Chimie des antihypertenseurs Flashcards
(65 cards)
1
Q
Décrire le mécanisme d’action des antagonistes adrénergiques β
A
blocage des récepteurs β ayant pour effet:
- cœur β1 surtout = effet ionotrope et chronotrope négatif
- bronches β2 = bronchoconstriction
- reins β1 = baisse sécrétion rénine
2
Q
Étapes de l’obtention du propanolol (antagoniste pur des récepteurs β)
A
- Point de départ : isoprénaline (agoniste arylamine des récepteurs β)
- Remplacer les 2 OH phénoliques de l’isoprotérénol par 2 atomes de Cl
= Activité d’agoniste partiel est conservée, mais le site est bloqué - Introduction d’un pont méthylène-oxy (O-CH2) entre le cycle aromatique et le Cβ
= ↑ ++ l’effet antagoniste
Obtention du propanolol (antagoniste pur)
3
Q
Relation structure-activité des antagonistes adrénergiques β
A
- Caractéristiques essentielles :
• substituant aliphatique assez volumineux (au bout de la chaîne)
• hydroxyle de la chaîne latérale (configuration S 100x + active)
• cycle aromatique (autre extrémité de la chaîne) - Activité optimale :
• amine secondaire
• fonction éther (oxy) entre le cycle et la chaîne
• substituants sur le cycle influencent liposolubilité et PK
4
Q
Propriétés chimiques du Propranolol
A
antagoniste β non sélectif
• Abs 90% mais 1er passage important (F=25%)
• Passe la BHE (très liposoluble)
• Métabolisme au foie : hydroxylation en 4 ou désamination oxydative
• Amine = base donc ionisé au pH physiologique
5
Q
Propriétés chimiques du Nadolol
A
antagoniste β non sélectif • Très hydrosoluble • Abs. incomplète et F orale = 30% • Moins d’effets au SNC (+ polaire donc ne passe pas la BHE) • Éliminé inchangé ds l’urine • ½ vie + longue : 20-24h
6
Q
Propriétés chimiques du Pindolol
A
antagoniste β non sélectif
• Activité sympathomimétique intrinsèque
• F orale > 90%
• 35% éliminé inchangé, reste : hydroxylation de l’indole + GLU
7
Q
Propriétés chimiques du Timolol
A
antagoniste β non sélectif
• Abs 90% mais 1er passage important (F=75%)
• Passe la BHE
• Métabolisé par CYP2D6 (hydroxylation sur morpholine)
• Un des seuls commercialisés sous la forme énantiomère S pur
8
Q
Propriétés chimiques du Practolol
A
antagoniste β1 sélectif
• Moins puissant que le propanolol, mais sélectif
= Bcp + sur pour les asthmatiques
• Plus polaire que le propanolol, donc moins d’effets au SNC
• Retiré du marché, car EI graves (éruptions cutanées, problèmes oculaires, péritonites)
• Groupe amido doit être en ❗️para❗️ sur le cycle aromatique
9
Q
Quelle modification dans la structure des antagoniste β permet de les rendre β1 sélectifs?
