Cours 7 - Parkinson et vieillissement des cellules ✓

Question 1

Dans le parkinson, les formes idiopathiques apparaissent vers quel âge?

Answer 1

65 ans

Question 2

V ou F. Il n’existe pas de formes familiales de parkinson dues à des mutations génétiques.

Answer 2

F, ça existe, mais la majorité sont idiopathiques

Question 3

V ou F. Le parkinson débute par des troubles non-moteurs

Answer 3

V

Question 4

Quels sont les 4 facteurs de risque dans le parkinson? Lesquels sont le plus important?

Answer 4

+ important : âge avancé
- 2e facteur + important : sexe masculin
- variants génétiques
- expositions aux facteurs environnementaux (pesticides, métaux lourds)

Question 5

Symptômes moteurs du parkinson (4). Lesquels sont toujours présents?

Answer 5

toujours présents :
- Lenteur des mouvements
- Rigidité
pas toujours présents :
- Instabilité posturale
- Tremblements

Question 6

Symptômes non-moteurs du parkinson (4).

Answer 6

• Troubles du sommeil
• Constipation
• Hypotension orthostatique (baisse de tension)
• Perte de l’odorat

Question 7

Problèmes cognitifs et psychiatriques du parkinson (6)

Answer 7

• Hallucinations
• Anxiété
• Dépression
• Apathie
• Troubles cognitifs légers
• Démence

Question 8

2 traitements utilisés pour le parkinson

Answer 8

• levodopa
• stimulation cérébrale profonde

Question 9

Comment fonctionne le traitement à la levodopa pour le parkinson et quels sont 2 effets secondaires?

Answer 9

• fonctionnement : pour pallier au manque de dopamine (la levodopa est un précurseur de la dopamine)
• effets secondaires (2) : Développement de mouvements involontaires (dyskinésies) et de complications psychiatriques

Question 10

Le traitement par stimulation cérébrale profonde pour le parkinson fonctionne comment et quelle région est ciblée?

Answer 10

stimulation électrique dans le noyau sous-thalamique qui permet de l’activer pour avoir une inhibition des mouvements en fin de compte

Question 11

Signes avant-coureurs du parkinson (3)

Answer 11

1. Problèmes de sommeil
2. Diminution du sens de l’odorat
3. Dépression

Question 12

V ou F. Il est possible à ce jour de diagnostiquer le Parkinson avant l’apparence des symptômes moteurs

Answer 12

F

Question 13

V ou F. Au moment où les signes avant-coureurs du parkinson sont présents, la maladie est déjà à un stade très avancé, avec 60-70% des neurones dégénérés dans la substance noire.

Answer 13

V

Question 14

Quelles sont les 2 causes/formes du parkinson et quel pourcentage les formes représentent?

Answer 14

• 10-15% dû à une mutation dans un des gènes PARK (formes familiales)
• 85-90% de cause inconnue (formes idiopathiques) : présentation clinique très hétérogène

Question 15

Nommer 3 gènes associés au parkinson quand ils ont une mutation dedans.

Answer 15

• Parkin (dégradation des protéines et fonction mitochondriale)
• PINK-1 (kinase mitochondriale)
• DJ-1 (métabolisme mitochondrial)

Question 16

De quoi ont l’air le striatum et la substance noire dans le parkinson (neurpathologie)?

Answer 16

• présence de corps de Lewy : agrégation de l’alpha-synucléine
• dégénération des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (la substance noire n’est alors plus « noire », car les neurones lui donnant sa couleur caractéristique dégénèrent)

Question 17

Quel est le neurotransmetteur le plus affecté dans le parkinson? Comment se fait la progression de la maladie?

Answer 17

• dopamine
• ça commence unilatéral, puis ça devient bilatéral ensuite

Question 18

Dans les formes familiales de parkinson, quelles seraient les causes cellulaires de la mort des neurones? (5) (pathophysiologie)

Answer 18

• Stress oxydant (ROS)
  
  • production de radicaux libre, H2O2, OH+, Fe3+,
    neuromélanine
• Dysfonction mitochondriale
  
  • Inhibition du complexe I de la chaine respiratoire
• Dégradation des protéines et organelles
  
  • accumulation de protéines anormales
• Inflammation
• Agrégation d’a-synucléine
  
  • Oligomères, corps de Lewy

Question 19

L’agrégation de l’alpha-synucléine cause quoi comme problèmes dans la cellule? (6)

Answer 19

• Stress oxydant
• Problèmes de transport axonal
• Séquestration des protéines
• Dysfonctions mitochondriales
• Dysfonctions synaptiques
• Inhibition du système ubiquitin/protéasome

Question 20

V ou F. L’alpha-synucléine est une protéine normalement présente à la synapse du côté axonal. Quel est la conséquence dans le parkinson?

