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Génétique et génomique > Cours 5 > Flashcards

Cours 5 Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qu’une maladie monogénique?

A

1 gène anormal/muté

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Q

Définition: Homozygote

A

Deux fois le même allèle

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3
Q

Définition: Hétérozygote

A

Deux allèles distincts
1 muté, 1 normal

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4
Q

Définition: Hétérozygote composé

A

Deux allèles mutés distincts

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5
Q

Définition: Hémizygote

A

Masculin (XY): une mutation sur son unique copie d’un gène sur le chromosome X (la plupart du temps)

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6
Q

Distinction entre maladies oligogéniques et polygénique

A
  • Oligogéniques: 2-3 gènes mutés
  • Polygénique: > 3 gènes mutés
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7
Q

Donner les types de transmission mendeléienne pour les chromosomes:
- 1
- 3
- 14
- X/Y

A
  • Homozygote
  • Hétérozygote composé
  • Hétérozygote
  • Hémizygote
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8
Q

Compléter : symboles utilisés pour arbre généalogiques

A
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9
Q

2 choses à déterminer pour connaître le mode de transmission d’une maladie génétique:

A
  • Localisation:
    — Mode autosomique
    — Mode lié à X (XL)
  • Quantité/qualité de protéine nécessaire à une fonction normale:
    — Mode récessif (si 50% suffit pour que prot soit normale)
    — Mode dominant
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10
Q

Transmission autosomique récessive (AR) phénotype exprimé chez qui?

A

Personnes atteintes ont les deux allèles mutés
→ Phénotype exprimé chez l’homozygote

Le phénotype ne se retrouve typiquement que dans une fratrie

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11
Q

Transmission autosomique récessive (AR)
Hétérozygote comment?
Et différence d’atteinte pour les 2 sexes?

A

Hétérozygotes ne sont pas atteints

Les deux sexes sont atteints à la même fréquence

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12
Q

Transmission autosomique récessive (AR) impact de la consanguinité sur la fréquence?

A

Fréquence augmente avec la consanguinité

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13
Q

Transmission autosomique récessive (AR):

Risque d’atteinte pour chaque enfant d’un couple de porteurs sains?
Probabilité que l’enfant soit porteur s’il n’est pas atteint?

A

Chaque enfant d’un couple de porteurs a un risque de 1/4 d’être atteint

Si enfant non atteint proba qu’il soit porteur = 2/3

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14
Q

Transmission autosomique récessive (AR) transmission horizontale ou verticale?

A

Transmission “horizontale”

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15
Q

Quel mode de transmission pour:

  • Mucoviscidose
  • Afibrinogénémie
  • Anémie falciforme
A

Maladies à transmission autosomique récessive

(Muco: fonction normale si la protéine CFTR est présente à 50%)

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16
Q
  • De quoi avons nous besoin pour calculer le risque d’une maladie autosomique récessive (3)?
A

Besoin de:

  • Fréquence des porteurs dans la population (2pq)
  • Fréquence des allèles mutés (q)
  • De l‘incidence (q2*) de la maladie (avec le chiffre de l’incidence, on peut calculer le risque qu’un conjoint soit porteur et le risque de maladie pour le bébé)
    Ex: incidence muco = 1/2500 en Suisse
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17
Q

Qu’est-ce qui permet de calculer le risque d’une maladie autosomique récessive?

A

Distribution de Hardy-Weinberg

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18
Q

La distribution de Hardy-Weinberg = approximation car valable pour une population qui est (5):

A
  • De grande taille
  • Stable
  • Sans mutation de novo
  • Sans sélection naturelle
  • Avec unions aléatoires (panmixie) -> unions indépendantes du génotype
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19
Q

Formules de la distribution de Hardy-Weinberg (génétique):

A
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20
Q

À quoi sert la distribution de Hardy-Weinberg en génétique? (3)
-> pour transmission récessive

A
  • Calculer les fréquences des trois génotypes possibles, à partir d’un seul
  • Calculer la fréquence des porteurs (2pq) à partir de l’incidence (q•2)
  • Ou le contraire: l’incidence à partir de la fréquence des porteurs
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21
Q

EXERCICE:

Ta patiente, porteuse asymptomatique d’une mutation responsable de la mucoviscidose (incidence dans la population : 1/2500) souhaite connaitre le risque d’avoir un enfant atteint avec son mari non- apparenté.
Quel est ce risque?