A
Ajout d’un groupe amido en position para sur le cycle aromatique pour maintenir la sélectivité : interaction supplémentaire par liaison H a/n de la «pochette» du récepteur β1 (absente ds récepteur β2)
10
Q
Nommez les antagonistes β1 sélectifs sans effet agoniste
A
- aténolol
- métoprolol
- bisoprolol
11
Q
Propriétés chimiques de l’aténolol
A
antagoniste β1 sélectif sans effet agoniste
• Hydrosoluble
• Abs 90% et F orale 50-60%
• Ne passe pas significativement la BHE (– d’effets SNC)
• Éliminé inchangé ds l’urine
(groupement amine lié à oxygène = polaire)
12
Q
Propriétés chimiques du métoprolol
A
antagoniste β1 sélectif sans effet agoniste
• Abs 95% mais 1er passage très important (F orale = 45%)
• Métabolisé par 2D6 : hydroxylation, déméthylation
(chaîne avec un oxygène et un CH3)
13
Q
Propriétés chimiques du bisoprolol
A
antagoniste β1 sélectif sans effet agoniste
• F orale = 80%
• 50% éliminé inchangé ds l’urine, reste métabolisé par 2D6
(chaîne dioxy et un CH3)
14
Q
Propriétés chimiques de l’acébutolol
A
antagoniste β1 sélectif AVEC effet agoniste
• Liaison au récepteur = petite activité agoniste suivie d’une activité antagoniste
• Activité antagoniste faible, mais rapidement métabolisée au foie (hydrolyse + acétylation) pr donner le diacétolol (forme active)
• Bien abs, F= 35-50%
• Passe la BHE
15
Q
Propriétés chimiques du nébivolol
A
antagoniste β1 sélectif de 3e génération sans effet agoniste
• mélange de stéréoisomères :
D(+)-nebivolol (SRRR) = activité antagoniste sur β1
L(-)-nebivolol (RSSS)
= production de NO ds l’endothélium (vasodilatateur)
• Métabolisé au 2D6
donc F et durée d’action influencés par polymorphisme (F=12% pr les métabolisateurs rapides et 96% pr les lents)
16
Q
Nommez les antagonistes β avec effet antagoniste α1 ainsi que leurs propriétés chimiques
A
- labétalol
• Abs 95% mais 1er passage important (F orale =30%)
• Métabolisé par oxydation + GLU
• Pas de fonction éther (oxy) entre le OH et le cycle - carvediol
• Énantiomère S = effet β-bloquant
• Les 2 énantiomères ont un effet antagoniste α1
• Bien abs. mais 1er passage important (F=30%)
• Métabolisme : hydroxylations aromatiques 2D6 + O-déméthylation 2C9
17
Q
Modifications de la structure chimique afin d’obtenir des antagonistes β avec effet antagoniste α1
A
- Substitution de l’amine par isopropyle ou tertiobutyle abolit l’effet sur récepteurs α
- Substitution de l’azote par gr. arylalkyles : effet antagoniste α sans effet agoniste
18
Q
Mécanisme d’action des Antagonistes des récepteurs adrénergiques α1
A
- Récepteurs α1: muscles lisses vasculaires
- Blocage inhibe l’action des catécholamines circulantes : vasodilatation artères et veines, résistances périphériques, ↓PA et ↓pré-charge
- provoquent rétention hydrosodée donc efficace si associés à diurétiques
- Tx HTA et HBP
19
Q
Décrire la structure des antagonistes des récepteurs α1
A
- Structure bicyclique de type quinazoline
- Amine en position 4 déterminante de l’affinité pour α1 - Cycle pipérazine (pas essentiel à l’activité)
- Substituant sur l’azote du cycle pipérazine : détermine les propriétés pharmacologiques
20
Q
Propriétés chimiques du prazosine
A
antagoniste des récepteurs α1 • Affinité 1000x + élevée pr α1 que α2 • F orale 50-70% • Métabolisée au foie • Durée d’action 4-6h (cycle furane hydrolysé ce qui limite la durée d’action)
21
Q
Propriétés chimiques du terazosine
A
antagoniste des récepteurs α1
• Analogue avec le furane réduit de la prazosine
• F orale 90%
• Métabolisé au foie
• Durée d’action + de 18h (plus longue que prazosin et un peu plus court que doxazosin)
22
Q
Nommez les antagonistes des récepteurs adrénergiques α1
A
- prazosin
- terazosin
- doxazosin
23
Q
Décrire le mécanisme d’action des sympatholytiques centraux
A
- Action centrale : stimulation des récepteurs α2 présynaptiques = ↓ relâche des catécholamines (rétroaction négative) = ↓ stimulation sympathique = ↓ résistances périphériques
- légère ↓ sécrétion rénine
24
Q
Décrire le mécanisme d’action des bloqueurs des canaux calciques
A
• Bloqueurs des canaux calciques de type L
- Ne bloquent pas le canal physiquement, mais inhibe son fonctionnement
- Fixation du Verapamil inhibe celle du Diltiazem et des dérivés DHP (et vice-versa)
- Diltiazem et DHP ↑ leur capacité de fixation mutuelle
- Vérapamil et Diltiazem (ionisés pH physio) = lorsque canal OUVERT
- Nifédipine et dérivés DHP (non ionisés sauf amlo) = lorsque canal ouvert ou repos
- Effet vasodilatateur + prononcé a/n des ARTÉRIOLES (qu’a/n des veines, des bronches et du système GI)
- Muscles squelettiques ne sont pas affectés par les BCC, car leur contraction est dépendante du pool intracellulaire de Ca2+ et non de l’entrée du Ca2+ par les canaux membranaires.
