Feocromocitoma y paraganglioma Flashcards
(92 cards)
1
Q
A qué nervios craneales están asociados los paraganglios no cromafines
A
- Glosofaríngeo
- Vago
2
Q
Función de los paraganglios
A
Quimiorreceptora
3
Q
Ubicación de los paraganglios
A
- Bifurcación carotídea
- Vena yugular
- R. yugulotimpánica
- Mediastino (AD)
- Abdomen (cadenas nerviosas simpáticas y parasimpáticas)
- Eje celiaco
- Suprarrenales
- Médula renal
- Bifurcación aórtica
- Pelvis (adyacentes a vejiga)
4
Q
Feocromocitoma
A
Tumores que surgen de la médula suprarrenal
5
Q
Paragangliomas
A
De cabeza y cuello
- Surgen de ganglios parasimpáticos no cromafines
Fuera de cabeza y cuello
- Surgen de ganglios simpáticos cromafines extrasuprarrenales
6
Q
Secreción principal de los feocromocitomas y paragangliomas
A
- Feocromocitomas: Adrenalina y Noradrenalina
- Paragangliomas: Noradrenalina
7
Q
En qué semana de gestación ya es detectable la médula suprarrenal
A
8va semana
8
Q
A qué mes de vida, las médulas suprarrenales se desarrollan hacia la forma del adulto
A
6to mes
9
Q
Peso de ambas médulas suprarrenales
A
1000 mg (15% del peso total de ambas glándulas suprarrenales)
10
Q
Porcentaje de masa de vesículas neurosecretoras que corresponden a las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina)
A
20%
11
Q
Neurotransmisores que reciben las células de la médula suprarrenal desde las fibras preganglionares del SNS
A
- Acetilcolina
- Encefalinas
12
Q
Riesgo arterial de la glándula suprarrenal
A
A frénica inferior de la Aorta y A renales
13
Q
Enzima que convierte NA en Adrenalina
A
Feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT)
14
Q
Cuáles son las catecolaminas?
A
- Dopamina
- Noradrenalina
- Adrenalina
15
Q
Hormona principal secretada por la médula suprarrenal normal
A
Adrenalina
16
Q
Porcentaje de NA en la médula suprarrenal
A
15-20%
El resto de las catecolaminas son adrenalina (80%)
17
Q
Precursor de NA
A
Dopamina
18
Q
Cromogranina A (CgA)
A
Glucoproteína contenida en las vesículas de células neuroendócrinas liberada junto con las catecolaminas (A, NA, DA) por exocitosis
19
Q
Catestatina
A
- Fragmento derivado de la CgA por proteólisis
- Regulador negativo
- Antagonista de los receptores colinérgicos
- Inhibe la liberación de más catecolaminas
- Marcador tumoral de paragangliomas no secretores
20
Q
Enzima que cataliza (dopamina –> noradrenalina)
A
Dopamina B-hidroxilasa (DBH)
21
Q
Precursor de todas las catecolaminas (DA, NA, A)
A
Tirosina
22
Q
AA del cuál deriva la tirosina
A
Fenilalanina
23
Q
Paso limitante de la síntesis de catecolamina
Quién la activa y quien la inactiva
A
Tirosina hidroxilasa
- Activada transcripcionalmente por la acetilcolina (R. colinérgico nicotínico)
- Inactivada por alfa metiltirosina (metirosina)
24
Q
Proteína de la membrana vesicular que transporta la NA una vez convertida fuera de la vesícula
A
VMAT
Monoamina transferasa vesicular
25
Único tejido donde se convierten las NA en A en el citoplasma de sus células
Médula suprarrenal
- Alto cortisol --> Mayor expresión del gen PNMT
26
Qué ocurre al haber un exceso de cortisol ya sea endógeno o exógeno
- Aumenta la expresión de PNMT de la médula suprarrenal
- Mayor conversión de NA --> A
- A pesar de la supresión de ACTH
27
Por qué los paragangliomas secretan más NA que A
No tienen la exposición alta a cortisol que tiene la médula suprarrenal y por lo tanto no se ve sobreexpresada la enzima PNMT
28
Por qué después quitar ambas médulas suprarrenales la A es mínima/nula, pero la NA se mantiene casi igual
- La mayoría de NA circulante viene de fugas hacia afuera de nervios y sinapsis simpáticas
- La producción extrasuprarrenal de A contribuye mínimamente a los niveles circulantes
29
Extra de la médula suprarrenal donde más se encuentra la PNMT (NA --> A)