A

1/100

->1/4 est le risque qu’un enfant soit atteint pour un couple de 2 porteurs (1/2 x 1/2)

Formule:

Risque (mère) x Risque (père) x Risque (enfant atteint)

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22
Q

Est-ce que les trait génétiques peuvent-ils également être transmis par mode autosomique récessif?
Ex?

A

OUI

Ex: INsenstibilité au PTC = trait génétique récessif (différence de 3 SNV entre gouteur et non-gouteurs)

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23
Q

EXERCICE:

En Irlande 64% des personnes interrogées n’aiment pas les choux de Bruxelles parce qu’ils les trouvent amers (insensibilité = récessif)
Quelle est la fréquence de l’allèle gouteur dans cette population?

A
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24
Q

Les maladies sont plus fréquentes dans 3 cas de figure (= non respect des critères de la distribution de Hardy-weinberg), lesquels?

A
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25
Q

EXERCICE: La consanguinité

Cas d’une maladie récessive, fréquence des porteurs: 1 sur 200 ( = 2pq)
— Probabilité d’un couple d’être tous les deux porteurs: 1/200 x 1/200 = 1/40’000
— Si une femme est porteuse: probabilité que le partenaire non apparenté soit porteur: 1/200
— Mais si une femme porteuse a un enfant avec son cousin:

  • Quelle est la probabilité qu’il soit lui aussi porteur?
  • Quel est le risque si ta patiente a un enfant avec son cousin germain?
A
  • 1/2 x 1/2 x 1/2 = 1/8
  • 1/32 car:
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26
Q

Donner un exemple où la loi de Hardy-Weinberg ne fonctionne pas concernant l’Avantage sélectif

A

ANÉMIE FALCIFORME et MALARIA

Anémie falciforme (drépanocytose):
— mortalité élevée pour les homozygotes (mutation dans la chaîne de ß-globine → HbS)
— Hétérozygotes pour HbS ont des hématies (GR) fragilisées qui éclatent si infectées
= Hétérozygotes PLUS RÉSISTANTS au Plasmodium

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27
Q

Qu’est-ce que l’effet de fondateur en génétique?

A

Fréquence inhabituellement élevée d’un allèle (comparée à la population générale) dans une population particulière due à la présence de cet allèle au sein d’un petit groupe d’individus à l’origine de la population actuelle

=> Spectre de mutations différentes selon la population

28
Q

Donner 3 exemples de maladies avec un effet fondateur

A

Muco:
→ 1/26 en Europe au lieu de 1/2500 dans le monde

Maladie de Tay-Sachs:
→ 1/2’500 au lieu de 1/360’000

Anémie de fanconie:
→ 1/348000 à New York contre 1/22000 chez les afrinkaner (5-20x +)

29
Q

Qu’est-ce que la maladie de Tay sachs?

A

Neurodégénérescence progressive dans la population Juive Ashkenaze

30
Q

Anémie Fanconi, 3 symptômes

A

Défaut de réparation de l’ADN:

  • Instabilité chromosomique
  • Syndrome malformatif variable
  • Leucémies myéloïdes aigües

→ hétérogénéité génétique: 15 gènes, >100 mutations

31
Q

Mode de transmission autosomique dominante (AD):

Phénotype exprimé chez qui?
Présent où (arbre)?

A

Phénotype exprimé chez l’hétérozygote

→ présent dans chaque génération

32
Q

Mode de transmission autosomique dominante (AD):

Probabilité que l’enfant soit porteur si 1 parent atteint?
Et pour les 2 sexes?
Transmission par … aux …?

A

Un enfant d’un parent atteint a un risque de 1/2 d’être atteint

→ Les deux sexes sont atteints à la même fréquence

☞ Transmission par les deux sexes aux deux sexes

33
Q

Mode de transmission autosomique dominante (AD):

Homozygotes comment?

A

Homozygotes: rares et très sévères

(parfois tellement sévère que le fœtus homozygote est perdu pendant la grossesse)

34
Q

Mode de transmission autosomique dominante (AD):

Transmission horizontale ou verticale?