Answer 20

V, l’alpha-synucléine est normalement présente à la synapse
- dans le parkinson, la protéine forme des agrégats dans le corps cellulaire et les dendrites, donc elle n’est plus présente à synapse, il y a donc dégradation de la synapse

Question 21

Comment l’alpha-synucléine se propage du corps vers le cerveau?

Answer 21

1. Accumulation graduelle de la forme anormalement repliée de la protéine dans les intestins (constipation)
2. Remontée de la protéine par le nerf vague par transport rétrograde
3. Entrée dans le cerveau et propagation graduelle jusqu’à la substance noire
   - le mécanisme est semblable à une maladie à prion, donc la protéine est transportée par transport rétrograde de cellules en cellules jusqu’au cerveau, en partant des intestins

Question 22

Pourquoi les signes avant-coureurs du parkinson sont des symptômes non-moteurs? Pourquoi ces symptômes précis?

Answer 22

à cause de l’hypothèse « body-first », donc l’alpha-synucléine et d’autres toxines se trouvent dans le corps, entre autres les intestins, et donc affectent le corps avant le cerveau
- l’alpha-synucléine est ensuite transportée au cerveau par transport rétrograde pour affecter le cerveau

Question 23

V ou F. Les cas précoces du parkinson présentent souvent des phénotypes et une progression de la maladie différente des cas tardifs. À quel âge correspond un cas précoce et un cas plus tardif?

Answer 23

V
- cas précoce : 45-50 ans
- cas tardif : 70 ans et plus

Question 24

V ou F. La variable du vieillissement est toujours incluse dans les études pré-cliniques

Answer 24

F

Question 25

Quelles sont les 4 différences dans le parkinson entre une personne âgée et une personne plus jeune? (prendre l'exemple de la personne âgée)

Answer 25

- progression des symptômes moteurs plus rapide chez les patients plus âgés - Les patients plus âgés répondent habituellement moins bien à la thérapie de Lévodopa - Plus d’instabilité posturale chez les patients âgés - Plus de problèmes cognitifs et démences chez les patients âgés

Question 26

Pourquoi le vieillissement normal ne peut pas expliquer à lui seul la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire? Quelle est donc l'hypothèse actuelle?

Answer 26

- parce que le vieillissement normal induit une perte des neurones neurones dopaminergiques de la substance noire d'environ 7% par décennie - mais les déficits moteurs associés à la maladie de Parkinson sont détectables après une perte d’environ 70% des neurones dopaminergiques de la substance noire -> L’hypothèse actuelle est que la maladie de Parkinson représente une forme de vieillissement accéléré

Question 27

Évidences pour (2) et contre (1) que le Parkinson est une forme de vieillissement accéléré.

Answer 27

Évidences pour: * des corps de Lewy peuvent être retrouvés dans le cerveau d’individus âgés sans Parkinson : phase présymptomatique? * La distribution spatiale de la perte des neurones dopaminergiques dans la substance noire est similaire dans le vieillissement normal et le Parkinson Évidences contre: * Nous n’avons pas encore identifié de facteurs causant cette accélération

Question 28

Pourquoi les neurones sont particulièrement vulnérables aux effets du vieillissement?

Answer 28

parce qu'ils sont post-mitotiques

Question 29

Quel est l'effet de la neuromélanine dans les neurones jeunes et vieux?

Answer 29

-> jeune : diminution du stress oxydatif (neuroprotection) -> vieux : - accumulation causant de la neurodégénération - sécrétion hors de la cellule, ce qui active les microglies et cause de l'inflammation

Question 30

Quel est l'effet du vieillissement sur les mitochondries? (2)

Answer 30

- augmentation du stress oxydatif (diminution des enzymes antioxydantes) - panne bioénergétique (diminution de production d'ATP)

Question 31

Évidences du lien entre l'inflammation et le Parkinson (7)

Answer 31

- on retrouve des marqueurs inflammatoires altérés dans les selles chez un patient Parkinson - certains loci associés au Parkinson sont impliqués dans les fonctions immunitaires - en imagerie cérébrale chez un patient Parkinson, l'activation de la microglie est très élevée en présence d'un activateur - plus de risques de développer le Parkinson pour les gens qui ont déjà une maladie autoimmune - moins de risques de développer le Parkinson pour les gens qui prennent certains anti-inflammatoires - il y a une réponse humorale altérée chez les gens Parkinson - il y a une réponse des cellules immunitaires altérée chez les gens Parkinson