- Pulmón (alta A puede causar dilatación bronquial)
- Riñón
- Páncreas
- Células cancerosas
- Glóbulos rojos
30
Principales tejidos que almacenan catecolaminas
- Bazo
- Conducto deferente
- Cerebro
- Médula espinal
- Corazón
(1-5 microgramos/g)
- Médula suprarrenal: 0.5
31
Porcentaje de adrenalina y noradrenalina circulante que proviene de la médula suprarrenal
95% - adrenalina
7% - noradrenalina
32
Enzima que metaboliza las catecolaminas en metabolitos
COMT (Catecol-O-metiltransferasa)
- metanefrina
- normetanefrina
33
En qué situaciones es predominante la secreción de adrenalina y en cuáles de NA
- Adrenalina: hipoglucemia, estímulos estresantes
- Noradrenalina: hipoxia (por fuga)
- Explicación: Células con NA ubicadas en el exterior, más lejos de los vasos sanguíneos
34
Valores de NA y A basales en sujeto en reposo (supino)
NA: 112-658 pg/mL
A: 25-50 pg/mL
35
En feocromocitoma, porcentaje de metanefrinas que derivan del tumor en sí, más que del metabolismo periférico
90%
35
Vida media circulante de las catecolaminas (unidas a albúmina/proteínas)
<2 min
36
Vía metabólica de catecolamina extraadrenal neuronal
MAO (A y NA --> DHPG)
36
Agonista a2 central
Clonidina (ej. uso en reducción de resistencias vasculares, disminuye PA y FC)
37
Antagonista selectivo de a2
Yohimbina (ej. uso en disfunción eréctil)
38
Contrarresta por mecanismo reflejo el evento de las catecolaminas a nivel CV
La estimulación parasimpática refleja
39
Qué ocasionaría la deficiencia de cortisol
Disminución de adrenalina
Padecimientos:
- insuficiencia corticosuprarrenal primaria autoinmune / Adisson)
- insuficiencia suprarrenal sec / hipofisiaria (def ACTH)
- insuficiencia suprarrenal terciaria / hipotalámica (def CRH)
39
Insuficiencia autonómica / Disautonomía
- Reducción de la actividad autonómica (médula suprarrenal tmb)
- Deficiencia relativa de adrenalina circulante: Concentraciones plasmáticas y urinarias de NA muy bajas (el 10%)
- DM1 de larga evolución
- Autoinmune?
- Síntomas:
- Defectos en la recuperación por hipoglucemia
- Hipotensión ortostática
- Taquicardia ortostática
- Def del transportador de NA
- Hipertensión supina
- FC fija
- Taquicardia sinusal
- Sudoración disminuida
- índice metabólico reducido
- Intolerancia al calor
- Nicturia
- Disfunción eréctil
- Angina de pecho
- Vejiga neurogénica
- Gastroparesia, motilidad desordenada
- Apnea del sueño
40
Tx de la disautonomía
- Medidas físicas
- Fludrocortisona: expansión del volumen (ojo con: edema, hipertensión supina, hipocalemia)
- Midodrina (antagonista a1) C/8h - solo para px con hipotensión ortostática en quienes ha fallado otros tx
- Ocreótido - en disautonomía grave, refractaria
- Droxidopa (se convierte en NA por la DD) - Para hipotensión ortostática neurogénica por trastornos del SNA
41
Causas de muerte en pxs con PHEO no sospechados
- IAM
- ACV
- Disrritmias cardíacas
- Choque irreversible
- IR
- Aneurisma disecante de la aorta
- SDRA
42
Síntomas NO clásicos del PHEO / PGL
- Dolor abdominal
- Vómitos
- Disnea
- IC
- Hipotensión
- Muerte súbita
42
Principales rango de edad del dx
4ta y 5ta década
- Más temprano - mutaciones germinales
43
Feocromocitomas representan el _____% de todos los tumores PHEO/PGL
- 90% adultos
- 70% niños
Por lo tanto el PGL
- 10% adultos
- 30% niños
44
Son más f recuentes de hacer metástasis
PGL
44
Feocromocitoma presentación más frecuente
- 90% unilateral adultos
- 65% unilateral en niños
- 24% bilateral en mutaciones germinales
- 65% suprarrenal derecha
45
Tipo de hipertensión según el lado del PHEO
- Der: hipertensión paroxística
- Izq: hipertensión sostenida
46
Secreción del feocromocitoma
- Adrenalina
- Noradrenalina
- Metanefrinas
- Metástasis: NA y normetanefrina
47
Metabolito de las catecolaminas responsable del color negruzco