25
4 types de canaux calciques
potentiel-dépendants
1. Type L : muscles cardiaques, squelettiques et lisses (contraction muscu)
- 5 sous-unités
- Sous unités α1 = pore central du canal
- BCC agissent à différents sites des sous-unités α1 selon la structure chimique
2. Type T : cellules «pacemaker», s’inactive + vite que le type L
3. Type N : neurones (libération de NT)
4. Type P : cellules de Purkinje (fct inconnu)
26
Identifier la structure chimique de base des bloqueurs des canaux calciques
• Phenylalkylamine (Verapamil)
- 1 cycle à chaque extrémité
- Amine tertiaire principalement ionisé au pH physio (N-CH3) au centre de la chaîne
- liaison triple C-N
• Benzothiazépine (Diltiazem)
- 1 cycle à chaque extrémité dont l'un est collé à un cycle avec des atomes S et N
- Chaîne lié ce sur N avec un amine tertiaire (principalement ionisé au pH physio)
- groupement acétate (CH3COO) important pour l'activité est rapidement hydrolysé
27
Décrire les relations structure-activité des dérivés de la 1,4-dihydropyridine.
* Aryle (cycle aromatique) en position C4 = activité optimale. (Substitution par gr. alkyle ou cycloalkyle ↓ activité)
* Substitution du cycle aromatique : activité max si substituants en position ortho ou méta (substituant en para ↓ activité)
* Dimension du substituant doit stabiliser la conformation du cycle aromatique presque perpendiculairement au cycle dihydropyridine essentiel à l’activité
* Cycle 1,4-dihydropyridine essentiel à l’activité : substitution sur l’azote ou réduction/oxydation du cycle ↓ ou abolit l’activité
* Gr. esters (R-COO-R') aux positions 3 et 5 = activité maximale
28
Nommez les dérivés de la 1,4-dihydropyridine
- nifedipine
- ❗️amlodipine : ionisé au pH physiologique❗️
- felodipine
- nimodipine
* *Métabolisés par oxydation (CYP3A4) en métabolite inactif de type pyridine = perte de la configuration perpendiculaire essentiel à l'activité
29
Identifier la structure chimique et les propriétés pharmacocinétiques du Minoxidil
agoniste des
canaux potassiques.
- 2 cycles avec ++ de N = ionisé pH physio
- molécule mère inactive sulfaté (sur le lien N-O) en un métabolite actif
• Bonne abs orale 90%
• Dérivé N-oxydé : aucune activité hypotensive
• 20% de la dose est conjuguée au sulfate qui est responsable de l’activité vasodilatatrice par une sulfatase hépatique (SULT1A1)
• Le reste est excrété inchangé ou conjugué à GLU (inactif)
30
Identifier la structure chimique et les propriétés pharmacocinétiques du diazoxide
agoniste des
canaux potassiques.