A

Transmission «Verticale»
(= personnes atteintes à toutes les générations)

35
Q

Mode de transmission pour les maladies suivantes:

  • Dysfibrinogénémie
  • Cancer du sein familial BRCA1 ou BRCA 2
    (NB: transmission de la prédisposition)
  • Chorée de Huntington
A

Maladies avec un mode de transmission autosomique dominante

36
Q

Risque de transmission (par une personne atteinte) d’une maladie autosomique dominante pour chaque enfant:

A
  • 50% de risque pour chaque enfant
  • Quelque soit le sexe
37
Q

5 causes d’une transmission dominante pour une maladie autosomique:

A
  • Haplo-insuffisance
  • Mutation “gain-de-fonction”
  • Mutation toxique
  • Mutation Dominant négatif
  • Perte d’hétérozygotie
38
Q

Neuropathie périphérique délétion PMP22 quel type de transmission autosomique dominante?

A

Haplo-insuffisance

39
Q

Nanisme achondroplasique quel type de transmission autosomique dominante?

A

Mutation “gain-de-fonction

40
Q

Rétinoblastome: RB quel type de transmission autosomique dominante?

A

Perte d’hétérozygotie

41
Q

Maladie de Huntington quel type de transmission autosomique dominante?

A

Mutation toxique

→ HTT expansion de triplets (CAG)n

42
Q

Ostéogenèse imparfaite (os de verre) quel type de transmission autosomique dominante?

A

Mutation Dominant négatif

43
Q

Dysfibrinogénémie quel type de transmission autosomique dominante?

A

Mutation Dominant négatif

44
Q

Qu’est-ce que l’Haplo-insuffisance?

Permet quoi?

A

Condition dans laquelle la présence d’une seule copie fonctionnelle d’un gène ne permet pas de maintenir une fonction normale.

→ permet à un gène porteur d’une mutation avec perte de fonction de produire un phénotype dominant (allèle normal qui produit 50% des prot ne suffit pas pour avoir une phénotype normal)

45
Q

Maladie de Charcot- Marie-Tooth (type 1A), expliquer
+ type de mutation

A

= Neuropathie périphérique causée par haplo-insuffisance (dominant)

— Mutation dans un gène qui code pour des prot composantes de la myéline
— 50% de la prot normale ne suffit pas
= Démyélinisation

HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE: formes autosomiques récessives et formes liées à X existent aussi pour cette maladie

46
Q

Qu’est-ce qu’une “mutation gain-de-fonction” (AD)?

A

En général: acquisition d’une fonction normale qui s’exerce anormalement:
- une protéine devient insensible aux signaux qui devraient l’inactiver
ou
- un récepteur à la surface de la cellule devient activé en permanence = «activation constitutionnelle»

47
Q

Achondroplasie (membres courts), expliquer
+ type de mutation

A

= Mutation gain de fonction (dominant)

Gène FGFR3 dans les chondrocytes (fonction normale):
- inhibe prolifération
- diminue différentiation
- diminue croissance osseuse

>98% des mutations: mutation faux sens (1 a.a. change)
=> Activation constitutive du récepteur

48
Q

Qu’est-ce que la nomenclature recommandée (HGVS)?

A
  • Basée sur la séquence référence de l’ADN codant (ADNc) (= celui dont le code sera retrouvé dans l’ARNm//brin non codant sert de matrice à l’ARNm)
  • Il n’y a pas de nucléotide 0
  • Nucleotide 1 est le A du codon d’initiation ATG
    Exemple: c.936A>G (A est changé en G)
  • Dans la protéine: les a.a. sont numérotés à partir du Met du codon d’initiation
    Exemple: p.Arg35His (Arg est changé en His)
49
Q

Qu’est-ce qu’une “mutation toxique (AD)?

A

Cas particulier du “gain de fonction”: fonction = toxicité

50
Q

Maladie de Huntington, expliquer

A

Due à des répétitions du codon (CAG)n dans un gène (région susceptible à des répétitions)
→ polyglutamine
Formation d’agrégats et inclusions → mort neuronale (striatum atteint)

51
Q

Donner les conditions de pénétrance pour la chorée de Huntington

A

Nombre de répétitions:

n < 27 normal
27-35 normal « mutable »
36-39 pénétrance ~15-95%
n > 39 pénétrance ~100%

52
Q

Qu’est-ce qu’une “mutation dominant négatif (AD)?