Neuromelanina
48
Componentes del feocromocitoma
- pseudocápsula
- necrosis hemorragias
- degeneración quisticas
- calcificaciones
- promedio 100 gr y 4.5 cm
49
Ubicación más frecuente de los PGL
75% Intraabdominales
- perinéfricos -> HA a expensas de renina por compresión
- periaórticos
- vejiga -> síntomas urinarios
- vaginales -> sangrados
25% Tórax
- mediastino anterior
- mediastino posterior
- corazón
50
Secreción del paraganglioma
- 36-60% funcionales --> NA y normetanefrina
- No funcionales --> normetanefrina, CgA, Metayodobenzilguanidina (MIBG)
51
Porcentaje de PGL que metastatizan
30-50%
- hígado
- pulmón
- ganglios
- hueso (dolor)
- vértebras (compresión medular)
Secreción: NA y normetanefrina (no causan pérdida de peso, hiperglucemia, ansiedad o temor importantes)
52
PGL de cabeza y cuello
- no son células cromafines
- ganglios parasimpáticos
- 5% secretarán catecolaminas
- 23% secretan dopamina (marcador)
- quimiodectomas: masa indolora carotídea con soplo
- yugulotimpánicos: tinitus, pérdida de audición, mareo, pulsante, azul rojizo "timpano rojo" q palidece "signo de brown"
- del glomo yugular: tinitus, pérdida de audición, compresión de NC
- vagales: masa del cuello, ronquera, disfagia
- 45% mutaciones germinales SDHD, B y C
- poco malignos
- secreción de CgA
53
Cuando sospechar de PHEO/PGL
- HAS lábil o intensa
- Px que tuvieron enfermedad congénita cianótica
- Hipertensos con síntomas sospechosos:
- Cefaleas
- Palpitaciones
- Sudoración
- Episodios inexplicables de dolor abdominal/torácico
54
Genes de las mutaciones germinales que causan PHEO/PGL
Grupo 1A
- VHL -> Enf von hippel lindau 2
- EGLN -> PDH1
- EPAS1-HIF2A -> Factor inducible por hipoxia 2a
Grupo 1B -> enf con mutaciones en genes q codifican proteínas del ciclo de krebs
- SDHx (succinato deshidrogenasa)
- MDH2 (malato deshidrogenasa)
- FH (fumataro hidratasa)
Grupo 2
- RET -> MEN2 (A y B)
- NF-1 -> Neurofibromatosis de Von Recklinghausen 1
- KIF1B -> Miembro de la familia cinesina 1B
- MAX -> Myc asociado a factor X
- TMEM127 -> Proteína transmembrana
55
Dentro de las mutaciones germinales en la mayoría, en la patogénesis está implicado este factor para el crecimiento y angiogénesis de los tumores
Factor inducible por hipoxia
- En exceso induce acumulación de: VEGF, PDGF, TGFa, EPO, etc
56
Proteína disfuncional en la enfermedad de Von hippel lindau (mutación gen VHL)
Proteína pVHL
57
Es el tipo de enfermedad VHL asociada a aparición de feocromocitomas y qué secretan estos
- VHL2
- Noradrenalina y normetanefrina
58
Vigilancia para px con mutacion germinal en VHL
- Autocontrol de PA, HAS, sintomas sospechosos
- 10-15a: Examen anual de retina, PA, normetanefirna en plasma
- >15a: 2 al año, lo mismo
- Sintomas sospechosos, cirugía mayor, embarazo: Normetanefrina en plasma para descartar
- Cada 2 años RM con contraste de cerebro y médula y abdomen
59
Principal mutación germinal causante de PGL
Gen SDHx
- acumulación de succinato -> inhibición de dioxigenasas dependientes de 2-OG (ej. HIF hidroxilasa) -> acumulación de HIF -> FC -> Angiogénesis y crecimiento del tumor
60
Sellado materno o impronta materna
- La penetrancia de la mutación en SDHx depende de cuál sea el progenitor de la mutación
- Si viene de la madre no se expresará
- Si viene del padre si se manifestará
61
Feocromocitoma en MEN2A Neoplasia neuroendocrina múltiple 2A "Sx de sipple"
- Bilateral
- Asincrónico
- Adrenalina y metanefrinas
62
Además del feocromocitoma que otros tumores neuroendócrinos aparecen en MEN2A
- CA medular de tiroides
- Paratiroideo (hiperparatiroidismo primario)
- Otras afecciones: amiloidosis cutánea liquenoide, hirschsprung
63
Feocromocitoma en MEN2B Neoplasia neuroendocrina múltiple 2B "Sx de Gorlin"
- Secretor de adrenalina y metanefrinas