- cycle aromatique avec un substituant de Cl et lié à un autre cycle avec des N et un S (O=S=O)
• Benzothiadiazine avec fct sulfonamidée (pKa 8,5) = ionisé pH physio
• Ressemble bcp au chlrorothiazide, mais n’agit pas a/n des reins
• Hyperglycémiant
• Moitié de la dose excrétée sous forme inchangée, l’autre est biotransformée (hydroxylation + oxydation)
• Antihypertenseur IV à action rapide (nécessite une solution à pH 11,5 pr la solubiliser)
31
Mécanisme d’action de
| l’hydralazine
- vasodilatateur à action directe (relaxation du muscle lisse des artérioles) = diminution des résistances périphériques
- utilisé en combinaison dans le Tx d'HTA grave ou pour pts intolérants aux BCC
*mécanisme peu élucidé, mais semble ↑ libération réserves intracellulaires de Ca et causer une ouverture prolongée canaux K+ = ⛔ entrée Ca
+ formation de NO ds l’endothélium vasculaire (vasodilatatation)
32
Propriétés chimiques et pharmacocinétiques de
| l’hydralazine
- À moitié ionisé au pH physio
- Abs. rapide a/n TGI mais 1er passage important
- F orale 16% si acétylateurs rapides et 35% si lents
- Biotransformé par acétylation, hydroxylation et GLU
33
Stimulateurs du Système rénine-angiotensine
* ↓ pression artérielle
* Passage de la position couchée à debout
* Déplétion des sels
* Agents β-adrénergiques
* Prostaglandines
34
Inhibiteurs du Système rénine-angiotensine
* ↑ pression artérielle
* Passage de la position debout à couchée
* Surcharge en sels
* Antagonistes β-adrénergiques
* Inhibiteurs des PG
* Potassium, vasopressine, angiotensine II
35
Formation et métabolisme des angiotensines
Angiotensinogène → (rénine*) → angiotensine I → (ECA) → angiotensine II
*étape limitante (par hydrolyse)
36
Caractéristiques de l'angiotensinogène
* Glycoprotéine synthétisée au foie et sécrétée ds le plasma (tjrs présente ds la circulation sanguine)
* Partie aminée terminale = substrat de la rénine
37
Caractéristiques de la rénine
* Protéase qui hydrolyse la liaison peptidique Leu-Val de l’angiotensinogène pr générer l’angiotensine I (décapeptide qui n’a aucune activité biologique) : étape limitante du SRAA
* Rénine et prorénine emmagasinées ds les cellules glomérulaires rénales et libérées ds la circulation sanguine lors d’une ↓ TA
* ❗️½ vie 80 min❗️
38
Caractéristiques de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
(Carboxypeptidase dipeptidique ou kininase II)
• Glycoprotéine de haut PM avec 2 domaines catalytiques comprenant 1 atome de zinc
• Peu spécifique : hydrolyse plrs liaisons peptidiques à condition d’avoir un gr. carboxylique libre et l’absence de proline comme avant dernier acide aminé de chaine terminale.
• Présente ds tous les tissus surtout ds les cellules endothéliales du syst. vasculaire
• Inactive la bradykinine : Ad 20% des pts qui reçoivent des IECA sont affectés par une toux persistante (Inhibition ECA = ↑bradykinine tissulaire qui agit sur les récepteurs B2 pr déclencher la toux)
39
Mécanisme d'action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
Hydrolyse l’angiotensine I en angiotensine II
- Coupe le lien Phe-His et enlève 2 aa de l’extrémité carboxylique
- Gr. COOH du C-terminal de l’angiotensine I forme une liaison ionique avec un gr. guanidine de l’Arg du site catalytique de l’enzyme.
