Geneeskunde 1C1 VO week 3

Question 1

Hoe wordt bilirubine gevormd?

Answer 1

In de mild worden erytrocyten afgebroken –> hemoglobine wordt gescheiden in heem en globine

Globine: wordt omgezet in aminozuren
Heem: wordt door cytochroom P45- afhankelijke heem-oxygenase omgezet in biliverdine + vrijkomen van CO en Fe2+ –> biliverdine wordt direct omgezet in bilirubine (neuro-toxisch dus verwijdering door de lever belangrijk)

Question 2

Hoe wordt bilirubine naar de lever getransporteerd en wat gebeurt er in de lever?

Answer 2

Niet in water oplosbaar, dus binding aan albumine (ALB) –> hierna via het bloed transportatie naar de lever

Ongeconjugeerde bilirubine (UB) wordt aan de sinusoïdale kant in de ruimte van Dissa via OATP2 (transporteiwit organische anionen) in de hepatocyten opgenomen –> hierin binding aan gluthathion-S-transferase (GST)

+ Glucuronering: 1/2 glucuronzuur groepen aan bilirubine koppelen via leverenzym uridine-difosfo-glucuronyltransferase (UGT1A1) in hepatocyten

Question 3

Wat is de referentiewaarde voor het totaal aan bilirubine bij een volwassingen en hoe is de verhouding van geconjugeerd:totaal ?

Answer 3

De referentiewaarde is van 3,4 -17 μmol/l of 0,2 – 1,2 mg/dl met een verhouding van geconjugeerd bilirubine/totaal bilirubine van <20%

Het is dus <12 μmol/l ongeconjugeerd (indirect) en <5 μmol/l geconjugeerd (direct) bilirubine

Question 4

Hoe wordt geglucuronieerde bilirubine aan de canaliculaire kant van de hepatocyt uitgescheiden en waar gaat het daarna heen?

Answer 4

Via een ATP-afhankelijke pomp (ABCC2 –> ATP binding cassette C2) door MRP2 (multiple drug resistance protein 2)

Geconjugeerd bilirubine komt via galwegen in duodenum en verlaat het lichaam door de darmen. In de darm nog omzetting van geconjugeerd bilirubine –> urobilinogeen (wordt deels opgenomen en via enterohepatische kringloop weer in t bloed) + stercobiline –> geven beide kleur aan ontlasting

Question 5

Welke beeldvormende onderzoeken voer je uit bij icterus?

Answer 5

Altijd een echografies onderzoek van de lever, galblaas en galwegen. Kijken of je verwijde of niet-verwijde galwegen ziet (verschillen tussen intra- of extra-hepatische oorzaak), obstructie, focale afwijkingen en/of slagschaduw
- Bij verwijde galwegen met een ERCP, EUS of PTC verder onderzoek/behandeling
- Bij niet-verwijde galwegen kijken of het intra-hepatisch is of bijv. een leverziekte en dan een leverbiopt uitvoeren

Daarnaast altijd ook nog mogelijk om CT-scan, MRI(lever)/MRCP(galwegen) of Fibroscan uit te voeren

Question 6

Wat zijn de 3 meest voorkomende oorzaken van icterus?

Answer 6

• Verhoogd aanbod van bilirubine: door hemolyse met sterke toename ongeconjugeerd/indirect bilirubine
• Problemen met de uitscheiding door een aandoening van de lever of galwegen: door een leverziekte door bijv. alcohol, leververvetting, viraal (A/B/C), toxisch-medicamenteus of auto-immuunziekte (AIH, PBC, PSC)
• Aangeboren stoornis van het bilirubine metabolisme: toename ongeconjugeerd bilirubine of verstoring uitscheiding geconjugeerd bilirubine DOOR een aangeboren stoornis

Question 7

Welke aangeboren stoornissen kunnen icterus veroorzaken en waardoor veroorzaken zij dit?