- Bilateral
64
Además del feocromocitoma que otros tumores neuroendócrinos aparecen en MEN2B
- CA medular de tiroides
- Habito marfanoide
- Neuromas mucosos
- Ganglioneuromas intestinales
65
Feocromocitoma en enfermedad de Neurofibromatosis de Von Recklinghousen 1 (gen NF1)
- Suprarrenal
- Benigno
- Solitario
- Tmb puede ser:
- Bilateral
- Un PGL abdominal
Gen NF1 -> Neurofibromina -> regula negativamente KAS-RAF-MAPK
66
Genes en donde se dan las mutaciones somáticas para PHEO/PGL (50% de ellos)
- HRAS
- RET (MEN2) - activación
- HIF2 (Factor inducible por hipoxia) - activación
- NF1 (Neurofibromatosis de VR1) - inactivación
- EPAS1 -> HIF2a
- Otras: TP53, ATRX, BRAF
67
A que se debe la hipersecreción persistente NO REGULADA de catecolaminas en los PHEO y PGL
Falta de inhibición por retroalimentación en la tirosina hidroxilasa (paso limitante: Tirosina -> TH -> DOPA)
68
Qué indica concentraciones muy altas de catecolaminas en relación al PHEO/PGL
Su tamaño
- Pero la secreción es variable (marcadores) por las posibles necrosis hemorrágicas, quistes no funcionales
69
Que proviene de la CgA
- Catestina -> inhibe R. nicotínicos -> Inhibe actv adrenosimpática
- Vasostatinas I y II -> inhiben la vasoconstricción
70
En qué otros tejidos se libera CgA
- hipófisis
- paratiroides
- SNC
- páncreas
71
Qué péptido liberado indica que hay una probabilidad alta de ser maligno
NSE (Enolasa específica de neuronas)
72
Síntomas en PHEO adrenérgico en ADULTOS
- Síntomas paroxísticos B adrenérgicos
- Ansiedad
- Temblor
- Diaforesis
- Taquicardia
- Palpitaciones
- Hiperglucemia
- Edema pulmonar
- SDRA
73
Síntomas de PGL en ADULTOS
- Hipertensión
74
75
Qué ocurre en embarazadas con PHEO/PGL
- Hipertensión que imita eclampsia
- Crisis hipertensiva multisistémica en el parto vaginal
- Choque o fiebre postparto
- Alta mortalidad
76
Desensibilización, tolerancia o taquifilaxia que es?
Los pacientes no presentan hipertensión a pesar de los elevados niveles de NA sérica
- propensión genética
- secuestro, regulación descendente o fosforilación de R
- pueden tener colapso CV después de extripar el tumor
77
A parte de la desensibilización, que otra causa hay de normotensión en PHEO/PGL
Polimorfismos en R.B2
- Vasodilatación continua con su activación
- Contrarresta la activación de a1
Cosecreción de Dopamina
- Dilata lechos mesentéricos y renales
78
Por q no se recomienda como prueba dx medición de catecolaminas directamente en PHEO
- Paroxismos de secreción
- Tasas de secreción bajas entre paroxismos
79
Qué se mide para detectar PHEO
Metabolitos: Metanefrinas y Normetanefrinas libres en plasma
- Urinarias: Sensibilidad parecida, menos cómoda
80
Qué se mide para detectar un PGL o PHEO no secretor de NA/A
- Dopamina
- Cromogranina A (CgA)
81
Diferencia de sexos en las pruebas
Hombre niveles más altos
82
Diferencia de edad en las pruebas
- Niños masculinos A y metanefrina más altos que adultos en plasma pero más bajos en orina 24h (se hace proporción catecolamina o metabolito/creatinina)
83
Qué pacientes tendran niveles más altos de catecolaminas y metanefrinas que los adultos normales
- Adultos hospitalizados
- Adultos con hipertensión esencial
- Adultos mayores
84
Cuánto por arriba de lo normal se considera positivo
2-3 veces
85
Desventaja de medir la CgA
- Variabilidad circadiana (punto más alto 11 am, punto más bajo 8 am)
- Valores falsos elevados en: uso de IBP, + Gastrina, EII, Hepatopatías, CA próstata, hipofisiarias, AR, estrés
- No es útil en IR
86
Qué se usa para la prueba de supresión y estimulación
Clonidina (bloqueador a2 central):
- Normal: Supresión de NA/normetanefrina (>40% o <112 pg/ml)
- Preparación: Ayuno, evitar tabaco y fármacos 48h
- Se mide: Normetanefrina libre basal y luego a las 3h
- PHEO: Sin supresión
87
