Degenerazioni Flashcards
(19 cards)
Paziente elementare
Si parla della cellula come “paziente elementare” perché, come disse Virchow, ogni patologia umana è riconducibile a un danno cellulare.
Per degenerazione, in patologia, si intende:
Accumulo, in particolare adattamenti cellulari metabolici
Le tipologie di accumulo
- intracellulare, se avviene all’interno della cellula
- extracellulare, se avviene nella matrice extracellulare
Caratteristiche delle malattie degenerative (cioè quello che le differenziano dalle degenerazioni cellulari)
- andamento cronico
- malattia identificabile dal pz
- diversi quadri patologici, sia di accumulo che non
Le degenerazioni sono reversibili?
Sì. Infatti, se viene eliminata la causa che induce l’accumulo, la cellula può smaltire i metaboliti in eccesso e tornare alla condizione fisiologica. Se però lo stimolo è troppo intenso o perdura per troppo tempo, allora la degenerazione non è più reversibile e la cellula va incontro a necrosi.
Degenerazione vacuolare (caratteristiche, cause, lisosomi)
Un tipo di degenerazione intracellulare dove sono visibili, nel citoplasma, vescicole e vacuoli più o meno grandi: sono sintomo mi grandi accumuli che, se permangono nel tempo, porteranno alla morte cellulare.
La causa più frequente di questo tipo di accumuli è l’ipossia: senza ossigeno (per insufficienza respiratoria o cardiaca) il mitocondrio non riuscirà a produrre ATP causando l’accumulo di componenti che, senza ATP, non riescono a essere trasportati fuori dalla cellula (per mancato trasporto vescicolare, inefficacia dei trasportatori,…).
I vacuoli che si creano all’interno della cellula, quindi, sono dei lisosomi che però non sono in grado di digerire il loro contenuto (per 3 motivi:
- arrivano grandi quantità di sostanze ma la cellula non ha abbastanza enzimi per digerirle
- arrivano sostanze che inibiscono la funzione degli enzimi lisosomiali
- modificazione genetica -malattie lisosomiali- che muta il gene di trascrizione per gli enzimi specifici per la digestione).
Lipidi responsabili della maggior parte delle degenerazioni
- Fosfolipidi: se accumulati possono formare le cosiddette figure mieliniche. Possono essere accumulati anche all’esterno della cellula
- Lipofuscine: lipidi colorati, che assumono una colorazione giallo-bruna molto scura, tanto che sono visibili sulla pelle delle persone anziane (“lipidi da usura”)
- Trigliceridi: se accumulati causano steatosi, una delle prime cause di degenerazione tissutale al mondo (primo organo colpito: fegato). Nel caso in cui la steatosi sia causata solo da trigliceridi, i vacuoli tendono a unirsi occupando, in casi cronici, tutto il citoplasma. Al microscopio si vede una figura detta “anello con castone”.
- Colesterolo: può causare l’aterosclerosi. Gli accumuli all’interno delle cellule vengono definite “cellule schiumose chiare” per distinguerle da quelle scure (della componente muscolare delle arterie). Questi accumuli andranno a formare le placche aterosclerotiche dei vasi patologici.
Steatosi da trigliceridi
Può portare, in casi cronici, alla cirrosi epatica o all’epatite. Spesso è causata dall’assunzione rapida e costante di alcol, ma se si smette di ingerire alcol la degenerazione diventa reversibile e le cellule tornano a stare bene.
Se la steatosi epatica si cronicizza, intacca tutte le cellule epatiche e diventa diffusa: così si ottengono una visione macroscopica (si vede un fegato ingrossato -epatomegalia-, di colore giallognolo e molto lucido, poco funzionale) e microscopica (grandissime quantità di lipidi accumulate in vacuoli tanto grandi da occupare tutto il citoplasma schiacciando il nucleo. Questo ingombro dei vacuoli è tanto ingente da alterare la pressione sanguigna della circolazione portale!!).
Steatosi macro e micro vescicolare
- Macrovescicolare: l’accumulo dello stesso tipo di lipidi causa l’unione delle tante vescicole di accumulo, formando un vacuolo enorme che occupa tutto il citoplasma e comprime il nucleo in posizione periferica. (Se epatica: causano ipertensione della vena porta)
- Microvescicolare: accumulo di diverse categorie di lipidi (trigliceridi, colesterolo, acidi grassi) che formeranno quindi diverse microvescicole. Al microscopio è visibile il nucleo ancora in posizione centrale, con intorno diversi vacuoli con la propria identità singola.
Perché la statosi colpisce soprattutto il fegato?
Il fegato è l’organo più colpito da steatosi perché a esso arrivano tutti i lipidi (soprattutto i trigliceridi) assorbiti a livello intestinale. Per esempio, qui arrivano gli acidi grassi legati all’albumina che possono, negli epatociti, andare incontro a beta-ossidazione o, se questa non funziona, possono unirsi per formare lipidi più complessi formando lipoproteine. Infine i lipidi vengono immessi nel sangue e trasportati in tutti i tessuti specifici.