A

Chez une personne hétérozygote: décrit l’effet d’une mutation d’un allèle dont le produit interfère avec l’action du produit de l’allèle normal:
- compétition pour un partenaire
ou
- dans des protéines multimériques: une sous-unité défectueuse empêche la fonction

53
Q

Donner les causes de l’Osteogenesis imperfecta Maladie des os de verre (3)

A
  • Fibre de collagène anromale contient répétitions Gly-AA-AA
  • 3 chaines s’associent en tresse (homotrimère)
  • Gly muté en autre acide aminé plus volumineux: association perturbée
54
Q

Qu’est-ce que la perte d’hétérozygotie (AD)?

A

Perte d’allèle normale + avantage de croissance (prédisposition génétique)
= Cancer (dus à la perte d’hétérozygotie)

=> Cellule devient homozygote ou hétérozygote composé

55
Q

Quelles sont les variables qui modifient l’apparition du phénotype (pour les maladie à transmission autosomique dominantes? (5)

A
  • Mutations de novo
  • Pénétrance réduite
  • Expressivité variable
  • Pléiotropie
  • Phénotype limité par le sexe
56
Q

Caractéristiques (6) des mutation de novo (= variable qui modifie l’apparition du phénotype (AD)):
Plus fréquent pour quel mode de transmission?

A

Parents normaux, enfant atteint

Mutation apparait de novo
→ Devient ensuite “normalement” transmise

Fréquent dans les maladies AD et XL (moins dans les maladies récessives)
→ Fréquence varie selon la maladie

Risque pour les autres enfants = risque normal
⚠︎ Sauf si mosaïcisme germinal
(présence d’une mutation dans la lignée germinale)

57
Q

Donner les fréquences de mutation de novo pour:

  • Achondroplasie
  • Chorée de Huntington
A
  • 7/8 de novo (âge paternel)
  • <1% de novo
58
Q

Caractéristiques (5) de la pénétrance réduite (= variable qui modifie l’apparition du phénotype (AD)):

  • caractéristique
  • parent vs enfant
  • essentiellement dans maladie avec quel mode de transmission?
A

Mutation présente mais pas de symptômes

→ Parent atteint, enfant normal
→ Essentiellement dans les maladies AD

59
Q

Formule de calcule de la pénétrante

Que signifie-t-elle?

A

= Probabilité qu’un hétérozygote sera malade

60
Q

Génétique: 3 type de pénétrances (continuum de pénétrance):
Dire pour quel mode de transmission a chaque fois

A
  • Pénétrance compète (Mendélien)
  • Pénétrance réduite (Mendélien)
    → AD ⚠️
  • Pénétrance faible pour chaque gène (maladies complexe multifactorielles)
61
Q

Caractéristique pénétrance complète?

A

Seule la génétique détermine si personne a la maladie (autres facteurs négligeables)
→ Récessive ou AD 100% pénétrante

62
Q

Pénétrance faible pour chaque gène nécessite quoi?

A

Nécessite présence concomitante d’autres facteurs génétiques et environnementaux

63
Q

Concernant l’expressivité variable (= variable qui modifie l’apparition du phénotype (AD)),
- La variabilité est dans: (2)
- La variabilité peut être: (2)

A
  • —Sévérité des symptômes
    — Âge d’apparition des symptômes
  • — Intrafamiliale (même mutation)
    — Interfamiliale
64
Q

À NE PAS CONFONDRE (Génétique)

Quelles différences entre:
- Pénétrance
- Expressivité
- Pléiotropie

A
  • Pénétrance: proportion d’individus avec le génotype qui montrent le phénotype
    -> prend en compte l’existence de symptômes quels qu’ils soient
  • Expressivité: degré de manifestation du phénotype
    -> sévérité ou âge d’apparition des symptômes
  • Pléiotropie: effets phénotypiques multiples d’un même gène/allèle (peut conduire à une expressivité variable)
65
Q

Vrai ou Faux:
L’absence de phénotype n’indique pas l’absence de génotype.

A

VRAI

66
Q

Que signifie phénotype limité par le sexe (= variable qui modifie l’apparition du phénotype (AD))?

(+ 2 exs)

A

Maladies exprimées uniquement ou préférentiellement chez un sexe:

– Cancer du sein (BRCA1) → apparaît chez les femmes
– Agénésie des canaux déférents (CFTR) → stérilité masculine

Génétique et génomique (11 decks)

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