Caratteristiche delle cellule neoplastiche
- Aninalistici
- Atipici
- Autonomi
- Aggressivi
Definizione di tumore
Il tumore è una massa di cellule in cui si verifica una crescita progressiva dovuta ad un’alterazione permanente dei meccanismi cellulari di controllo della proliferazione. Le cellule tumorali, infatti, con questa alterazione non riparabile del controllo della proliferazione cellulare, a differenza delle cellule iperplastiche, continueranno a dividersi anche se viene rimossa la causa che ha determinato questa induzione alla proliferazione. Queste cellule continuano a dividersi anche se non ce n’è la necessità, vengono quindi definite afinalistiche, diversamente dalle cellule iperplastiche che avevano un fine, smettendo di dividersi una volta rimossa la causa.
Caratteristiche dei tumori (generale)
- origine monoclonale
- indipendenza nei meccanismi di controllo per la moltiplicazione cellulare
- motilità
- danni genomici strutturali e funzionali
- eterogeneità
Cancerogenesi
- Iniziazione: la cellula subisce un’alterazione cellulare che può anche rimanere silente per anni
- Promozione: proliferazione della cellula che porta all’evidenza del tumore
- Progressione: disseminazione incontrollata di cellule neoplastiche in tutto l’organismo
I geni bersaglio del danno da parte degli agenti mutageni
1) Protooncogeni (Myc, Fos): se attivati promuovono crescita cellulare a seguito di stimolo esterno
2) Oncosoppressori (p35): fisiologicamente responsabili dell’inibizione della divisione cellulare. Se mutazione tumorale, c’è completa mancanza di stimoli anti-proliferativi
3) Geni che regolano la riparazione di DNA: se non perfettamente funzionanti non sono in grado di agire per riparare il dna mutato
4) Geni che regolano l’apoptosi (o della via di segnalazione della morte cellulare programmata): le celluloe tumorali mutate continuano a dividersi e a proliferare senza che ci sia un sistema apoptotico a regolarle
Caratteristiche tumori benigni + caratteristiche tumori maligni
Benigni:
- Cellule ancora ben differenziate e quasi indistinguibili da quelle sane ma con forte attività mitotica
- sviluppo di tipo espansivo
- cellule bel localizzate e che non danno recidiva in seguito ad esportazione 
Maligni:
- cellule indifferenziate diverse dalle normali: ingrossate con anomalie il nucleo e alla membrana e diverso rapporto nucleo citoplasma
- sono molto invasive con capacità infiltrativa di metastatizzare
- sono in grado di dare recidiva in seguito ad asportazione
- provocano cachessia (progressivo e rapido decadimento dell’organismo)
Criteri di nomenclatura neoplasie
- criterio istogenico: per il tipo di tessuto, di cellula e la localizzazione anatomica. Da qui avremo distinzione in:
> tumori del mesotelio
> tumori del tessuto epiteliale
> linfomi
> leucemie
> tumori del tessuto nervoso - criterio prognostico: valuta il comportamento biologico del tumore, anche in base alla natura (se benigna o maligna).
+ se un tumore maligno è primario o metastatizzato ( fa parte del criterio prognostico)
L la diagnostica si occupa di stabilire la prognosi del tumore considerando il GRADO e lo STADIO (TNMR)
Marcatori tumorali: definizione + caratteristiche + principali marcatori (ormoni, proteine oncofetali, isoenzimi, mucine, frammenti dna libero)
I marcatori sono sostanze circolanti che, essendo prodotte specificatamente da cellule neoplastiche, costituiscono un importante segnale di presenza e sviluppo di masse tumorali.
Caratteristiche:
- non sono proponibili per screening (perché marcatori prodotti anche in certe patologie infiammatorie)
- solo per marcatori ad alta specificità e già con sospetto diagnostico
- dosaggi seriati
- significato prognostico: aiutano nella stadiazione
Principali marcatoruik tumorali:
Ormoni
- calcitonina
Proteine oncofetali
- CEA
- alfa-fetoproteina
Mucine
- CA-125
- CA-19-9
- CA 15-3
Isoenzimi
- PSA
Frammenti di dna libero
- geni mutati di protooncogeni o oncosoppressori
Malignità dei tumori
- Malignità clinica: è il tipo di tumore che porta alla morte del pz per cachessia. (NB: tumori che sono morfologicamente e biologicamente benigni ma clinicamente maligni portano a morte, come il tumore cerebrale).
