Cellulär Carcinogenes II

Question 1

Vad säger den klonala utvecklingsmodellen för carcinogenes?

Answer 1

Initial mutation -> tillväxt- eller öerlevnadsfördel

• > delning
• > fler mutationer
• > starkare effekt
• > många celler med många mutationer

Question 2

Vad säger stamcellsmodellen för utveckling av cancer?

Answer 2

Bygger på att den första muterade cellen fortsätter bilda progenitorer som växer till -> tumör

Question 3

Hur kan en cancer bli självförsörjande med tillväxtfaktorer?

Answer 3

Genom aktivering av oncogener:

1. Ökad expression (kvalitativt)
2. Ändrat protein (kvantitativt)

Question 4

Ge exempel på två oncogener och hur de verkar vid mutation?

Answer 4

1. Ras

mutation -> mer proliferation

2. PIK3CA-AKT

Fosfoinositol -> fosfat tas bort -> mer AKT

-> hämmad eller stimulerad apoptos, beroende på målmolekyler

Question 5

Genom aktivering av vilka protein kan man störa PIK3CA-signalvägen?

Answer 5

PTEN

p85

Question 6

Vad gör PTEN i Akt-signalvägen?

Answer 6

Viktigt för reglering av Akt-signalvägen

Omvandlar PIP3 till PIP2

-> Ingen aktivering av Akt

Question 7

Vad ger aktiverat Akt upphov till?

Answer 7

Akt är kopplat till “living”!

1. Fosforylering av mTOR -> mer tillväxt, proliferation
2. Blockering av apoptos (blockar tex NFkb, MDM2)
3. Påverkar cellcykel, glukosmtabolism

Question 8

Vilken typ av signalmolekyler initierar Akt-signalvägen?

Answer 8

Tillväxtfaktorer, t.ex. EGF

Question 9

Vad är beta-catenin?

Answer 9

En viktig transkriptionsfaktor

Högre nivåer i kärnan korrelerar med kromosomal instabilitet - och utveckling av åtminstone kolorektalcancer!

Question 10

Vad kallas den viktigaste genen vid ärftlig coloncancer?

Answer 10

APC

Question 11

Vad gör APC, molekylärt?

Answer 11

APC-gen aktiveras av Wnt

Wnt är viktig under embryonalutveckling för att celler ska hamna på rätt plats

Normalt APC fosforylerar beta-catenin -> tas om hand inne i cellen

-> ubiquitineras och degraderas via proteasom

Muterat APC -> ingen nedbr av beta-catenin -> proliferation av stamceller (i colon) -> mer av alla celltyper -> polyper

Question 12

Hur kan APC-mutationen uppstå, utöver genom att vara en genetisk defekt?

Answer 12

APC-mutationen kan uppstå somatiskt

Detta är vanligt

Question 13

Är mutationer i tumörsuppressorgener recessiva eller dominanta?

Answer 13

Recessiva, dvs båda alleler måste muteras

Question 14

Vilken är den viktigaste funktionnenför cellöverlevnad?

Answer 14

Telomerfunktion

En normal cell går i apoptos efter 50-60 delningar

Typ alla cancerceller har telomeras

Question 15

Vad är TERT core promoter?

Answer 15

Promotorn för telomeras

Sekvenser av nukleotider i denna muteras somatiskt i cancerceller

Mutationer skapar bindningsplatser för viktiga transkriptionsfaktorer -> mer telomeras!

Question 16

Mer info om TERT core promoter-mutationer?

Answer 16

• Syns i många tumörer men inte i alla
• Patientens överlevnad minskar generellt sett när det finns telomerasmutationer
• En mängd molekylära markörer för dessa mutationer börjar användas i sjukvården

Question 17

Vad brukar det finns för celler i en tumör?

Answer 17

• Cancerceller och cancerstamceller
• Endotelceller (angiogenes)
• Fibroblaster (stromat)
• Inflammatoriska celler

Tumörceller interagerar med omgivande celler -> mer av faktorer som styr omgivande celler att t.ex producera mer och andra tillväxtfaktorer som gynnar cancertillväxt

Question 18

Vilka utmaningar måste en cancer ta sig igenom innan den kan metastasera lyckat?

Answer 18

1. Tumör måste lämna platsen där den uppstått - svårt
2. Ta sig genom cirkulationen - lätt
3. Kolonisera en annan plats - svårt

Gener som bryter ned vävnad är viktiga (proteaser, kollagenaser osv)

Question 19

Vad är “seed and soil”?