Answer 7

Toename ongeconjugeerd bilirubine:
- Hemolyse (meer heem –> meer (indirect) bilirubine)
- Syndroom van Gilbert
- Crigler-Najjar (type 1 en 2) –> heel zeldzame genafwijking

Verstoring uitscheiding geconjugeerd bilirubine:
- Syndroom van Dubin-Johnson
- Benigne Recurrente Intra-hepatische Cholestase (BRIC)
- Progressieve Familiaire Intra-hepatische Cholestase (PFIC)

Onderliggende oorzaak onduidelijk:
- Rotor syndroom (misschien glutathion-S-transferase tekort)

Question 8

Wat houdt het syndroom van Gilbert in?

Answer 8

• Onschuldige aandoening
• Meest voorkomende erfelijke aandoening van conjugering bilirubine
• Ongeconjugeerd verhoogd bilirubine bij afwezigheid van hemolyse
• Totale bilirubine < 103 micromol/L
• Verlaagde expressie van UGT1A1 (20-30% van normaal) –> homo- of heterozygoot
• Prevalentie 5-10% mannen > vrouwen
• Gaan bij ziekte wat geel zien

Question 9

Wat is leverfalen en wanneer spreek je van acuut leverfalen?

Answer 9

Leverfalen: bij gestoorde stolling (INR > 1,5) en hepatische encefalopathie (HE)

Acuut leverfalen (ALF): massale necrose en apoptose van levercellen met een systemische ontstekingsreactie (door virus of medicament). Geen sprake van onderliggende leverziekte en duur <24 weken

Question 10

Welke oorzaken horen bij acuut leverfalen?

Answer 10

• Virale infecties (hepatitis A/B/etc.)
• Drugs
• Intoxicatie
• Genetisch (niet-virale hepatitis/auto-immuun)
• Gemengde syndromen

Question 11

Welke indeling maak je bij de analyse van icterus (geelzucht)?

Answer 11

Op basis van de plek:
1. Hemolyse –> pre-hepatisch
2. Aangeboren
- Ongeconjugeerd
- Geconjugeerd
3. Cholestatisch
- Intra-hepatisch (viraal, auto-immuun, toxisch, levermaligniteit) –> hepatisch
- Extra-hepatisch (stenen, maligniteit) –> post-hepatisch

Question 12

Hoe vaak komt pancreascarcinoom voor?

Answer 12

• 10:100.000 en belangrijkste doodsoorzaak door kanker
• Kans neemt toe bij ouderen en 60% mannen
• Slechte prognose door hele late symptomen
• Obstructie icterus (stille icterus)
• Adenocarcinomen
• Ook papil adenomen (poliep) die precies de papil van Vater afsluiten en hierdoor icterus krijgen

Question 13

Wat is CF voor een ziekte?

Answer 13

Stoornis in epitheliaal zout- en watertransport die meestal komt door een mutatie (ontbreken van een triplet) in de codering voor het CFTR-gen
- CFTR-eiwit (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): chloride kanaal in heel veel organen, wordt opengezet door cAMP
- Ook chloride tekort –> door veel zoutverlies

Question 14

Welke organen doet CF aan?

Answer 14

Kan zich op verschillende manieren uiten:
- Pancreasfibrose: bijna iedereen is pancreas insufficiënt voor de exocriene pancreas, geen bicarbonaat afgeven en spijsvertering, ook blazen
- Darmobstructie (10-20%): bij de geboorte door uitgedroogd darmlumen, op latere leeftijd het heet DIOS (distaal intestinaal obstructie syndroom)
- Longontsteking/-infectie: gedehydrateerd longepitheel en taaiere mucuslaag –> ideale voedingsbodem voor bacteriën en constant ontstaan ontstekingen
- Levercirrose: op latere leeftijd (8-10 jaar) door galstenen en cholestase, gal is te dik om te vervoeren
- Mannelijke infertiliteit: geen verbinding tussen testes en urethra, zijn niet steriel want de testes werken nog, vrouwen zijn beperkt vruchtbaar
- Zout zweet: meestal weinig klinische problemen

Question 15

Hoe wordt CF overge-erft en hoe dodelijk is het?

Answer 15

Recessieve autosomale overerving door CF gen op chromosoom 7
- 1:3600 op ziekte en dragerschap is 1:30 (hoog dragerschap voor zo’n dodelijke ziekte –> komt waarschijnlijk omdat heterozygoten een voordeel hebben (kleinere kans op diarree-ziekte))

Meest voorkomende erfelijke ziekte die meestal resulteert in dood. Vroeger al na 3-6 weken, nu is de levensverwachting rond de 40 jaar.

