Före. 0 Flashcards

Question

Varför görs kliniska prövningar?

Answer 1

Varför görs kliniska prövningar? Syftet med att göra kliniska prövningar är för att få fram så effektiva och så säkra behandlingar som möjligt Bland annat undersöks: * Läkemedlet farmakodynamik och farmakokinetik * Skillnader mellan yngre och äldre * Interaktioner * Hur effektivt läkemedlet är jämfört med tidigare behandlingar * Är läkemedelkandidaten säker? * Biverkningar?

Answer 2

First in human (FIH) Första prövningen i människa * Human farmakologi * Tolerans * Säkerhet * Jämföra effekter med de i prekliniska studier SAD och MAD studier PD, PK och toxicitet och tolkningen av dessa till människa **SAD** (Single Ascending Dose): SAD-studier utförs för att utvärdera säkerheten och farmakokinetiken (hur kroppen hanterar läkemedlet) av ett nytt läkemedel när det administreras som en enstaka stigande dos till friska försökspersoner. **Detta innebär att man ger läkemedlet en gång till varje försöksperson i studien, och doserna ökar successivt för att undersöka hur kroppen reagerar på olika dosnivåer. ** **MAD** (Multiple Ascending Dose): MAD-studier följer upp på SAD-studierna och utförs för att utvärdera säkerheten, toleransen och farmakokinetiken av ett läkemedel när det administreras vid upprepade doser till försökspersoner under en viss tidsperiod. **I MAD-studier ges läkemedlet i högre och högre doser över flera dagar eller veckor för att simulera hur det skulle användas i en klinisk behandlingssituation. ** PD (Farmakodynamik) PK (Farmakokinetik)

Answer 3

**Prekliniska är billigaste ** Ett företag vill inte tappa pengar och går till kliniska prövningar utan säkerhet från prekliniska.

Answer 4

Ett säkert läkemedel! * Ett säkert läkemedel är inte läkemedel utan biverkningar utan ett läkemedel där nyttan överstiger riskerna (benefit-risk) * Alla läkemedel har effekter utöver de avsedda * Riskerna med behandlingen är mindre välkända än de positiva effekterna av läkemedlet Risker behöver vara förutsägbara; hur stor är risken om patienten inte behandlas

Answer 5

Biverkningar * En biverkning är en oönskad effekt av ett läkemedel * Alla läkemedel kan ge biverkningar * Hur ofta uppstår biverkningar? * I vilken grad de är besvärande? * Olika läkemedel * Olika personer, beroende på individuella förutsättningar

Answer 6

Typ A and B biverkningar **Type A** - Augmented (accentuated) pharmacological actions **Har samband med den farmakologiska verkningsmekanismen Förutsägbara dosberoende Reversibla Minskar vid dosreduktion Försvinner vid utsättning Debuterar inom de första dagar och avtar i intensitet efter en tid ** Typ A biverkningar: Farmakologiska effekten ---> Alla de använder man i sambandsbedömning = Det har med farmakologiska biverkningar

Answer 7

**Typ B biverkningar ** Från engelskan Bizarre **Sällsynta och alvarliga Orsakas inte av känd farmakologisk verkningsmekanism Drabbar vissa individer Idiosynkratiska: Drabbar vissa individer på grund av skillnader mellan individer. Få som får det. Ej förutsägbara Oberoende av dos Ej reversibla**

Answer 8

Type B reaktion * Låg incidens **< 1 in 5000 to 1 in 100 000 patienter * Inte relaterad till den farmakologiska verkningsmekanismen * Oftast utan dos-effekt samband * Icke reversibla ** ** Mindre än 1 på 100 000, därför kunde vi inte upptäcka dem i de kliniska prövningar, där vi endast hade 10 000 personer.**

Answer 9

Typ B * Talidomid (sömnmedel) * Icke förutsägbar missbildning * 10 000 barn drabbade * Troglitazon (diabetes) * Levertoxicitet * 66 dödsfall

Answer 10

Sammanfattningsvis Typ A biverkningar Förutsägbara Går att förebygga **Type B biverkningar Hittas genom spontanrapportering i databaser ** Eftermarknadsföringsövervakning (Postmarketing surveillance (clinical trials, phase 4))