Answer 19

Olika tumörer metastaserar lättare till olika platser

Effektiv metastasering beror på gynnsamma interaktioner mellan den metastatiska tumören (“seed”) och organets mikromiljö (“soil”)

Gynnsamt kan t.ex. vara att det gynnar angiogenes

Question 20

Vilka signalvägar reglerar syntes av proteinerna Hif 1a/2?

Answer 20

MAPK

PIK3

Hif är alltså viktigt för angiogenes!

Question 21

Vad är VHL:s roll gentemot Hif?

Answer 21

VHL ubiquitinerar Hif -> nedbrytning

Question 22

Hur regleras Hif av syretillgången?

Answer 22

Normalt syretryck -> proteiner hydroxylerar Hif

Syrebrist? Hydroxyleringen släpper -> aktivt Hif

Question 23

Ge några exempel på processer som regleras av Hif

Answer 23

Glukosmetabolism

Cellöverlevnad

Proliferation

m.m.

Question 24

Vad är Hif 1a?

Answer 24

• Består av a a- och a b- subenheter
• Involverat i angiongenes, erytropoes, glukosmetabolsim och apoptos
• Överuttrycks i många tumörer! t.ex. njur-, lung-, bröst- och kolorektala tumörer
• Kodas för av en gen på kromosom 14g21-24
• Känner av syretrycket i celler

Question 25

Är angiogenes ett hallmark för cancer?

Answer 25

Det kan du ge dig fan på att det är!

Question 26

När produceras laktat i differentierade celler respektive i tumörceller?

Answer 26

Differentierade celler: endast vid hypoxi Tumörceller: alltid **Detta pga prolifererande vävnad behöver byggstenar som fås från nedbrytning av glukos** (-\> aa-syntes -\> proteinsyntes) (några tumörer får mutationer i glukosmetabolism för att kunna producera mer byggstenar)

Question 27

Vid vilka cancerformer är mutationer i IDH (isocitratdehydrogenas) vanliga?

Answer 27

Hjärntumörer och vissa leukemier

Question 28

VIlka tre isoformer av IDH finns?

Answer 28

* **IDH 1** Cytosolisk, mutationer vanliga Mutation -\> mindre alfa-ketoglutarat * IDH 2, IDH 3 - mitokondriella

Question 29

Vad för egenskap är vanlig hos muterat IDH 1 och 2?

Answer 29

**Omvandlar isocitrat till** **2-hydroxyglutarat** ist för alfa-ketoglutarat

Question 30

Hur stimulerar 2-hydroxyglutarat proliferation och tumörväxt?

Answer 30

**Normalt:** Metylering på cytosiner tystar ner gener, som sedan aktiveras genom att hydroxyleringen tas bort Att ta bort hydroxylgrupper ger en annan effekt när det saknas **alfa-ketoglutarat** **Mutation:** -\> mindre a-kg -\> mer **2-****hydroxyglutarat -\> metylering kan inte tas bort -\> kompakt arvsmassa** **Problemet:** ***_Dålig hydroxylering av Hif_***

Question 31

Vilket protein, utöver IDH, kan muteras och ge upphov tll fakkad DNA-metylering?

Answer 31

**TET2** Tar bort metylgrupper och behöver a-kg -\> **metyleringar kvarstår**

Question 32

Hur påverkar tumörceller immunceller? (Hallmark)

Answer 32

Tumörceller hämmar immunceller i mikromiljö (som annars kan döda tumörceller vid igenkänning) Detta genom att blockera T-cellens aktiverade receptor

Question 33

Vad är CAR-T-cellsterapi?

Answer 33

En ny behandlingsform: 1. Ta ut T-celler 2. Genetisk modifiering: gen som producerar **antigenreceptorer** som binder tumörens antigen (**CD19**) 3. Expanderar och förs tillbaka till patient 4. Attackerar tumörceller

Question 34

Vad är kopplingen mellan hallmarks of cancer och behandlingsformer?

Answer 34

Behandlingsformer syftar ofta till att behandla ett visst hallmark

Question 35

Vilka är hallmarks of cancer?

Answer 35

**LATA SIG I DA** **L**: Limitless replication **A**: Angiogenes **T**: Tumörinvasion och metastas **A**: motstå Apoptos **S**: Self sustaining proliferative signaling **I**: Insensitivity to anti-growth signals **G**: Genome instability **I**: Inflammation **D**: Deregulating cellular energetics **A**: Avoiding immune destruction