Question 16

Waardoor overleden veel CF patiëntjes in de Middeleeuwen?

Answer 16

Ondervoeding als gevolg van een gestoorde spijsvertering (gebrek aan enzymen): door pancreas insufficiëntie
- Een groeiachterstand in een omgeving waar voeding schaars is, versterkt het effect
- Bicarbonaat secretie is ook gestoord: melklipase werkt alleen bij een neutrale pH dus kan in een zuur milieu ook niet plaatsvinden

Question 17

Welke medicamenteuze therapie is er voor CF patiënten met ondervoeding?

Answer 17

Geven van enzympreparaten (Creon): afkomstig uit de pancreas van de varkens en zijn amylase, lipase en protease
- Vet afbreken blijft erg moeilijk doordat ze zo apolair zijn en een spanningsveld ontstaat
- Belangrijk maagzuurremmers te geven om bufferende eigenschap van de pancreas te vervangen

Question 18

Waarvoor wordt Orkamby aan CF-patiënten gegeven?

Answer 18

Om de overleving omhoog te halen –> bijwerking op lange termijn is nog niet duidelijk maar dit wordt nu wel gegeven

Question 19

Hoe ziet een zweetklier eruit en waarom verliezen CF-patiënten zout zweet i.p.v. normaal zweet?

Answer 19

Zweet wordt onder de huid gemaakt (in de coil) en komt vrij via een afvoerbuis (duct) op de huid via een huidporie
- Zweet wordt gemaakt onder stimulatie van cholinerge neuron (via acetylcholine): zorgen dat Ca2+ geactiveerd wordt –> activeert CaCC (chloorkanalen) in coilcellen waardoor Cl- naar het lumen transporteert, hierbij gaat Na+ (en H2O) passief mee en komen in het zweet terecht
- In de duct is er alleen transport transcellulair mogelijk –> hierdoor wordt het zout weer uit het zweet gehaald door CFTR kanaal en gaat de Cl- van buiten naar binnen, daarnaast zit ENaC en daarom kan Na+ ook mee terug. Water kan dit echter niet, waardoor het wordt afgestoten en is zweet een hypotone vloeistof

Bij CF: CFTR kanaal werkt niet en daardoor gaat Na+ ook niet mee door ENaC –> dus blijft dit in het zweet en krijg je isotoon zweet, want het water verdampt en het zout blijft achter op de huid (wat je kunt proeven)

Question 20

Hoe ontstaan problemen in de darm bij CF?

Answer 20

In de crypten NaCl- en watersecretie en in de vili de absorptie. De CFTR-kanalen in de crypten zijn aangedaan waardoor er wel absorptie is, maar geen secretie meer, hierdoor blijft het secret wel isotoon (want crypt en villus zijn waterpermeabel)

Question 21

Wat is er aan de hand bij de meestvoorkomende (uit 272 fenotypen) CF mutatie delta-F508?

Answer 21

Problemen bij de eiwitvouwing (klasse II mutatie) door ontbreken van 1 aminozuur: fenylalanine
- Eiwit wordt niet herkend en zorgt dat het wordt afgebroken wordt door proteasomen –> werkt wel net zo goed als een normaal eiwit, maar bereikt nooit het membraan

Question 22

Hoe ziet het CFTR-kanaal eruit?

Answer 22

Heeft 12 transmembraandomeinen die telkens door het membraan lopen, die in 2 clusters georganiseerd zijn.
- Het schermt het lipide deel van het molecuul af en zorgen dat het ion erdoor kan.
- Het moet ATP-binden aan 2 nucleotide bindingsdomeinen om actief te worden –> hoeft het niet te hydrolyseren

Question 23

Welke verschillende klassen mutaties zijn er voor het CFTR-gen?

