Chimie des antifongiques Flashcards Preview

PHA-2043 Anti-Infectieux I > Chimie des antifongiques > Flashcards

Flashcards in Chimie des antifongiques Deck (27)
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1

3 groupes principaux de champignons qui causent les pathologies humaines (et exemples importants) :

1. Moississures (filamenteux)
- Dermatophytes
- Aspergillus Fumigatus
2. Levures
- Cryptococcus neoformans
- Candida albicans
3. Dimorphes
- Histoplasma capsulatum

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Différences importantes entre les cellules de champignons et humaines:

Les champignons sont aussi des eucaryotes MAIS ils:
- ont une paroi cellulaire
- utilisent de l’ergostérol dans la membrane plasmique (au lieu du cholestérol)

3

Synthèse de la membrane plasmique chez les champignons

• La synthèse des deux stérols est commune aux mammifères jusqu’au squalène puis diverge.
• L’inhibition des enzymes en aval du squalène constitue une stratégie pour le développement d’antifongiques sélectifs
= Les 2 cibles enzymatiques les plus exploitées sont:
- La squalène époxidase (Squalene → Lanostérol)
- La 14a-stérol déméthylase ou CYP51
(Lanostérol → Ergostérol)

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Mécanisme d'action des allylamines

⛔squalène époxidase
= ↓ stérol membranes et ↑ toxique de squalène
**humains ont cette enzyme aussi mais allylamines 2500x + sélectif pour enzyme fongique**

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Spectre d'activité de la terbinafine

= Allylamine
• Dermatophytes
• Candida spp. (activité variable)
• Histoplasma capsulatum
• Blastomyces dermatitidis
• Sporothrix schenckii

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Résistance à la terbinafine

(= Allylamine) FAIBLE
Mécanismes :
– Pompes à efflux
– Mutations d’acides aminés
– Amplification du gène cible (Erg1)
– Introduction de copies supplémentaires du gène cible

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Interactions médicamenteuses des allylamines

Peu d’interactions cliniquement significatives
- Inhibiteur du CYP 2D6 (puissant)
↑ Cp antidépresseurs tricycliques + ISRS (paroxétine) + clozapine
- Inducteur du CYP3A4 (faible)
↓ Cp cyclosporine

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Indications générales des allylamines

- Onchomycose (main et pied)
- Tinea capitis

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Caractéristiques du kétoconazole

✔️ Dermatophytes (azole le + efficace)
• SEUL imidazole à être bien absorbé per os dépend acidité estomac
• Provoque une nécrose hépatique et une suppression de l’activité des surrénales.
• Inhibiteur des CYP3A4, 2C9, 1A2 et faible inhibiteur du CYP2C19 (n'est donc pas substrat des P450)

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Mécanisme d'action des azoles

⛔14a-stérol déméthylase ou CYP51 qui transforme le Lanostérol en Ergostérol

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Nommez 4 triazoles importants et les cytochromes qu'ils inhibent

- Fluconazole
☢CYP2C9 et 2C19
- Voriconazole
☢CYP 2C9, 2C19 et 3A4
- Itraconazole
☢CYP3A4
- Posaconazole
☢CYP3A4

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La résistance des Aspergillus aux azoles

La résistance aux azoles chez Aspergillus est entre-autre attribuée à la présence de 2 isoformes de 14a-déméthylases, CYP51A et CYP51B (enzyme inhibée). Aspergillus CYP51B est sensible au VORInazole et ITRAconazole tandis que le POSAconazole est actif contre les 2 isoformes.

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Mécanismes de résistance aux azoles

• Modification de la 14-a-stérol déméthylase (mutation du gène ERG11)
– Modification d’un acide aminé à la position M220 =
tous les azoles ET position G54 = itraconazole au posaconazole seulement
• Pompes à efflux impliquées dans la résistance au fluconazole et à l’itraconazole
• Diminution de la perméabilité de la membrane fongique

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Quel azole a la plus faible absorption?

Le posaconasole.. (10-45%)

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Quel azole est éliminé majoritairement sous forme inchangée ?

Fluconazole

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Interactions des azoles

↑ Cp des:
□ benzodiazépines (midazolam, triazolam)
□ cyclosporine, sirolimus, tacrolimus
□ inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
□ inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
□ statines
□ Warfarine
- ↓ Cp AZOLES causée par rifampin et phénytoïne
- ↓ Cp ITRAconazole par carbamazépine, phénobarbital et jus pamplemousse

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Indications générales des azoles

Dépend du spectre d'action de chaque agent
- Tx Prophylaxique (fluconazole pour les candidoses / posaconazole et voriconazole pour aspergillose invasive)
- Candidoses
- Aspergilloses
- Méningites à Creptoccoccus (fluconazole)

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Les azoles et leur spectre d'action

- KÉTOconazole
✔️Dermatophytes
- FLUconazole
✔️Candida et Cryptococcus
- VORIconazole
✔️Cryptococcus, aspergillus et candida R
- ITRAconazole
✔️Cryptococcus, aspergillus et candida
- POSAconazole
✔️Cryptococcus, aspergillus R et candida R

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Azoles qui agissent sur aspergillus

- Voriconazole
- Itraconazole
- Posaconazole (+ efficace résistance)

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Azoles qui agissent sur candida

- Fluconazole
- Voriconazole (aussi souche résistante)
- Itraconazole
- Posaconazole (aussi souche résistante)
(donc tous sauf KÉTO)

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Azoles qui agissent sur crytoccocus neoformans

- Fluconazole
- Voriconazole
- Itraconazole
- Posaconazole
(donc tous sauf KÉTO)

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Mécanisme d'action des échinocandines

⛔synthèse du b(1-3)-D-glucan, un composant essentiel de la paroi fongique
= stress osmotique et lyse des cellules fongiques

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Spectre d'action des échinocandines

Elles sont actives contre Candida sp. (même les résistants aux autres agents) et contre les Aspergillus azole-résistants. Pas actives contre Cryptoccoccus neoformans.

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Interactions des échinocandines

beaucoup moins que les azoles
- Caspofungine
↓ Cp par inducteur CYP3A4
↑ Cp par cyclosporine
- Micafungine
↑ Cp par itraconazole, nifédipine, sirolimus
- Anidulafungine
↑ Cp par cyclosporine

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Mécanisme d'action de l'amphotéricine B

Molécule amphiphile : partie hydrophobe intéragit avec l'ergostérol dans la membrane plasmique et partie hydrophile permet de former un canal = fuite d'électrolytes et de petite molécules = mort cellulaire

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Explications de la baisse de toxicité des formulations liposomiques d'amphotéricine B

1. perméabilité accrue des vaisseaux sanguins au site d’infection versus les normaux et qui permet le passage des particules liposomiques et complexes lipidiques;
2. les formulations lipidiques transfèrent l’amphotéricine B plus efficacement aux cellules qui contiennent de l’ergostérol qu’aux cellules avec du cholestérol.

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Classes d'antifongiques et leurs mécanismes d'action

A. Inhibiteurs de la synthèse de l’ergostérol
- Allylamines = ⛔squalène époxidase
- Azoles = ⛔14a-stérol déméthylase ou CYP51
B. Inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire
Échonocardines = ⛔synthèse du b(1-3)-D-glucan, un composant essentiel de la paroi fongique.
C. Destabilisateurs de la membrane plasmique
Amphotéricine B : partie hydrophobe intéragit avec l'ergostérol dans la membrane plasmique et partie hydrophile permet de former un canal = fuite d'électrolytes et de petite molécules = mort cellulaire