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NSC3013 - Neurobiologie du vieillissement > Cours 11 - Vieillissement de la jonction neuro-musculaire ✓ > Flashcards

Cours 11 - Vieillissement de la jonction neuro-musculaire ✓ Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que la plaque d’extrémité? Qu’est-ce que la clé de jonction synaptique?

A

plaque d’extrémité : À la surface des cellules musculaires, région très spécialisée et riche
en récepteurs. La surface est ondulée.
clé de jonction synaptique : Contient du liquide
extracellulaire et permet aux neurotransmetteurs de
se déplacer vers le muscle.

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2
Q

Synthèse et entreposage de l’acétycholine.

A

-> synthèse
1 - Synthétisé à partir de la choline et de l’acétylcoenzyme A. La majorité de la choline provient du liquide extracellulaire
2 - La réaction est catalysée par l’enzyme choline-acétyltransférase. L’enzyme est produite dans le corps cellulaire du neurone moteur.
-> entreposage
- La terminaison axonale contient plusieurs vésicules d’acétylcholine
- 1% des vésicules sont pour le relâchement immédiat (proche de la surface). 50-100 vésicules sont relâchées à chaque impulsion nerveuse.
- 80% des vésicules constituent la réserve.

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3
Q

Types (2) de relâchement de l’acétylcholine

A
  • spontané
  • En réponse à une impulsion nerveuse
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4
Q

Type de relâche spontanée de l’acétylcholine (4)

A

1) Quantal : Exocytose d’une seule vésicule synaptique.
2) Subquantal : Exocytose d’une vésicule chargée de manière incomplète.
3) Géant : Une quantité d’axoplasme contenant de l’acétylcholine est éjecté par la membrane.
4) Fuite moléculaire (fuite non-quantal) : Diffusion d’acétylcholine par la membrane.

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5
Q

Qu’est-ce que l’acétylcholinestérase et où se trouve-t-elle?

A

C’est l’enzyme qui dégrade l’acétylcholine encore présente dans la synapse
- elle est sécrétée par le muscle, mais demeure collée à la surface du muscle (se trouve dans la synapse)

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6
Q

Concernant les récepteurs de l’acétylcholine,
- quel type?
- formé de quoi?
- nom des sous-unités

A
  • type : nicotinique
  • formé de 5 sous-unités, formant une ouverture dans la membrane
  • Chaque récepteur contient 2 sous-unités α, 1 β, 1 δ
    et 1 ε (adulte) ou γ (fétal).
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7
Q

Quelle structure de la jonction neuromusculaire permet le relâchement du calcium?

A

tubule T

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8
Q

Quels sont les 2 types de formation et maturation de la jonction neuromusculaire? Quelle est la différence entre les 2?

A
  • neurocentrique : c’est l’approche du neurone aux fibres musculaires qui cause l’apparition de regroupements primitifs sur les fibres musculaires
  • myocentrique : il y a des regroupements primitifs avant même l’approche du neurone
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9
Q

Étapes de la formation et maturation de la jonction neuromusculaire de la façon myocentrique (4)

A
  1. Préparation : Formation de petits regroupements primitifs de récepteurs Acétylcholine (AChR).
  2. L’innervation mène a l’apparition de regroupements plus gros dans la région synaptique.
  3. Les regroupements AChR sont innervés par plusieurs axones
  4. Raffinement : Les regroupements AChR sont innervés par un seule axone.
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10
Q

La formation de la jonction neuromusculaire est dépendante de quoi?

A

calcium

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11
Q

Quels sont les 3 mécanismes cellulaires de la formation et maturation de la jonction neuromusculaire? (important)

A

1) Formation des regroupements par mouvement latéral, diffusion dans la membrane plasmique ou endo- et exocytose.
2) Les gènes codant les sous-unités du récepteur sont seulement transcrit par le « noyau synaptique ».
3) Actions coordonnées des signaux positifs et négatifs.

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12
Q

Quelles sont les 3 voies de signalisation de la formation et maturation de la jonction neuromusculaire? Quelle est la plus importante?

A
  • Voie Agrin-LRP4-MuSK : + importante
  • Voie MuSK-Wnt
  • Voie MuSK-BMP
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13
Q

Étapes de la voie de signalisation de la formation et maturation de la jonction neuromusculaire par Agrin-LRP4-MuSK?