Answer 23

• I: geen of getrunceerd eiwit bij 7% (vervroegde stop, eiwitfragmenten zonder functionaliteit)
• II: processing mutant bij 85% (fout transport, bijv. komen nooit bij het Golgi aan)
• III: defect in regulatie bij <3%
• IV: verlaagde Cl- conductantie of verhoogde turnover bij <3%
• V: verlaagde eiwitsynthese bij <3%
• VI: verhoogde turnover

Question 24

Wat is er gedaan om te zorgen dat een CFTR-eiwit met een delta-F508 toch het membraan bereikt?

Answer 24

Orkamy medicijn ontdekt: nieuw geneesmiddel met 2 preparaten: corrector (houdt het controle systeem voor de gek waardoor een beetje CFTR door kan) en livacaftor (zorgt dat het CFTR in het membraan maximaal geactiveerd wordt) –> zorgt voor een gedeeltelijk herstel (10% CFTR moleculen op membraan is dezelfde functie als normaal persoon)

Question 25

Waardoor komen er grote verschillen in fenotype bij CF patiënten voor met hetzelfde genotype?

Answer 25

• Omgevingsfactoren (bijv. contact met bepaalde pathogenen (virulente pseudomas aeruginosa of burkholderia cepacia stam)
• Voedingstoestand
• Therapietrouw
• Tijdstip diagnose en start therapie
• Effect anti-bacteriële afweer/auto-immuunsysteem
• Verschil kwaliteitscontrole CFTR-eiwitvouwing in ER –> variatie aantal mutant-CFTR-kanalen in apicaal membraan
• Verschil expressieniveau van compensatoire Cl- eiwitten (bijv. CaCC)

Question 26

Welke klachten hebben CF patiënten?

Answer 26

• Obstipatie/diarree (door malabsorptie)
• Zouttekort
• Mannelijke sterilliteit
• Leverproblematiek (toxische stoffen weghalen, glucose opslag)
• Pancreasproblematiek (ondervoeding –> hierdoor kleiner)
• Longontstekingen en infecties (benauwdheid)

Question 27

Wat is een meconium ileus en wat is daarvan zichtbaar bij de geboorte?

Answer 27

Meconium is de eerste ontlasting van de baby en bij een ileus blijft deze vastzitten door het verlaagde watergehalte in de mucus (visceus) –> hierdoor intraluminale obstructie in terminale ileum (ongecompliceerde vorm) –> soms ook verdraaiing (volvulus) of bijv. perforatie (gecompliceerde vorm)
- Maakt voor de overleving niet uit
- Bij 13-17% van alle CF patiënten
- Patiënten vaak een tijdelijke stoma om de rest te alten herstellen

Te zien:
- Echodense darmen –> zelfde kleur als botten op een echo en zijn dus heel erg verstopt
- Bij geboorte bolle buik, gespannen, rood, puntbloedingen, oedeem en meconium ileus
- Uitgezet ileum tot 40 cm voor ileocoecaal hoek

Question 28

Hoe is de pancreas veranderd bij CF?

Answer 28

Taai slijm in de afvoerbuis van de pancreas waardoor enzymen niet weg kunnen en de pancreas beschadigen zoals cystes en littekenvorming
- Bij geboorte 75% kinderen met exocriene pancreasinsufficiëntie en op 1 jarige leeftijd 90% –> schade ontstaat dus al voor de geboorte

Question 29

Wat zijn de symptomen van pancreasinsufficiëntie?

Answer 29

• Steatorroe: frequente, vettige, stinkende ontlasting door tekort aan lipase en bicarbonaat
• Buikpijn: komt vaak door obstipatie
• Ronde billen
• Bolle buik
• Obstipatie
• Ondervoeding
• Lage spiegels van de vet oplosbare vitamines (A, D, E en K)

Op de voorgrond staat vetmalabsorptie

Question 30

Wat is het verschil bij de opname van vetten in de darm en hoe heeft dit effect bij CF?

Answer 30

• LCT: long chain triglycerides: opgenomen door pancreasenzymen en galzouten, waaronder absorptie van A, D, E en K
• MCT: medium chain triglycerides: opgenomen door diffusie

Bij CF kunnen MCT dus wel nog opgenomen worden en daarom daarom belangrijk dat er meer van deze worden gegeven zodat er opname plaatsvindt

Question 31

Hoe kun je kijken of CF-patiënten pancreasinsufficiëntie hebben en hoe kun je het behandelen?