Question 32

5 signes du vieillissement cellulaire (important)

Answer 32

- érosion des télomères - mitochondries endommagées - « vieux » transcriptome (beaucoup plus de transcription de gènes d'apoptose et de sénescence dans un neurone vieux qu'une neurone jeune) - plus de cassures d'ADN - l'épigénome est différent dans un neurone vieux, donc un « vieil » épigénome

Question 33

Quels sont les 3 facteurs outre le vieillissement qui influencent le développement du Parkinson?

Answer 33

- facteurs inconnus - exposition à des facteurs environnementaux - prédispositions génétiques

Question 34

Que veut dire une cellule souche pluripotente induite?

Answer 34

- pluripotent : potentiel de différenciation en plusieurs types cellulaires - induit : état cellulaire forcé, donc on force la cellule à rester dans un état de pluripotence

Question 35

Que veut dire iPSC? Quel est leur désavantage quand on les utilise pour étudier le vieillissement?

Answer 35

- iPSC : induced ploripotent stem cells - leur bémol, c'est que les signes cellulaires de l'âge disparaissent et la cellule rajeunit, donc la plupart des signes du vieillissements sont absents dans la cellule

Question 36

La mutation dans la Progéria cause quoi?

Answer 36

1 - Les mutations dans le gène LMNA génère un transcrit plus court : la progérine 2 - La progérine s’accumule dans la membrane nucléaire, empêchant le fonctionnement normal d’échafaud de la lamin A

Question 37

Quels sont les effets au niveau cellulaire de la Progéria? (6) Quel est l'effet général sur les cellules?

Answer 37

ça interfère dans : - l’organisation de la chromatine - la formation de l’hétérochromatine - la réponse aux dommages liés à l’ADN - Le cycle cellulaire - la transcription des gènes - le maintien de l’intégrité des télomères -> les cellules vieillissent plus vite

Question 38

Quel est le potentiel des neurones dérivés de patients pour les applications biomédicales avec l'approche des cellules pluripotentes induites? (4)

Answer 38

* Modélisation des maladies * Développement pharmaceutique * Médecine de précision * médecine régénérative

Question 39

Quelle est la différence entre les iPSC (induced pluripotent stem cells) et les iN (induced neurons)?

Answer 39

iPSC : sont convertis en cellules souches, puis deviennent des neurones à cause de leur développement, ne conservent pas les marqueurs du vieillissement iN : des fibroblastes déjà vieux sont directement convertis en neurones, donc conservent les marqueurs du vieillissement

Question 40

Quels sont les modèles de neurones in vitro pour étudier le vieillissement? (3)

Answer 40

- neurones primaires de souris - neurones dérivés d'iPSC - neurones induits (iN)

Question 41

Avantages (2) et désavantages (4) des neurones primaires de souris pour étudier les maladies et le vieillissement.

Answer 41

-> avantages : - faciles à obtenir - peuvent exhiber des phénotypes pathologiques associés aux maladies -> désavantages : - différences génétiques et neuro-développementales inter-espèces (ce qu'on trouve chez la souris n'est pas nécessairement ce qui se passe chez l'humain) - courte durée de vie - phénotypes pathologiques sont un reflet du modèle - modèles souvent non disponible pour les maladies rares

Question 42

Avantages (4) et désavantages (3) des neurones dérivés d'iPSC pour étudier les maladies et le vieillissement.

Answer 42

-> avantages : - provient de patients - permet d'obtenir des systèmes multi-cellulaires incluant des organoïdes cérébraux (genre de mini-cerveau) - permet la correction génétique facilement - neurones embryonnaires sont utiles pour l'étude des maladies du développement -> désavantages : - signature de l'âge majoritairement non présente - risque de biais clonal - fastidieux et requière beaucoup de ressources

Question 43

Avantages (5) et désavantages (3) des neurones induits (iN) pour étudier les maladies et le vieillissement.

Answer 43

-> avantages : - provient de patients - maintien de la signature associés à l'âge - plusieurs sous-types neuronaux peuvent être générés - pas de biais clonal - moins fastidieux et nécessite moins de ressources -> désavantages : - efficacité de conversion plus faible - haute variabilité entre les expériences de programmation - mécanismes de conversion peu connus