A

1- Agrin va lier LRP4 ce qui va permettre la liaison LRP4 et MuSK
2- Activation de MuSK par phosphorylation et phosphorylation de Dok7
3- Initiation d’une cascade de signalisation via Rapsyn et ancrage des récepteurs

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14
Q

V ou F. Certaines études in vitro ont démontré que les neurones moteurs peuvent ignorer les regroupements et former des synapse a un nouvel
endroit.

A

V

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15
Q

Comment maturent les récepteurs à acétylcholine?

A

-> au stade foetal, les récepteurs ont la sous-unité γ
-> au stade adulte, les récepteurs ont la sous-unité ε
- dans les fibres de type II, le remplacement se
fait dans la première semaine post-natal
- Dans les fibres de type I, la transition est
retardée
- Dans certains muscles (extra-oculaire), les fibres de type I gardent la sous-unité γ

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16
Q

Quelles sont les 3 caractéristiques importantes de la maturation de la jonction neuromusculaire? (important)

A
  1. Regroupement des récepteurs nicotiniques au centre de la fibre musculaire (Les gènes codant les sous-unités du récepteur sont seulement transcrit par le « noyau synaptique »)
  2. Changement dans la composition des récepteurs nicotiniques.
  3. Le passage a l’innervation par un seul axone (raffinement)
17
Q

Quels sont 3 effets du vieillissement qui ont un impact sur le muscle et la jonction neuromusculaire? Qu’est-ce que ça cause en fin de compte?

A
  • inflammation
  • stress oxydatif et dysfonction mitochondriale
  • neurodégénération
    -> ça cause une dysfonction de la jonction neuromusculaire et de la sarcopénie
18
Q

Anomalies au niveau de la mitochondrie causées par le vieillissement (4)

A
  • Augmentation du stress oxydatif
  • Augmentation de la fusion
  • Moins de mitochondries (diminution de la fission)
  • Moins d’ADN mitochondriale
19
Q

Quels sont les impacts négatifs (4) de la dysfonction mitochondriale et du stress oxydatif causées par le vieillissement?

A
  • Les fibres musculaires sont moins bien organisées.
  • Diminution de la capacité de dégradation des lysosomes.
  • Accumulation de protéines endommagées dans les fibres musculaires
  • Agrégation et mauvais repliement des protéines
    membranaires menant a une mauvaise manipulation du calcium.
20
Q

Qu’est-ce que l’inflammaging?

A

l’inflammation reliée au vieilissement

21
Q

Quels sont les impacts au niveau cellulaire de l’inflammaging? (3) Quel en est le résultat?

A
  • Sécrétion insuffisante de myokines (IL-6, Il-7) par le muscle
  • Augmentation des marqueurs inflammatoires (exemple: IL-6, TNF- α) et changement
    pour un profil pro-inflammatoire
  • Mauvais fonctionnement des cellules immunitaires
    -> résultat : composition corporelle altérée (les muscles diminuent en force et en masse et sont remplacés par de la masse adipeuse)
22
Q

Quel est le rôle de IL-6 dans l’inflammaging?

A

1- Le vieillissement fait pencher la balance de la signalisation IL-6 vers un statut pro-inflammatoire
2- L’exposition chronique à l’IL-6 et la libération de cytokines pro-inflammatoires favorisent les effets pro-inflammatoires et le catabolisme musculaire
3- La libération pulsatile d’IL-6 en réponse à l’exercice est diminuée dans la sarcopénie, ce qui entraîne une réduction des effets anti-inflammatoires et une altération de l’anabolisme musculaire médié par l’IL-6

23
Q

Quels sont les impacts du vieillissement sur le muscle et la jonction neuromusculaire? (important)

A
  • dégénérescence morphologique des récepteurs acétylcholine
  • changement dans l’expression des sous-unités du récepteur (+ de sous-unité gamma que epsilon)
  • défaut d’innervation des jonctions neuromusculaires (cycle dénervation, ré-innervation)
  • déclin de la capacité de régénération à cause de la diminution du nombre de cellules satellites disponibles
  • Diminution de la taille des unités motrices menant à une atrophie musculaire
  • Diminution du nombre et atrophie des fibres de type II.
  • Accumulation d’adipocytes et diminution de la
    capilarisation
24
Q

Comment les récepteurs à acétylcholine changent avec le vieillissement?

