Basalganglia eksamenspørgsmål Flashcards
Redegør for de neuronale forbindelser, som involverer putamen
Glutamaterg input fra motorisk og sensorisk cortex (både primært og associeret, og speciel sensorisk)
Sender forbindelser videre ⇒ nucleus caudatus til globus pallidus (ekstern og intern del), samt til substantia nigra pars reticulata.
- Fra Globus pallidus pars internus, som modtager input fra celler i putamen som udtrykker dopamin D1 receptorer (og substans P; direkte bane)), løber forbindelser videre til ventrolaterale og anteriore thalamus, og videre til de corticale afsnit, som de oprindeligt kom fra
- Fra Globus pallidus, pars externa, som modtager input fra celler i putamen som udtrykker dopamin D2 receptorer (og met-enkephalin; indirekte bane)), løber forbindelser omkring nucleus subthalamicus, og der videre og tilbage til globus pallidus, pars internus
Beskriv neurotransmitteren tilkoblet til D2 og D1 i henholdsvis den indirekte og i direkte bane
Dopamin D1 receptorer (og substans P; direkte bane))
- STIMULERER
- Husk Gs, da cAMP øges
Dopamin D2 receptorer (og met-enkephalin; indirekte bane))
- INHIBIERER
- Husk Gi, da cAMP falder
Beskriv hvordan man formoder at mangel på dopaminergt input ved Parkinsons sygdom afficerer aktiviteten af disse forbindelser.
Putamen indeholder D1 (aktivering cAMP) og D2 (hæmning af cAMP) receptorer som stimuleres af dopamin.
Øget dopaminerg neurotransmission stimulerer begge receptorer, og fald eller mangel på samme vil nedsætte denne.
Konsekvensen af øget dopaminerg neurotransmission, evt ved administration af amfetamin, er øget bevægelse.
Konsekvensen af mangel er nedsat bevægelse ⇒ hypokinesi
Anatomisk underbygges dette af at både direkte (D1) og indirekte (D2) baner ender i mototorisk cortex via putamen, og at den resulterende effekt er øget bevægelse. Involvering af den indirekte bane underbygges videre af at D2 antagonister medfører hypokinesi
c.Redegør for mekanismerne bag den farmakologiske behandling af Parkinsons sygdom.
Det overordnede princip er at øge dopaminerg neurotransmission. Det sker ved administration af L-DOPA underbygget med COMT og MAO hæmmere, eller ved stimulation af dopamin receptorer ved uselektive agonister.
L-DOPA er et pro-drug, som passerer blod-hjerne barrieren ved passiv transport, og som selektivt optages i dopaminerge neuroner via dopamin transporteren.
L-DOPA omdannes til dopamin intracellulært.
Samtidig administration med COMT øger tilgængeligheden udenfor CNS.
Samtidig admininistration af MAO-I øger tilgængeligheden af monoaminer i synapsekløften
Benævn og beskriv beliggenhed af de områder og struktureri mesencephalon, som indeholder dopaminerge perikarya,og beskriv deres efferente forbindelser til andre områder i centralnervesystemet
Substantia nigra, pars compacta, som sender forbindelser til nucleus caudatus og putamen (indireke og direkte bane)
Ventrale tegmentale område, som via det mesolimbiske system forsyner nucleus accumbens (centrale striatum) med dopaminerg innervation.
En mindre gruppe dopaminerge neuroner omkring nucleus ruber.
Få dopaminerge neuroner i formatio retukularis, som også indeholder sertotonin
Redegør kort for de(n) farmakologiske mekanisme(r),som indvirker på den dopaminerge synapse, og beskriv effekter af de pågældende stoffer, samt de strukturer, som de virker på
Aktivatorer består enten af uptake hæmmere (amfetamin og kokain, L-DOPA) ⇒ Øget indhold i synaptiske kløft, giver øget transmission
Mekanismerne og effekterne er forskellige omend begge medfører øgning af dopamin i den synaptiske kløft. Disse stoffer virker på alle dopamin receptorer føst og fremmest i cadatus-putamen og accumbens.
Dopamin D2 receptorer blokkerer dopaminerg transmission i striatum, som medfører modulering af det indirekte loop i basalganglie systemet ⇒ HUSK nedsat uønsket bevægelse
Definerer neostriatum
nucleus caudatus, putamen og nucleus accumbens
6 Globus pallidus opdeles i et internt og eksternt segment. Beskriv ligheder og forskelle ved de to segmenters anatomi og funktion
De to segmenter er del af samme struktur, og kun delvist adskilt i to.
Ligheder:
- De indeholder begge inhibitoriske neuroner.
- Begge segmenter modtager forbindelser fra GABAerge neuroner caudatus og putamen, men fra populationer i disse.