Meccanismi patogenici associati alla steatosi
- Arrivo di un grande quantitativo di acidi grassi presenti nel sangue a livello delle cellule epatiche
Cause: diete iperlipidiche, variazione del rilascio di ormoni, sostanze esogene in grado di mobilizzare gli acidi grassi (caffeina). - Possibile carenza nel processo di β-ossidazione (correlata a ipossia o a condizioni patologiche come intossicazione da arsenico)
- Elevata capacità di sintesi del fegato (tale da avere eccessiva sintesi di acidi grassi determinata da elementi non lipidici -cause: diete iperglicidiche ed etanolo)
- Ridotta capacità di veicolare lipidi al di fuori dell’epatocita per deficiente secrezione di lipoproteine: due tipi di deficit funzionali, ovvero deficit della componente lipidica (diete povere di colina determinano un deficit di fosfatidilcolina, che intacca il processo di assemblaggio delle lipoproteine) e deficit della componente proteica (possono insorgere in più momenti del processo di sintesi delle proteine, nella trascrizione -deficit causati da aflatossine, e/o alfa amanitina che vanno a interferire con la trascrizione-, nella traduzione -interferiscono con essa la puromicina, un antibiotico, o la falloidina, micotossina- e nella sintesi nel RER -il tetracloruro di carbonio, solvente, può determinare la formazione di radicali liberi con conseguenti danni a livello cellulare, tra cui il distacco di polisomi dal RER-).
PER MICOTOSSINE VEDI CARD SULLA DEGENERAZIONE DA FUNGHI
Degenerazione da funghi
Degenerazioni causate dall’assorbimento di sostanze tossiche esterne. I funghi contengono due tossine:
- L’alfa-amantina, interferisce con il processo di sintesi proteica perché blocca la trascrizione (no enzimi per degradare i lipidi)
- La falloidina, blocca le capacità contrattili della cellula, interferendo con la veicolizzazione all’esterno dei lipidi (no uscita lipidi)
Perché l’assunzione continua e massiva di alcol si traduce in steatosi del fegato?
A causa dell’accumulo di acetaldeide, primo prodotto del metabolismo dell’etanolo. L’acetaldeide, per essere eliminata, deve essere metabolizzata in acetato, che infine viene attivato in acetil-CoA. Questa molecola è alla base della costruzione degli acidi grassi, quindi dalla degradazione dell’etanolo ne consegue un’ampia formazione di lipidi, che poi si accumuleranno in grande quantità.
Steatosi epatica non alcolica (NAFLD)
È una steatosi associata alla sindrome metabolica, che presenta
- adiposità viscerale e intraddominale
- bassi livelli di colesterolo HDL
- ipertrigliceridemia
- glicemia a digiuno aumentata
- iperinsulinemia e insulino resistenza
I tre tipi di degenerazioni extracellulari + caratteristiche comuni generiche
Tutte e tre prevedono l’accumulo di sostanza proteica, evidenziate con colorante ematossilina-eosina (grande reattività con proteine, colore rosa esterno alla cellula).
- degenerazione ialina o ialinosi (granulare). Ha localizzazione sotto endoteliale e si riscontra in pz diabetici o ipertesi.
- degenerazione fibrinoide (fibrillare), colorata con colorante ematossilina + acidofosfotungstico (blu porpora, con fibrinoide). Il suo accumulo porta alla morte della cellula in questione: si parla di necrosi fibrinoide.
- degenerazione amiloide (fibrillare), colorata con rosso Congo (diventa verde al microscopio con luce polarizzata). Le fibrille che compongono la sostanza amiloide hanno conformazione a beta-foglietto e tendono ad aggregarsi, schiacciando le cellule dell’organo in cui si trovano. La loro presenza porta a un quadro di necrosi mediante la scomparsa del nucleo.
- malattie da prioni?????????
Amiloidosi
Le amiloidosi vengono considerate malattie da misfolding proteico, alla base di questo cui vi è un errato processo di proteolisi (precursore ematico solubile che dà origine a una molecola insolubile, definita amiloidogenica, caratterizzata da un folding proteico sbagliato e che tende ad aggregarsi sotto forma di fibrille e a formare i tipici accumuli, assemblati a β-foglietto)
SISTEMICHE
Vengono distinte in base al tipo di proteina che va ad accumularsi nel tessuto:
- Amiloidosi primitive o AL: la più frequente; si accumula catena leggera delle immunoglobuline prodotta a livelli anomali
- Amiloidosi secondarie o AA: deriva dall’infiammazione cronica; si accumula un precursore della SAA che ha subito un taglio proteolitico errato
- Amiloidosi ereditarie o ATTR: vi è un accumulo di transtiretina mutata, ma prodotta in quantità normali
- Amiloidosi da emodialisi: accumulo di β-2 microglobulina dovuto a un mancato filtraggio della stessa durante l’emodialisi
LOCALIZZATE
- Alzheimer
Nel corso dell’evoluzione della malattia si osservano variazioni del volume e delle caratteristiche del cervello, ma anche la formazione di placche di sostanza β-amiloide: vi è infatti una correlazione tra la comparsa di queste placche e il decadimento psicofisico della persona. Oltre ad un accumulo di β-amiloide, nei pazienti affetti si riscontra un accumulo di proteina Tau, che risulta essere iperfosforilata.
- β-amiloide
Come tutte le amiloidosi, è presente un precursore solubile: si tratta della APP, una proteina transmembrana che ha probabilmente funzione recettoriale. Essa viene tagliata ad opera di secretasi:
• Quando viene tagliata da α e γ secretasi, si forma un peptide solubile di 40 aa veicolato come tale
• Quando viene tagliata da β e γ secretasi, si forma un peptide insolubile di 42 aa tendente alla
formazione delle fibrille, che si manifestano poi come placche.
Rigonfiamento torbido
Accumuli di natura proteica causate da mitocondri alterati sia dal punto di vista strutturale che funzionale
Altri accumuli intracellulari
- da pigmenti, sia endogeni (bilirubina, melanina) che esogeni (carotenoidi, insorgenza di antracosi per polveri)
- da lipofuscine, lipidi ossidati che cambiano colore
- inchiostro, tatuaggi
L’accumulo di cosa è caratteristico della comparsa di Alzheimer?
- formazione di placche di sostanza beta-amiloide
- accumulo di proteina Tau
- accumulo di proteina presenilina-1 e 2
- apolipoproteina E