Answer 11

Vad hände? Den 13 mars 2006 gavs ett helt nytt läkemedel för första gången till människa. Med två minuters mellanrum fick sex personer läkemedel, och två fick placebo. Inom några minuter utvecklade samtliga personer som fått aktivt läkemedel smärtor, kramper och blev medvetslösa. Drygt två veckor senare har fyra kunnat skrivas ut, en är överflyttad till vanlig vårdavdelning och en person ligger kvar på intensivvården, vid medvetande. Vad var det som hände och kan det hända igen? I Sverige? TGN för leukemi. När de fick substansen fick de uppsvällningar. För att de fick många cytokiner ---> Uppsvällningar TGN1412 var ett experimentellt läkemedel som utvecklades för att behandla leukemi och andra typer av cancer. Under den kliniska prövningen inträffade en mycket allvarlig händelse där de frivilliga deltagarna som fick TGN1412 upplevde en snabb och kraftig immunrespons som inkluderade uppsvällningar, feber och andra allvarliga symtom. CD28 är en ytreceptor som finns på ytan av T-celler, en typ av immunceller som spelar en central roll i kroppens försvar mot infektioner och cancer. TGN1412 riktade sig mot CD28 och aktiverade T-celler, men den överdrivna immunresponsen som inträffade i den kliniska prövningen ledde till allvarliga biverkningar och krävde akutvård för deltagarna.

Answer 12

Varför blev läkemedelsprövningen vid Northwick Park Hospital en katastrof? * Dålig prediktiv preklinisk modell * Generell T-cellsaktivering: De apor som testerades på var naiva * Aktivering av toxiska metaboliter * Problem med formulering * Felaktig dosering: Infusionen skett snabbt. * Otillräckligheter vid tillverkning med kvarstående orenheter * Dålig informaton om riskerna till försökspersoner * Dålig procedur för samtycke * För snabba ansökningsprocess med otillräcklig värdering Djurtester, inklusive tester på apor, är ett av de tidiga stegen för att utvärdera potentiella risker och effekter av ett läkemedel. Problemet med TGN1412 var att aporna som testades inte uppvisade samma nivå av immunreaktion som människor när de utsattes för läkemedlet. Aporna var naiva för dess effekter, vilket innebär att de inte tidigare hade utsatts för TGN1412, och därför var deras immunsystem inte lika känsliga som människors för en överdriven immunrespons.

Answer 13

NOAEL (No Observed Adverse Effect Level): NOAEL är den högsta dosen av ett kemiskt ämne (ofta testat på försöksdjur) där inga skadliga effekter eller biverkningar observeras. NOAEL används traditionellt i toxikologiska studier och säkerhetsbedömningar för att fastställa en säker dosnivå för exponering av människor eller djur. MABEL (Minimal Anticipated Biological Effect Level): **MABEL är den lägsta dosen av ett kemiskt ämne som förväntas ha en biologisk effekt, särskilt på målen i kroppen som ämnet riktar sig mot. MABEL används främst inom farmakologi, särskilt vid utveckling av nya läkemedel. ** Istället för NOAEL går man till MABEL

Answer 14

Vad hände? * En klinisk prövning med detta läkemedel pågick i Rennes, Frankrike, i januari 2016, där allvarliga biverkningar inträffade som påverkade fem deltagare, inklusive en mans död. * Den bakomliggande mekanismen som orsakade den akuta neurotoxiciteten hos denna molekyl är fortfarande okänd

Answer 15

Kliniska studier måste ske i sjukhus med mellanrum mellan personer

Answer 16

**SUSAR** (suspected unpredictable serious adverse reaction) **Biverkningsrapporter gällande kliniska prövningar av nya läkemedel ** Siffror på biverkningar i FASS kommer från kliniska prövningar. Var kommer fekvenssiffrorna för respektive biverkning? Vid godkännande är biverkningsfrekvensen i produktresumèn baserad på underlag från kliniska prövningar

Answer 17

Vioxx: COX-2 hämmare Vioxx kan ha bidragit till hjärtattacker och plötsliga hjärtdödsfall mellan 1999 och 2003.