Answer 31

Faecesonderzoek:
- 3 dagen ontlasting sparen + voedingsdagboek en dit onderzoeken
- Elastase test (exocriene pancreasfunctie) (>0,2 = normaal)

Behandelen: geven van Creon (enzymen) om te zorgen dat vet, eiwit en zetmeel uit de voeding op te nemen is

Question 32

Hoe vaak komt obstipatie bij CF-patiënten voor?

Answer 32

Bij kinderen met CF in 47% (normale populatie 20%), omdat de darminhoud vaster is dan normaal:
- Onvoldoende zout (+ water) uitscheiding
- Onvoldoende vertering: darminhoud lost slecht op
- Afwijkende slijmconsistentie: taai

Kinderen met meconium ileus hebben er meer last van en krijgen het als er te weinig Creon gebruik is (dus onvoldoende (vet)vertering)

Question 33

Hoe is obstipatie bij een kind met CF te behandelen?

Answer 33

Voldoende Creon suppletie geven + evt. maagzuurremming of laxeermiddelen (dunnere ontlasting door aantrekken water)
- Macrogol, lactulose, klysma’s, ect.

Question 34

Wat is DIOS?

Answer 34

Distaal intestinaal obstructiesyndroom

Kinderen waarbij de ontlasting echt vast zit
- Klachten: krampende pijn rechter onderbuik, geen/weinig ontlasting, palpabele massa, misselijkheid, braken, opgezette buik, verminderde eetlust
- Komt vaak vaker terug en komt vaker voor bij toenemende leeftijd
- Risicofactoren: meconium ileus, recidief, pancreasinsufficiëntie, dehydratie, longtransplantatie, ect.
- Op röntgenfoto uitgezette darmen
- Behandeling hetzelfde als obstipatie en daarnaast ook darmen leegspoelen (soms ook chirurgisch)

Question 35

Hoe ontstaan leverproblemen (levercirrose) bij patiënten met CF, wat zijn risicofactoren en wat is de behandeling?

Answer 35

Combinatie van factoren: taai gal –> verstopping afvoergangen gal –> stase van bacteriën, schade aan levercellen door uitscheiding van cytotoxische stoffen in de gal en vorming van littekenweefsel

Risicofactoren: pancreasinsufficiëntie, meconium ileus, tussen 2-10 jaar

Behandeling: ursodeoxycholzuur voor betere gal afvloed, vit. K voor aanmaak stollingseiwitten en behouden goede voedingstoestand

Question 36

Waarom is de voedingstoestand van een CF-patiënt erg belangrijk en waardoor is deze sinds 1960 verbeterd?

Answer 36

Altijd letten op intake - verbruik - verlies

Belang voedingstoestand belangrijk omdat het impact heeft op de overleving (voorspeller morbiditeit en mortaliteit) + duidelijke associatie tussen ondervoeding en verslechtering longfunctie

Sinds 1960 betere voedingstoestand: betere controle, pancreasenzymsuppletie, dieet, sondevoeding, monitoring groei, richtlijnen en neonatale screening

Question 37

Wat is de hielprik screening?

Answer 37

Neonatale screening, bloed afnemen een week na de geboorde en zorgt voor diagnosestelling van o.a. CF (screent op stofwisselingsziektes), zorgt voor snellere start behandeling en betere prognose, stappen:
1. IRT (immuno reactief trypsinogeen): komt vrij uit pancreas bij schade
2. PAP (pancreatitis associated protein), eiwit gemaakt door alvleesklier onder stress
3. DNA als IRT en PAP boven waardes zitten naar 35 meest voorkomende mutaties
4. Bij verdenking op CF maar geen uitkomst bij stap 3 nog uitgebreide gen-analyse

–> alsnog geen 100% zekerheid
–> proces gaat via de huisarts en stuurt kinderen hierna door naar kinderlongarts (binnen 48 uur)
–> bij positieve hielprik 85,5% kans op klassieke vorm CF en 12,5% kans op niet-klassieke vorm of geen CF