Forskellen beror delvist på de afferente forbindelser og indhold af transmittere, men i særdeleshed deres adskilte efferente forbindelser.
- Externa: enkephalin/Dopamin D2R til GPe
- Interna: Substans P/dopamin D1R til GPi
- Det interne segment GPi sender forbindelser til thalamus (den direkte bane), mens det eksterne segment sender forbindelser til nucleus subthalamicus (den indirekte bane)
- Kun interna modtager forbindelser fra nucleus subthalamicus, som således forbinder det direkte og indirekte loop.
Samlet betyder dette en segregering/opdeling af cortical-corticale loops.
Indirekte og direkte baner i basalganglierne
.Redegør kort for forskelle mellem de direkte og indirekte baner i basalganglierne
Baasalganglierne omfatter en rækker nuclei forhjernen, herunder caudatus og putamen, som sender forbindelser til globus pallidus, externus og internus. Disse to output strukturer repræsenterer hver neuronale loops.
Den direkte går via internus til thalamus, og tilbage til cortex.
Den indirekte løber via globus pallidus, externus til nucleus subthalamicus. Disse baner repræsenterer adskilte systemer, og der er teorier for øget og nedsat tonus i de to baner i forhold til akinesi og hyperkinesi afhængig af feedback til cortex
Redegør kort for foreskellen mellem cortico caudatus nigra pathway og putamen-pallidal- pathway
Hvilke lægemidler har effekter kun på en af disse baner?
Indirekte og direkte
D2 antagonister /antipsykotika –indirekte
De to baner er også neurokemisk defineret, således at neuroner i caudatus-putamen som udgør den direkte bane udtrykker dopamin-D1 receptorer og substans P, mens den indirekte udtrykker dopamin-D2 og enkephalin. Begge baner er GABAerge.
Angiv beliggenheden af de dopaminerge neuroner i centralnervesystemet, og angiv projektionsområderne for de dopaminerge axoner.
Redegør for mekanismerne bag effekten af L-DOPA behandling i Parkinsons sygdom, og udvikling af L-DOPA inducerede dyskinesier.
De dopaminerge neuroner er beliggende i grupper i hjernestammen og diencephalon. Af særlig relevans er dopaminerge neuroner beliggende ia) Substantia nigra, pars compacta. Disse neuroner sender forbindelser til caudatus og putamen
b)Ventral tegmental area (VTA),som sender forbindelser til dele af caudatus, og ventrale striatum og nucleus accumbens.
Andre områder, som nucleus arcuatus og zona incerta med projektioner til eminentia mediane pars externa, og medulla spinalis vil ikke forventes ikke
Redegør for mekanismerne bag effekten af L-DOPA behandling i Parkinsons sygdom, og udvikling af L-DOPA inducerede dyskines
.L-DOPA er et forstadium til dopamin, som vil passere blod-hjerne barrieren, og via specifik optagelse i dopaminerge neuroner gennem dopamin transporteren, blive omsat til dopamin. De L-DOPA inducerede dyskinesier opstår efter nogle års behandling, og antages mekanistisk at ske ved optagelse af L-DOPA i de serotonerge neuroner, som udtrykker dopamin transporteren(og endogen dopamin), men som er under indflydelse af serotonerg neurotransmission. Frigivelsen af dopamin sker derfor uden den autoregulatoriske feedback. Idet dopaminfrigørelsen kommer til at blive for stor vil der ske en regulation af de postsynaptiske dopamin receptorer i putamen, hvilket medfører
plastiske ændringer, herunder ændringer i dopaminerg postsynaptisk
Nedenstående figur viser de direkte og indirekte kredsløb i basal ganglierne og ændringer i neuronal aktivitet og output fra basal ganglierne hos patienter med Parkinsonisme
Beskriv kort hvordan den nigrostriatale bane påvirker neuronal aktivitet i detdirekte ogindirekte cortex-basalganglie-thalamus-corticalekredsløb
Den nigrostriatale bane frigiver dopamin i striatum (nc. Caudatus + putamen).
DA kan binde til D1 og D2 receptorer på spines/dendritter af de postsynaptiske, striato-pallidale og striato-nigrale neuroner
- Binding af DA til D1 receptoren øger cAMP → exciterende effekt
- Binding af DA til D2 receptorer nedsætter cAMP→ inhiberende effekt GABA neurone
- D1 receptorer er hovedsageligt lokaliseret på striatoopallidale (til GPi) og striatonigrale (til SNr) neuroner af den direkte pathway
- D2 receptorer er hovedsageligt lokaliseret på striatopalllidale (til GPe) neuroner af den indirekte pathway.
