Buněčná signalizace Flashcards
(23 cards)
Bakteriální buňka - pohyb závislý na látkách v okolí
- umí se aktivně pohybovat ke zdroji látky nebo od něj
- umí cílený pohyb, ale i necílený
- vnímá gradient (koncentraci) v čase (jestli se změní v tom místě či ne)
Signální molekula
= nějaký ligand, ,,první posel’’
- jsou zachycovány prostřednictvím specifických receptorů
Receptor
- mění svoji konformaci a tato konformační změna je informací, která je zprostředkovaná dál
- specifický pro danou signální molekulu
- naváže se signální molekula -> receptor změní konformaci -> naváže se na něj G protein a GTP -> produkuje molekuly cAMP (to je vlastně zesílení) -> cAMP se naváže na kinázu -> ta se aktivuje -> enzymy podřízené kináze vyrábí produkty
Signální kaskáda
Signální molekula -> receptor -> přenašeč -> efektory
- receptory přenášejí informaci o navázání signální molekuly na přenašeče vedoucí signál (informaci, nikoliv ligand) k efektorům
Efektory
= výkonné enzymy či transkripční faktory
Putování signální molekuly
- syntéza signální molekuly signalizační buňkou (produkce sig. molekul)
- uvolnění signální molekuly z buňky nebo vystavení na povrchu buňky
- zpravidla soustředěny v exkretorických váčcích a fúzí váčků s plazmatickou membránou vylity do vnějšího prostředí
- mohou být taky vystaveny na povrchu buňky, opět fúzí váčků s plazmatickou membránou - transport signální molekuly k cílové buňce
- v některých případech se může šířit mezi buňkami skrze KONEXOMY - detekce signální molekuly receptorem cílové buňky
- receptor změní konformaci -> naváže se na něj G protein a GTP -> produkuje molekuly cAMP (to je vlastně zesílení) -> cAMP se naváže na kinázu -> ta se aktivuje -> enzymy podřízené kináze vyrábí produkty - interpretace signálu - odpověď cílové buňky na signál
- odstranění signální molekuly
Typy signalizace buněk
Parakrinní - signální molekula se šíří lokálně difuzí
- speciálním případem je AUTOKRINNÍ SIGNGÁL - zdrojem i cílem sig. molekuly je tatáž buňka či skupina buněk
Endokrinní - šíření signální molekuly krví
Synaptická signalizace - dlouhý dosah, sig. molekula působí jen na omezenou vzdálenost (v synapsi), např. nervová buňka - nervová buňka
2 typy receptorů
Membránový receptor
- do buňky jde jen informace, receptory změní konformaci
- hydrofilní ligandy - proteiny, katecholaminy a prostaglandiny
Vnitrobuněčný receptor
- lipofilní ligandy - steroidní, thyroidní hormony, vitamin D, kys. retinová
- některé sig. molekuly (NO, CO) ovlivňují buňku bez prostřednictví receptoru,
SM je zachycena efektorem, tedy efektor může být sám sobě receptor
Jak je signál potlačen?
- pokles koncentrace ligandu
- endocytóza receptoru a eliminace ligandu váčku
- endocytóza a degradace receptoru v lysozomu
- zabránění v předávání signálu
- snížení schopnosti předat signál
- snížení afinity receptorů vůči
2 typy odpovědi buňky na signál
Kratkodobá odpověď
- ovlivnění metabolických enzymů, metabolické změny
- např. aktivace fosforylázy glykogenu -> zvýšení hladiny glukózo-1-fosfátu,
- leknutí
Dlouhodobá
- změna transkripční aktivity, změna chování, proliferace
- např. zvýšení produkce hemoglobinu a erytrocytů pod vlivem hemopoetinu
Receptory se sedmi transmembránovými helixy
- svázané s G proteiny
- smyčky na vnější vytvářejí vazebné místo pro ligand
- konformační změna vyvolaná vazbou ligandu způsobí posun helixů vůči sobě, čímž se přenese na intracelulární část proteinu
- princip je konformační změna v cytosolu (smyčka - loop)
Malé G proteiny v přenosu signálu - princip
Na G protein se naváže GTP => Protein AKTIVNÍ -> váže se na aktivní efektor a předává informaci -> GAP aktivuje GTPázu -> GTP se štěpí, fosfát jde pryč -> G protein s GDP => NEAKTIVNÍ -> GEF (receptor) vymění GDP za GTP -> G protein s GTP => AKTIVNÍ
GEF: GDP/GTP výměnný (exchange) faktor
GAP: GTPázu aktivující faktor
- z receptoru se stává výměnný faktor GEF, váže G protein a vytěsňuje z něj GDP
Second messengers (Druzí posli) + velmi častá dráha
- G proteiny
- > cyklické AMP
- > cyklické GMP
- > DAG (diglycerid)
- > IP3 (inositortrifosfát)
- velmi častá dráha: cAMP aktivuje proteinkinázu A -> neaktivní PKA -> aktivované PKA
Kináza - definice
= enzym, který přenáší fosfátovou skupinu z vysokoenergetické molekuly (např. z ATP) na jinou molekulu (substrát)
Co fosforyluje proteiny v přenosu signálu?