- Atome de zinc forme une liaison dipolaire avec le carbonyle CO d’un gr. amide, ce qui le rend susceptible à une attaque nucléophilique par le COO- de la Glu = hydrolyse de la liaison
40
Caractéristiques de l'angiotensine II
• Octapeptide
• Responsable des effets biologiques : vasoconstriction + stimulation de la sécrétion d’aldostérone
• Inhibe la libération de rénine par les cellules juxtaglomérulaires
• Subit l’action d’une aminopeptidase qui la transforme en angiotensine III (coupe le lien Asp-Arg)
• ❗️½ vie ds la circulation 1-2 min❗️ (rapidement inactivée par angiotensinases)
• Se lie à des récepteurs spécifiques (AT1 et AT2) des cellules glomérulées
- effets biologiques surtout médiés par AT1
41
Effets d'une liaison au récepteur AT1
* Vasoconstriction
* Stimulation synthèse et libération aldostérone
* Réabsorption du sodium par tubule rénale
* ↑ activité SNC sympathique
* Prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires
* Stimulation libération vasopressine
* ↓ débit sanguin rénal
* Inhibition rénine rénale
42
Caractéristiques de Angiotensine III
* Heptapeptide
* Agit comme l’angiotensine II a/n de la sécrétion d’aldostérone
* Taux plasmatique 4 fois moins élevé que l’angiotensine II
* Effet constricteur que 25% de celui de l’angiotensine II
* Rapidement inactivée par angiotensinases
43
Propriétés pharmacologiques de l’aliskirène
* Puissant inhibiteur direct (compétitif) de la rénine
* Oralement actif, non peptidique et hautement spécifique
* Liaison à la rénine bloque la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I
* Freine tt le système RA : ↓ activité de la rénine plasmatique, de l’angiotensine I et II et de l’aldostérone
* F = 2,5%
* Substrat de la P-gp (limite abs intestinale)
* Éliminé à 90% inchangé (fèces)
* Métabolites majeurs : O-déméthylé et COOH (CYP3A4)
44
Décrire les relations structure-activité du captopril
• Interaction ionique entre COO- anionique et 1 site cationique de l’enzyme
• Liaison hydrogène a/n du carbonyle
• COOH ou SH forme une liaison hydrogène avec le zinc
• Structure aliphatique du cycle de la Pro et du CH3 en configuration S ont des interactions hydrophobiques avec des sites similaires (S’1, S’2) a/n de l’enzyme.
• ❗️Carboxyle essentiel à l’activité ; méthyl moins important
• Important pour l’activité : cycle, stéréochimie (S), distance adéquate carboxyl-thiol❗️
👎 SH : facilement oxydable ds l’organisme + EI (éruptions cutanées, perte du goût, goût métallique)
45
Décrire les relations structure-activité des inhibiteurs de l’ECA
* 3 catégories selon le gr. chimique liant le zinc de l’enzyme : COOH, SH (meilleur ligand) ou PO2
* Partie C-terminale (N-ring) doit contenir un COOH et mimer la partie terminale des substrats peptidiques inhibiteurs
* Estérification du COOH ou de l’acide phosphinique produit des précurseurs métaboliques avec meilleure F orale.
* Effet optimal si groupements respectent configuration L des aa.
* ↑ des interactions hydrophobiques par substitution de gr. hétérocycliques ↑ l’effet inhibiteur + modifie paramètres PK
* X est habituellement un CH3 pr mimer la structure de l’Ala
46
IECA qui n'ont pas besoin d’être sous forme de prodrogues (ester)
Captopril et Lisinopril (X = n-butylanine [-(CH2)4-NH2] qui mime l’acide aminé lysine = bonne absorption orale sans estérification)
47
Décrire les propriétés pharmacocinétiques des inhibiteurs de l’ECA
- F orale 50-70%
- Peu d'interactions CYP
- hydrolysés rapidement par les estérases hépatiques puis métabolisés par glucoronidation
* périndopril est le seul à ne pas avoir de phényl-éthyl
* fosinopril est le seul à avoir un group phosphinique
* lisonopril est le seul à ne pas être ionisé au pH physiologique (neutre)
48
Décrire les relations structure-activité des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (AT).