Answer 18

Exarta: Mot blodpropp. Fel användning av LM. De sa bara 10 dagar, men vissa använde den för mer än 10 dagar. Ändå togs den från marknaden.

Answer 19

Risperdal: Påverkade hormoner och orsakar bröstutveckling. Därför ändrade man och lät endast de över 12 år som använder den. Två åtgärder: Ta från marknaden eller ändra åtgärd som Risperdal (12 år).

Answer 20

**ICSR** (individual case safety report) **Spontanrapporter av läkemedel på marknaden ** ICSR och SUSAR (Skillnad)

Answer 21

Varför upptäcks inte alla biverkningar vid de kliniska prövningarna? **1) För liten patientpopulation 2) För begränsad population - ålder, etnicitet, genetisk variation, andra sjukdomar 3) För kort tids användning 4) Ingen off-label förskrivning: LM med en indikation kan användes mot en annan indikation. 5) Ingen polyfarmaci/naturläkemedel 6) Ingen speciell diet 7) Ingen felanvändning**

Answer 22

Vad tror ni konsekvenserna av utdragning av ett läkemedel från marknaden är? Vilka är förlorarna? Myndigheter Påverkar myndigheters rykte Ökar deras arbetsbelastning på grund av kontinuerlig omprövning Företag Skadar läkemedelsföretagets rykte för utveckling av ett läkemedel med ogynnsam risk nyttoförhållande Ekonomiska påfrestningar Patienter Skadar patienter på grund av allvarliga biverkningar av läkemedel

Answer 23

Att förebygga biverkningar * Ta hänsyn till patientens ålder * Ta hänsyn till njurfunktion * Ta hänsyn till leverns metaboliseringsförmåga * Tänk på interaktioner vid behandling med flera läkemedel * Överväga koncentrationsmätning; TDM * Tänk på att utnyttja farmakogenomik * Studier av genetisk variation som påverkar en individs reaktion på ett läkemedel * Syftar till individbaserad läkemedelsbehandling

Answer 24

Riskhanteringsplan **Risk management plan (RMP) ** Det finns risker med alla läkemedel Kända risker Misstänkta risker Risker där tillräckliga uppgifter saknas för en bedömning En riskhanteringsplan innehåller information om läkemedlets säkerhetsprofil och beskriver de åtgärder som vidtas för att följa upp läkemedlets säkerhet och minimera de befintliga riskerna

Answer 25

Periodisk säkerhetsrapportering Periodic safety update reports (PSURs) PSUR är läkemedelsövervakningsdokument som är avsedda att ge en utvärdering av ett läkemedels risk / nytta-balans vid definierade tidpunkter efter dess godkännande Rapporter om nytta-risk-balansen Godkänd användning och vid användning utanför den godkända indikationen **PSUR: Myndigheten kräver från företaget att lämna PSUR för att försäkra att nytta överstiger risken.**

Answer 26

Post Authorization Safety Studies (**PASS**) **studier som genomförs efter att ett läkemedel har fått marknadsgodkännande för att fortsätta övervaka dess säkerhet och identifiera eventuella oönskade effekter eller biverkningar som kan uppstå när läkemedlet används på en bredare skala. ** Post Authorization Efficacy Studies (**PAES**) **studier genomförs efter marknadsgodkännande för att ytterligare utvärdera läkemedlets effektivitet och hur det fungerar i den verkliga patientpopulationen utanför kliniska prövningar.**

Answer 27

Villkorligt godkännande för försäljning * Under en folkhälsokris kan vacciner och andra läkemedel godkännas för försäljning på vissa villkor * Detta görs när fördelarna med att genast kunna använda läkemedlet anses överväga risken med att ha mindre omfattande information än vad som vanligen krävs * Tillverkaren förbinder sig då att lägga fram ytterligare information enligt en fastställd tidtabell Men kommissionen godkänner bara ett vaccin för försäljning om EMA:s utvärdering visar att det är både säkert och effektivt Vacciner är inte godkända, de är villkorligt godkända **PASS och PAES efter godkännande för att kliniska studier är korttids studier ** Villkorligt för vacciner för folkhälsoskäl.

