Cellulär Carcinogenes I

Question 1

Vad är sannolikt den viktigaste orsaken till att antalet nya cancerfall ökar relativt till befolkningens storlek?

Answer 1

Ökad medellivslängd

Question 2

Vilka insatser har visat sig vara effektiva mot livmoderhalscancer?

Answer 2

Screening

HPV-vaccination

Question 3

Vad är sannolikt den viktigaste orsaken till incidensen av olika cancerformer skiljer sig så mkt mellan länder?

Answer 3

Olika distribution av riskfaktorer

Question 4

Vad finns det för externa faktorer som kan orsaka cancer?

Answer 4

Kemiska carcinogener (föda!)

Strålning (UV, kärnkraftverk osv)

Virus, bakterier

Question 5

Kan epigenetiska förändringar ge upphov till carcinogenes?

Answer 5

Ja!

Question 6

Vad är syftet med biotransformation av främmande ämnen?

Answer 6

Att göra fettlösliga, främmande ämnen vattenlösliga

Question 7

Hur kan ett fettlösligt, cancerframkallande ämne tas upp?

Answer 7

1. Fettlösligt (carcinogent) ämne diffunderar rakt genom cellmembran (tas upp i cellerna)
2. Kemisk struktur känns igen av kroppens enzymer, ffa cytokrom P-450
   Under steg 2 kan metabol aktivering ske, dåligt!!)
3. Konjugering -> ämne görs vattenlösligt i två faser

Question 8

Hur kan ett fettlösligt, cancerframkallande ämne orsaka cancer?

Answer 8

När cytokrom P-450 känner igen ett ämne kan metabol aktivering ske

-> reaktiva mellansteg som kan reagera med proteiner, nukleinsyror, kroppsegna ämnen som INAKTIVERAR GLUTATION

Glutation motverkar i vanliga fall bildning av fria radikaler

Question 9

Vad är aflatoxin?

Answer 9

Ett extremt carcinogent ämne som aktiveras metabolt

Question 10

Cancerrelaterade mutationer delas in i två kategorier. Vilka?

Answer 10

Drivers (ca 1 % av mänskliga gener)
Kritiska i tillväxt, ger upphov till cellklump

Passengers - gener som muteras i samma celler som drivers, pga genetisk instabilitet
Är irrelevanta för sjukdom!

Question 11

Vilka tre huvudtyper delas drivers in i?

Answer 11

Oncogener

Tumörsuppressorgener

Care takers (mutatorgener)

Question 12

Vad är oncogener?

Answer 12

Normala gener som blir mer aktiva än de normalt skulle vara

Ger (ofta) positiva proliferativa signaler till cellen

Aktiveras av mutation eller ändrat genuttryck

DOMINANTA - räcker oftast med aktivering av ena allelen

Question 13

På vilka två sätt kan oncogener aktiveras?

Answer 13

1. Genetiska koden muteras -> ändrat protein

2. Stimulerad produktion av ej muterad gen (ändrad genetisk kontroll) -> överuttryck

Question 14

Vad är tumörsuppressorgener?

Answer 14

Ger i normala fall negativa regulatoriska signaler till cellen

Mutationer, deletioner eller andra genförändringar minskar eller avlägsnar genens funktion

RECESSIVA - båda alleler måste inaktiveras

Question 15

Vad är care takers?

Answer 15

Motverkar att mutationer uppstår

Mutationer -> innefektiv reparation av DNA -> ökad risk för malignitet

MMR, NER, BER - mitotisk rekombination, kromosomal segregation

Karakterisera av generell mikrosatellit-instabilitet

Question 16

Vilken cellulär händelse som aktiverar en foto-oncogen är värst?

Answer 16

Punktmutation i själva genen -> hyperaktivt eller mer tåligt protein

Question 17

Vad ger ökat uttryck av c-myc upphov till?

Answer 17

Ena Max trängs bort

• > mer aktivt Myc-Max-komplex
• > transkriptionell aktivering

-> mer av proteiner som drar cell genom cellcykel + replikation -> proliferation

Question 18

Vad händer om koncentrationen Myc minskar?

Answer 18

Max kommer tillbaka -> blockad transkription

Question 19

Vad är c-Myc?

Answer 19

C-Myc kontrollerar uttryck av 15 % av kroppens gener

Producerar det regulatoriska proteinet Myc, som i sin tur kan agera som transkriptionsfaktor

Question 20

Genom vilka två mekanismer kan c-Myc reglera genuttryck?

Answer 20

1. Agera som histonmodifierare

2. Agera direkt som transkriptionsfaktor - genom att sitta i olika geners promoters

Question 21

I vilka posisitoner ska mutationer ske för att Ras-proteinet ska bli mer aktivt och ge mer proliferation?

Answer 21

Position 12 och 13

Question 22

Vilka kategorier delas oncogener in i?

Answer 22

Tillväxtfaktorer (Sis, HGF)

Tillväxtfaktorreceptorer (erbB. C-Met)

Intracellulära ”transducers” (Ras, Raf, ERK1/2, PI3K)

Transkriptionsfaktorer (Jun, fos, Myc)

Question 23

Vad menas med ”second hit”?

Answer 23

Tumörsuppressorgener är recessiva, dvs båda alleler behöver muteras för att det ska fakka ur

Att först den ena och sen den andra allelen muterar spontant (punkmutation), är mkt ovanligt

Vanligare: i celldelning kan det ske att kromosomer inte delar sig korrekt -> ena cellen får bara en, sjuk, allel -> endast defekt protein produceras i den cellen

Question 24

Hur fungerar inaktivering av tumörsuppressorgener i familjära fall?

Answer 24

Mutation i en gen som ärvs
MEN funktionen är normal pga det finns en till, normal kopia

Händelse -> normal allel inaktiveras -> endast muterad allel återstår -> mer cellproliferation -> tumör

Question 25

Var i cellcykeln är Rb viktigt?

Answer 25

ffa i restriction point, i G1

Question 26

Hur sker Rb-fosforylering om man får mer cyklin D?

Answer 26

Cyklin D associerar med CDK:s -> komplex - > Rb-fosforylering - > E2F (transkriptionsfaktor) släpper - > transkription - > cellcykel framåt - > proliferation

Question 27

Vad händer med p53 när cellen ”mår dåligt”?

Answer 27

P53 fosforyleras - > binder till DNA - > agerar som transkriptionsfaktor - > p21 - > hämmar association av Cyklin D och Cdk 4 - > cell stannar i restriction point tills cell reparerats och ATM/ATR-fosforylering släpper

Question 28

Vad gör p53 om en skada inte kan repareras?

Answer 28

P53 gör att cellen går i apoptos

Question 29

Hur fungerar p53 som transkriptionsfaktor?

Answer 29

Behöver sitta i tetramerform Reglerar apoptosgener och cellcykelstannande gener Producerar proteiner som degraderar p53 själv via ubiquitinering; MDM2

Question 30

Hur kan kemoterapi påverka p53-MDM2?

Answer 30

Kemoterapi motverkar att MDM2 kan ubiquitinera p53 -> mer p53 ->mer degradation osv OCH -> negativ feedback på p53

Question 31

Vilka är cancerns förvärvade egenskaper?

Answer 31

1. Undviker apoptos 2 .Självförsörjande med tillväxtsignaler 3. Okänslighet för signaler som motverkar tillväxt 4. Vävnadsinvasion och metastasering 5. Gränslös replikation 6. Upprätthållen angiogenes

Question 32

Har du läst artikeln om ”hallmarks of cancer”?

Answer 32

Ja!