1. Les groupements acides sont le carboxyle (A), le phényltétrazole (B) et le
phénylcarboxylate (C) : miment le cycle phénolique de la Tyr en 4 et le
COOH de l’Asp en 1 de l’Ang II.
2. Le cycle tétrazole (B) et le COOH (C) doivent être en position ortho pour l’activité
optimale.
*tétrazole a une meilleure liposolubilité et F orale (non-métabolisé)
3. Le substituant n-butylique mime les liaisons hydrophobiques de la chaîne latérale de
l’Ile en position 5 de l’Ang II. *peut être remplacé par un éther éthylique ou un propyle
4. Le cycle imidazole mime celui de l’His en position 6 de l’Ang II.
5. R = acide méthylalcohol, un éther, une chaîne aliphatique ou un benzimidzole carboxylique, pour mimer le COOH de la Phe en position 8 de l’angiotensine II.
49
Expliquer le mécanisme d'action de l'acide éthacrynique
Diurétique de l'anse
• Inhibition du transporteur Na+-K+-2Cl- (sur le site de fixation du Cl-)
- ce transporteur (électriquement neutre) cause une accumulation de K+ dans la cellule (potentiel électrique + dans la lumière permettant alors la réabsorption de cations comme Mg et Ca)
- ainsi son blocage entraîne une ↑ de l'excrétion urinaire de ces cations divalents et du NaCl
• Les + puissants puisque 20-25% du NaCl filtré est normalement réabsorbé à cet endroit
50
Identifier les diurétiques agissant au segment ascendant de l‘anse de Henlé
Bumetanide, furosemide, acide ethacrynique
51
décrire les
| relations structure-activité des diurétiques agissant au segment ascendant de l‘anse de Henlé
A. Dérivé de l’acide phénoxyacétique : Acide phénoxyacétique substitué en position 4 par un gr. carbonyle insaturé qui réagit de façon irréversible avec des gr. SH du transporteur Na-K-2Cl = acide éthacrynique
B. Dérivés sulfonamides de l’acide anthranilique «ide» : Peu d’effet sur l’anhydrase carbonique, substitution du NH2 et du cycle par des gr. liposolubles ↑ effet diurétique, cycle aromatique substitué par des fcts acides et sulfonamides libres + fct aminée substituée sont ESSENTIELS = furosémide, bumétanide
52
Décrire les propriétés pharmacocinétiques de l'acide éthacrynique
Diurétique de l'anse
(de type Dérivé de l’acide phénoxyacétique)
• pKa 3,5
• Portion oxyacétique donne l’effet diurétique maximal
• Substituants aux positions 2 et 3 ↑ l’activité avec des Cl pr un effet maximal
• Alcène terminal non substitué est essentiel
• Double liaison (= CH2) importante, mais le composé conserve une activité diurétique (moindre) qd elle est réduite.
53
Décrire les propriétés pharmacocinétiques du furosémide
• pKa 3,9 (fortement ionisé au pH physiologique)
• F variable (10-90%) car affectée par nourriture
• Éliminé principalement inchangé
• T ½ 1,5h
*cycle aromatique substitué par sulfonamides libres (O=S=O) ET fct aminée en para est substituée (essentiels)
54
Décrire les propriétés pharmacocinétiques du bumétamide
• pKa 3,2
• F variable 80%
• Éliminé principalement inchangé
*en comparaison au forosémide:
- Gr. phénoxy (électroattracteur) remplace le Cl
- Amine a migré de la position 6 à 5 (ortho au sulfamide) et est substitué par un butyl (gr. liposoluble qui ↑ effet diurétique)
55
Identifier les diurétiques thiazides et leurs analogues
```
thiazides = Hydrochlorothiazide
analogues = Métolazone, chlorthalidone, indapamide
```
56
Décrire les relations structure-activité des diurétiques thiazides et leurs analogues