- Malignità morfologica: citologica o istologica. Viene definita come “anaplasia”, data la perdita di differenziamento cellulare del tumore. Viene acquisita se vengono acquisite precise caratteristiche cellulari e tissutali.
- Malignità biologica: capacità del tumore di metastatizzare, quindi di invadere tessuti sani
NB: se tumore maligno anche per solo una di queste categorie, porta a morte del pz (vedi esempi).
Definizione di metastasi + processo di metastatizzazione
È un centro secondario di crescita tumorale che si sviluppa a distanza dal focolaio primario. Il processo di metastatizzazione presenta 5 stadi:
1. Proliferazione sito primario
2. Ingresso nel circolo - intravasazione
3. Adesione endotelio
4. Invasione del tessuto
5. Crescita nel sito secondario
Mutazioni genetiche alla base delle neoplasie
- mutazioni driver: iniziali, determinano cambiamento fenotipico
- mutazioni passenger: molto più numerose, non determinano cambiamento fenotipico ma piuttosto si occupano di mantenere un ambiente genomico instabile per garantire l’ereditarietà delle mutazioni
Hallmarks (tratti distintivi) delle cellule tumorali
Riconducibili a condizioni che nascono da alterazioni sia genetiche che epigenetiche.
1. Indipendenza dalla stimolazione esterna per mantenere la crescita
2. Insensibilità a segnali inibitori della crescita
3. Inattivazione dell’apoptosi
4. Limitato potenziale replicativo
5. Capacità di stimolare l’angiogenesi prolungata
6. Capacità di invasione locale e di metastatizzazione
7. Capacità di eludere la risposta immunitaria
8. Metabolismo cellulare alterato
9. Instabilità genomica generale
10. Infiammazione locale
11. Presenza di cancer Steam Cells (CSCs)
Principali vie di metastatizzazione
- ematica
- linfatica
- trans-celomatica
- per contiguità
- canalicolare
Teoria del seme e del terreno
Da Paget (‘800), teoria secondo la quale è favorita la metastasi solo se il terreno (tessuto metastatizzato) ha delle precise caratteristiche per accogliere il seme (tumore). Esistono, quindi, delle caratteristiche che possono favorire (fattori positivi) o inibire (fattori negativi) la metastatizzazione. Sono determinate dalla presenza di:
- certi regolatori di crescita tumorali
- specifiche chemochine
- frammenti derivanti dalla ECM
- molecole di adesione
- mediatori dell’infiammazione
Caratteristiche specifiche dell’angiogenesi tumorale
Avviene come l’angiogenesi normale, ma con importanti differenze:
- i vasi neoformati hanno alto indice mitotico: sono immaturi, non differenziati, quindi non esprimono recettori specifici
- sono molto permeabili
- irrorazione complessivamente scarsa (zone ipossiche)
- non avviene la linfoangiogenesi
Antigeni tumorali più comuni
Prima distinzione:
- antigeni tumore-specifici TSA
- antigeni tumore-associati TAA
Nuova categorizzazione (antigeni distinti per struttura molecolare):
- prodotti degli oncogeni (RAS, BCR, Abl)
- proteine dei geni oncosoppressori mutati (P35 mutata)
- proteine normali espresse in modo aberrante (MAGE-1)
- antigeni espressi dal genoma virale
- antigeni oncofetali
- proteine mutate strutturalemnte
Fasi dell’immunoselezione (secondo la teoria dell’immunoediting)
- Eliminazione
- Equilibrio
- Evasione/fuga
(Pag. 78 app)
1.
Effetto Warburg
Per effetto Warburg si intende la riprogrammazione del metabolismo della cellula verso la glicolisi. Avviene in tutte le cellule, ma è particolarmente sfruttato dalle cellule tumorali per favorire la proliferazione in tutti gli ambienti .
Era considerato un controsenso, perché secondo l’effetto Pasteur in presenza di ossigeno si blocca la glicolisi. Warburg dimostrò, invece, che è la barriera selettiva dell’ipossia a selezionare quali cellule sarebbero andate incontro a glicolisi anaerobica. Questo perché l’ipossia è un fenomeno tipico della fase di PROMOZIONE del tumore e non delle fasi iniziali.