A

ils dégénèrent, ce qui entraîne :
- Augmentation de la diffusion de l’agrin
- Activation réduite de MuSK
- Augmentation de la dégradation de LRP4

25
Q

Quel est l’impact de la diminution des fibres de type II lors du vieillissement? (2)

A
  • Plus grande réduction du pool de cellule satellite
  • Plus sensible a la sécrétion de IL-6, donc + sensible à l’inflammation
26
Q

Classes de pathologies neuromusculaires selon ce qui est affecté. Dites ces pathologies se classent dans quoi :
- SLA
- dystrophie musculaire
- syndrome myasthénique (SMA)
- myasthénie grave
- myopathies

A
  1. Les neurones moteurs (SLA, SMA)
  2. Le muscle (dystrophie musculaire, myopathies)
  3. La communication entre les neurones et le muscle (myasthénie grave)
27
Q

Classes de pathologies neuromusculaires selon la cause. Dites ces pathologies se classent dans quoi :
- SLA
- dystrophie musculaire
- syndrome myasthénique (SMA)
- myasthénie grave
- myopathies

A
  1. Génétique (SLA, SMA, dystrophie musculaire, myopathies)
  2. Auto-immune (myasthénie grave, certaines myopathies)
  3. Inconnue (SLA, dystrophie musculaire, myopathies)
28
Q

Hypothèses de début de la maladie SLA (2)

A
  • dying back : débute à la jonction neuromusculaire ou au muscle (stress oxydatif, dysfonction mitochondriale)
  • dying foward : débute dans le cortex moteur (excitotoxicité glutamate)
    -> les 2 créent une dénervation de la jonction neuromusculaire
29
Q

Quel est le mécanisme cellulaire de la déficience en acétylcholine dans le syndrome myasthénique? Il y a mutation dans quel gène?

A
  • mutation dans ColQ
  • cette mutation entraîne une défectuosité dans les brins de collagène-like qui servent d’ancrage aux sous-unités catalytiques de l’acétylcholine
  • si les sous-unités catalytiques sont moins nombreuses, alors il y a moins ou pas de dégradation de l’acétylcholine, donc les résidus ne sont pas recyclés pour produire d’autre acétylcholine
  • il y a donc une déficience en acétylcholine car elle n’est pas recyclée
30
Q

Quel est le mécanisme cellulaire des récepteurs à acétylcholine défectueux dans le syndrome myasthénique? Il y a mutation dans quel gène? Quelle est la différence entre la forme dominante et la forme récessive?

A
  • mutation dans le gène CHRNB1
  • ce gène code pour une sous-unité du récepteur à l’acétylcholine, ce qui le rend défectueux et entraîne des difficultés au niveau des PA
  • forme dominante (1 seule mutation cause la déficience) : les canaux sont « lents », ils ont une ouverture prolongée, ce qui cause un courant synaptique prolongé, donc on ne revient pas au niveau basal assez rapidement et c’est difficile d’obtenir des PA
  • forme récessive : cause une déficience en récepteurs, donc si pas assez de récepteurs, alors pas de PA
31
Q

Quel est le mécanisme cellulaire de la déficience en agrin dans le syndrome myasthénique? Il y a mutation dans quel gène?

A
  • mutation dans plusieurs gènes (causent différents types de myasthénie) : AGRN, LRP4, MuSK, DOK7
  • mécanisme lors d’une mutation dans DOK7 :
    1- mutation dans DOK7 diminue la phosphorylation de MuSK, donc moins activé
    2- si MuSk est moins activé, ça diminue le nombre de récepteur à acétylcholine, donc diminue les regroupements d’AChR
    3- ça cause une dénervation et instabilité de la jonction, ce qui imite les effets du vieillissement
32
Q

Quel est le mécanisme moléculaire de la dystrophie musculaire? Quel gène est muté?

A
  • gène muté : RYR1
    -> c’est un mécanisme mutationnel :
    1- dans un premier temps, le calcium intramusculaire augmente, la contraction augmente et devient prolongée :
  • Augmentation de l’activation de RYR1 par la dépolarisation de la fibre musculaire
  • Fuite de calcium au niveau du canal
    2- dans un 2e temps, la quantité de calcium augmente dans le réticulum sarcoplasmique, donc moins de calcium entre dans le muscle :
  • Contraction inefficace due a une déficience dans le
    relâchement du Ca2+
  • Diminution de l’expression de RYR1
33
Q

Quel est le mécanisme moléculaire de la myasthénie grave? Quel en est le résultat final?

A

mécanisme :
1. Les sites de liaison de l’acétylcholine sont bloqués
2. Réduction du nombre de récepteurs
3. Destruction des repliements post-synaptique
-> résultat : Potentiel à la plaque d’extrémité insuffisant pour générer un potentiel d’action

NSC3013 - Neurobiologie du vieillissement (12 decks)

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