* Groupement sulfonylamide non substitué essentiel à l’activité
* Cycle aromatique doit être substitué en position ortho du sulfonamide par un gr. électroattracteur (Cl, CF3, NO2)
* R = structure cyclique ou groupement liposoluble
THIAZIDE: structure bicyclique ayant un groupement sulfonamide incorporé ds un cycle
• Sulfonamide en 7 essentiel
• Réduction de la double liaison en 3 ↑ activité 10x
• Substitution en 3 par un gr. lipophile ↑ activité et durée d’action
• Substitution en 2 par un alkyle ↓ la polarité et ↑ la durée d’action
57
Propriétés pharmacocinétiques et SAR de l'Hydrochlorothiazide
• F orale 80%
• Éliminé inchangé ds l’urine
*Cycle aromatique substitué en position ortho du sulfonamide par Cl (gr. électroattracteur) + Réduction de la double liaison en 3 qui ↑ activité 10x
58
Propriétés pharmacocinétiques et SAR du métolazone
Analogue des thiazides
- Quinozolinone : Sulfone (SO2) remplacé par un carbonyle (CO)
• F orale inf à 65%
• pKa 9,4
• Éliminé inchangé ds l’urine
• 10x + actif que l’hydrochlorothiazide
CAR :
- Substitution en 3 par un gr. lipophile (CH3) ↑ activité et durée d’action
- Substitution en 2 par un alkyle (cycle aromatique) ↓ la polarité et ↑ la durée d’action
59
Propriétés pharmacocinétiques et SAR du Chlorthalidone
```
Analogue des thiazides
• pKa 9,4
• F orale 65%
• Aussi actif que HCTZ
• Éliminé inchangé ds l’urine
• Longue durée d’action 48h
* Sulfone (SO2) remplacé par un carbonyle (CO)
```
60
Propriétés pharmacocinétiques et SAR de l'indapamide
```
Analogue des thiazides
• pKa 8,8
• F orale 93%
• 20x + actif que HCTZ
• Métabolisé au foie
* Sulfone (SO2) remplacé par un carbonyle (CO)
*groupement plus lipophile donc + actif
```
61
Identifier les diurétiques du tubule collecteur et leur mécanisme d'action
• Site terminal de la réabsorption du Na
• Presque totalité du K+ sécrété à ce niveau
A. Antagonistes compétitifs de l’aldostérone (spirololactone) = ↓ réabsorption du sodium et la rétention d’eau
B. Bloqueurs des canaux sodiques du côté luminal = ↓ réabsorption du sodium et l'excrétion du potassium (épargneurs de K) *doivent être chargés + pour se lier au canal
62
Propriétés pharmacocinétiques de la spironolactone
Antagoniste compétitif de l’aldostérone
• Très bien abs. (90%) mais 1er passage important (F orale = 65%)
• EI dus à son action sur d’autres récepteurs d’hormones stéroïdiennes (AR, GR, PR)
• Spironolactone → canrénone (actif) → canrenoate (inactif)
63
Propriétés pharmacocinétiques de l'éplérénone
Antagoniste compétitif de l’aldostérone
(ajout d'un groupement époxydase à partir du spironolactone)
• Développée pr ↓ EI de la spironolactone
• 20x moins d’affinité pr le Minéralocorticoide vs spirono
• Pas d’effets inhibiteurs sur AR, GR et PR
• F orale 70%
• Métabolisé en métabolites inactifs (3A4)
64
Propriétés pharmacocinétiques du triamtérène
Bloqueur des canaux sodiques
• Ptéridine avec pKa de 6,2 (majoritaire sous forme neutre) = moins efficace que l'amiloride puisque doit être chargé + pour se lier au canal
• F orale 50%
• Métabolisé par le 1A2 puis conjugué au sulfate (2 métabolites actifs) = plus longue durée d'action
65
Propriétés pharmacocinétiques de l'amiloride
Bloqueurs des canaux sodiques
• Cycle pyrazine et groupe guanidine avec pKa 8,7 (+ ionisé donc 10x + actif que le triamterene)
• F orale 25%
• Éliminé inchangé