Answer 28

Huvudbudskap * Sällsynta biverkningar upptäcks först efter att ett läkemedel har godkänts * Läkemedlets säkerhetsprofil är inte helt känd förrän produkterna har kommit ut på marknaden och börjat användas Av folkhälsoskäl behövs det därför regler om säkerhetsövervakning av läkemedel (farmakovigilans) Säkerhetsprofilen är inte helt känt innan produkterna är i marknaden

Answer 29

Biverkning Ny definition Definition av biverkan inom EU Skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser * Användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning (off- label användning) * Felaktig användning (indikation, illegalt) * Medicineringsfel (förväxlingar, feladministratio) * Missbruk * Överdos * Exponering i arbete * Bristande effekt av läkemedel Tänk på att misstanke om biverkning räcker som grund för rapportering!

Answer 30

Vilka nackdelar finns med spontanrapporter av biverkningar? ** Antal användare av ett LM måste uppskattas med hjälp av indirekta metoder t ex försäljningsdata eller receptdata Kan inte beräkna korrekt frekvens***

Answer 31

Underrapportering Endast ca 10 % av biverkningar rapporteras Varför rapporteras det inte? * Redan känd biverkning Betungande – tar arbetstid Ingen personlig nytta Varför bör man rapportera? *** Skyldighet * Stor patient- och samhällsnytta ** **ADR= Biverkning (Adverse Drug Reaction)**

Answer 32

Minimi krav Patients namn ålder och kön Rapportör = VI Mail och telefon Ett misstänkt LM samt andra LM Biverkningar Allvarlighetsgrad (Inte vår uppgift)

Answer 33

Vad bör rapporteras? * Allvarliga biverkningar * leder till döden * är livshotande * nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård * leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning * utgörs av en medfödd missbildning eller defekt. * Oväntade biverkningar * Finns inte i bipacksedel/produktresumé * Ovanligt svåra biverkningar * Allt om nya läkemedel dvs de med utökad övervakning Även misstanke om biverkning måste rapporteras Underrapportering för att känd biverkning (MEN om det är mer fall kan FASS antal siffor ändras ju) Speciellt för nya LM för att de har inte en komplett säkerhetsprofil Inte alla ogynnsamma händelser är biverkningar Skillnad mellan CHMP och PRAC? * Kommitteén för humanläkemedel (CHMP) * Kommitteén för säkerhetsvärdering och riskbedömning av läkemedel (PRAC): Trädde i kraft 2012 för att förstärka säkerhetsövervakning av läkemedel

Answer 34

Farmakovigilans innebär Att samla och hantera biverkningsinformation Att söka efter signaler om biverkningar i databaser Att utvärdera data och besluta om patientsäkerhet Att agera för att skydda folkhälsan Att kommunicera med patienter och hälso- och sjukvårdspersonal

Answer 35

Säkerhetssignal En säkerhetssignal är information som tyder på ett nytt potentiellt orsakssamband, eller en ny aspekt av ett känt samband mellan ett läkemedel och en biverkning som kräver ytterligare utredning. Säkerhetssignaler genereras från flera källor såsom spontanrapporter, kliniska studier och den vetenskapliga litteraturen

Answer 36

Varför ska vi rapportera och vad leder det till? Rapportering av misstänkta biverkningar i praktiken leder till ökad kunskap om läkemedel och kan även leda till direkta åtgärder * Förändrad nytta/riskbedömning * Uppdaterad produktinformation * Begränsning av användningsområde * Kompletterande information till hälso- och sjukvården, till exempel i form av nyhetsbrev eller brev till berörda förskrivare om hantering av nyupptäckta risker * Indragning av läkemedel

Answer 37

Underrapportering Endast ca 10 % av biverkningar rapporteras Varför rapporteras det inte? * Redan känd biverkning Betungande – tar arbetstid Ingen personlig nytta Varför bör man rapportera? * Skyldighet * Stor patient- och samhällsnytta

Answer 38

Kunskap om risker med ett läkemedel * Full kunskap får vi först när vi har evidens för vilka biverkningar ett läkemedel kan ge upphov till * Evidens får vi först när fler patienter använt läkemedlet under en längre tid och man har visat kausalitet

Före. 0 Flashcards

(62 cards)