- protein kináza
- naváže se fosfát z ATP
- výchozí stav: enzym fosfatáza odštěpí fosfát
- navázání fosfátu nemusí znamenat aktivaci, kináza může míc více vazebných míst, každá to má s aktivací jinak
Hlavní kinázy
Tyrosinové a serin/threoninové kinázy
+ TGFβ
+ proteinkináza A
+ MAP kinázy
Receptorové kinázy - jak fungují
- velká většina tyrosinových kináz
- informaci o vazbě ligandu přenášejí dimerizací a vzájemnou fosforylací
- kinázová doména je součástí kinázy (transmembránový řetězec)
- kinázové domény v exterioru k sobě nemají žádnou afinitu, dokud nenapojí ligand -> přiblíží se víc k sobě -> přiblíží k sobě i tyrosinkinázy pod membránou -> fosforylace
- fosfotyrosinové epitopy jsou specifickými cílovými vazebnými místy pro SH2 domény dalších proteinů
- fosfotyrosiny jsou cílem pro různé signální proteiny - může se na ně vázat celá řada různých proteinů; jako lodičky mají všechny proteiny svůj přístav
Nereceptorové kinázy
- pod membránou, navážou se na nějaký substrát a svou kinázovou aktivitou fosforylují
- velká většina serin/threoninoých kináz
- např. proteinkináza A, TGFβ kináza (proteoglykany)
Cytokinové receptory
- dimerizují vazbou ligandu a na vnitřní straně membrány jsou aktivovány asociované kinázy, např. erytropoetin, interferon, interleukiny,…
- tady je přiblížení a připojení ligandu nutné pro propojení dvou kinázových domén = JAK kinázy:
- > nejsou součástí receptoru, jsou na něj navázané jako opice na palmu
- > mají jeden substrát - STAT - po fosforylaci vytváří dimer -> to je transkripční faktor
Cytokiny
- označení pro skupinu menších signálním proteinů, účastnících se významně v imunitní odpovědi
Kaskáda MAP kináz
MAP kináza = Mitogen-Activated Protein Kinase
- zvýšení buněčného dělení
- aktivovaný Ras indukuje kaskádu kináz přenášejících signál v podobě následné fosforylace vedoucí k aktivaci MAP kinázy
- MAP kináza = serin/threoninová kináza, která může translokovat do jádra a fosforylovat mnoho různých proteinů, včetně transkripčních faktorů redukujících genovou expresi
- kaskáda je tříčlenná, vždy jsou kinázy různé
- MAP kináza je poslední, je aktivovaná (fosforylací) kinázou, která je aktivovaná další kinázou; každá kináza ze 3 kináz pracuje samostatně s fosfátem (fosfát se nepřenáší, přenáší se jen informace)
- fosforylace na tyrosinu a threoninu aktivuje MAP kináza
- v buňce existuje paralelně řada MAP kinázových kaskád
- DOMINO efekt
Dráha Notch-CSL
= irevezibilní dráha
- Notch (=receptor, a delta=ligand) se uplatňují v laterální inhibici během vývoje nervových buněk krevní řady
- Notch-IC vytěsňuje korepresorový komplex z transkripčního faktoru CSL a změní jej tak na aktivátor
Hedgehog proteiny
= ireverzibilní dráha
= lokální mediátory uplatňující se v mnoha vývojových procesech
- změny v signalizaci jsou letální ve vývoji nebo vedou k rakovině dospělců