- DA stimulerer derfor neuronal aktivitet af den direkte pathway og hæmmer neuronal aktivitet af den indirekte pathway.
- DA frigivelse i striatum medfører derfor disinhibition af de thalamocorticale neuroner (pga af reduceret GABA-ergoutput fra basalganglierne) og dermed øget aktivitet af motorisk cortex pyramidebanen.
Angiv hvilke(n) af nedenævnte transportører/receptorer/bindingsstederder ved brugaf en radioaktiv mærket ligand og SPECT-eller PET-skanning kanbenyttestil påvisningaf en læsion af de nigrostriatale afferenteri basalganglierne:
- vesikulæremonoamine transportører(VMAT)
- serotonin transportører(SERT)
- dopamin transportører(DAT)
- benzodiazepin bindingsstederi GABA-A receptorer
- D1 receptorer
- D2 receptoree
VMAT (1) og DAT (3) er rigtige svar.
Beskriv forskellen af Huntingtons Chora og Parkinson
- Tab af neuroner
- Symptomer
Huntingtons chora er karakteriseret ved tab af striale neuroner (GABAnerge neuroner)
Der en atrofi af putamen og nucleus caudatus. Tabet af GABAnerge neuroner er selektivt, og starter med den indirekte pathway. Man mister også inhibitoriske cholinerge interneuroner.
Symptomper: Se billede for alle symp. - Påvirkning motorisk (ufrivillige bevægelser af trunk og proximale muskler), samt mistet evne til at koordinere bevægelser
Parkinson er karakteriseret ved tab af dopaminnerge neuroner i hjernestammens nuclei f.eks. substantia nigra, Locus ceruleus, og raphe nuclei. Det meste kritiske tab er neuroner i substantia nigra, som påvirker basalgangliernes indirekte og direkte pathway.
Symptomper: Hviletremor, Rigiditet, Bradykinesi (reducerede og langsomme bevægelser), Abnormal stående position
Beskriv dyskinesia ved parkinson, og hvad mekanismen er bag denne
I starten har Parkinson patienter stor effekt af L-DOPA, da alle dopaminnerge neuroner i substantia nigra endnu ikke er degenereret.
I takt med der mistes flere dopaminerge neuroner, vil man kunne opleve nedsat effekt af medicin, samt dyskinesia.
Dette skyldes at L-DOPA optages i serotoninerge neuroner, og secerneres til den synaptiske kløft som dopamin. Da der ikke findes en autoreceptor for dopamin, er den negative feedback frafaldet. Der er derfor en Dysreguleret DA frigørelse fra 5-HT terminaler.
Den pulsatil stimulation af DA receptorer, kan medføre en sensibilisering af postsynaptiske D1 receptorer, hvorved der sker en ændret glutamerg transmission.
Benævn dopaminerg farmka
Redegør kort for forskellen mellem det ventrale og dorsale striatum, med hensyn til afferente og efferente forbindelser.
Nedenfor vises ‘single photon emission computed tomography’ (SPECT)–scanninger af hjernen af en rask person og en neurologisk patient. Scanningerne er foretaget med en 123I-mærket ligand for dopamin transporteren (DAT). Pilene i billedet til højre peger påområder med reduceret binding af liganden for DAT. Scanningsbillerne er vist i horisontalplanet.
a)Benævn de(t) hjerneområde(r) der viser den højeste binding af liganden for DAT
Striatum , Nc. caudatus + putamen, eller basal ganglia er rigtige svar. Dopamin transporteren (DAT) er hovedsageligt lokaliseret på nigrostriatale dopaminerge (DA-erge) terminaler i striatum. Der findes også DAT på dendritterne af dopaminerge neuroner i substantia nigra og ventral tegmental area (VTA), men det er lille områderi forhold til striatum og er derfor IKKE korrekte svar.
Beskriv kort funktionen af DAT
Angiv 3karakteristiske symptomer som du forventer at iagttage hos den viste patient (se billedet)
DAT fjerner dopamin (DA) fra synapsen. DA genoptag i DA-erge terminaler forhindrer overstimulering af postsynaptiske DA receptorer i striatum. Patienten har reduceret DAT binding i basal ganglierne, især putamen på højre side. Patienten har sandsyndligvis Parkinsons sygdom, hvor nigrostriatale dopaminerge neuroner degenerer. Tab af dopaminerge terminaler i striatum medfører tab af radioligand binding til DAT. (DAT binding bruges som markør for dopaminerge terminaler)
c)Karakteristiske Parkinson symptomerer:•Hviletremor•Bradykinesi/akinesi•Rigiditet•Postural instabilitet•De Parkinsonistiske symptomer vil være tydeligst på den kontralaterale (venstre) side af kroppen/ arm/hand/ansigt.
