Génétique 7 : Polymorphisme et pharmacodynamiques

Question 1

Variabilité génétique

Answer 1

Tous les individus sont uniques dans leur apparence, leur réponse à l’environnement et leur susceptibilité à la maladie
En lien avec la variabilité génétique inter-individuelle
Pas nécessairement néfaste, peut être bénéfique ou neutre

Question 2

Différences génétiques interindividuelles

Answer 2

Génome=3 milliards pb
99,8% identique entre personnes
6 M de différences correspondant au nombre de variations d’un individu p/r au génome de référence
Humains ont 50% de la variabilité des singes malgré une population plus grande

Question 3

Décrit la disposition des SNP

Answer 3

Plupart des SNP fréquents avec MAF de + de 5% se retrouvent dans des pop de plusieurs continents
Reflète la migration et flux génétique entre les pop et l’origine relativement récente de l’espèce
85-90% s’observe dans une pop et à peine 10-15 lorsque la pop humaine globale est prise en compte
Pop africaines tendent à avoir une plus grande variation que les autres, ou la variation est retrouvée généralement dans un sous-groupe de la variation africaine

Question 4

Explications de la variation fréquente dans une seule pop

Answer 4

Apparition récente de la mutation (hémochromatose)
Sélection naturelle dans un env spécifique (lactase)

Question 5

Types de polymorphismes

Answer 5

CNV
Microsatellites : à chaque quelque kb
SNP: à chaque 100pb

Question 6

Types de SNP

Answer 6

rSNP
iSNP
cSNP
gSNP

SNP non-codant peut tout de même influencer l’expression génique

Question 7

Voir figure sur l’évolution de la fréquence d’une variation

Question 8

Décrit la résistance au VIH

Answer 8

Les infections virales nécessitent des récepteurs cellulaires: CXCR4 et CCR5
Il y a plus de 20 variations connues dans CCR5
10% des européens sont hétérozygotes pour del32, ralentissant l’évolution de la maladie
1% des européens sont homozygotes, leur conférant une résistance à l’innfection au VIH

Question 9

Décrit l’apparition de del32CCR5

Answer 9

Allèle mutant s’étend dans le nord de l’Europe depuis 700 ans, car les poteurs avaient une résistance accrue à la peste et la variole
Asie et Afrique ont peu ou pas cette mutation, car pas exposés aux mêmes épidémies

Question 10

Haplotype

Answer 10

Groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique et habituellement n’ayant pas de recombinaisons entre les traits

Question 11

Génotype

Answer 11

Combinaison des allèles d’un ou de plusieurs gènes

Question 12

Allèle majeur

Answer 12

Allèle le plus fréquent dans la population

Question 13

Allèle mineur

Answer 13

Allèle le plus rare

Question 14

Généalogie génétique

Answer 14

Si un nombre suffisant de marqueurs est analysé, la généalogie génétique peut être inférée approximativement
Premières offres commerciales 2000

Question 15

Utilisation généalogie génétique

Answer 15

Récréative:
- Fournir une estimation des origines ethniques/biogéographiques
- Déterminer des relations entre des individus et permettre le contact
- Accéder à de données brutes pour analyse par le client avec des outils autres
Validité clinique et analytique sont des enjeux

Question 16

Maladies monogéniques

Answer 16

1 gène cause la maladie
Mode de transmission clairement identifiable (XD, XR, AD, AR)
Maladies rares:
- FKP
- Huntington
- Tyrosinémie
- DMD
- Anémie falciforme

Question 17

Traits complexes

Answer 17

Gène modifie le risque, mais ne cause pas directement la maladie
Plusieurs gènes +/- environnement
Pas de mode de transmission clairement identifiable
Maladies fréquentes:
- MCAS
- Diabète
- Asthme
- Obésité
- Taille

Question 18

Comment se fait l’analyse génétique des traits complexes

Answer 18

Évalue la fréquence de co-ségrégation du trait/maladie avec des gènes, marqueurs ou régions spécifiques du génome

Question 19

Étude d’association gène candidat

Answer 19

Basé sur une hypothèse
Faible besoin de génotypage
Correction stats moindre
Peu de faux +, mais plus de cible manquées

Question 20

GWAS

Answer 20

Hypothèse préalable pas requise
Grand besoin de génotypage ($)
Correction stats pour analyses multiples
Plusieurs faux +, mais moins de cibles manquées

Question 21

Que sont les désquilibres de liaison

Answer 21

Assume qu’une mutation chez un fondateur est causal du trait/du gène de susceptibilité/de la maladie
Assume que dans une région proche de la mutation, les allèles de l’haplotype fondateur vont être maintenus sur le même haplotype à la méiose et transmis aux générations suivantes en étant peu affectées par la recombinaison
Association allélique entre les allèles des marqueurs et celui du gène de susceptibilité

Question 22

Taille max de la région ou l’association alléilique peut tenir

Answer 22

Petite: 2cM

Question 23

Que permettent les études d’association

Answer 23

Détection d’une association entre les variations génétiques et la maladie:
- Cas-contrôles
- Cohortes
- Trio (TDT)

Question 24

Prérequis et but de GWAS

Answer 24

Avoir caractérisé un nombre suffisament grand de SNP
Avoir les outils technologiques pour tester un grand nombre de SNP simultanément chez un grand nombre de patients

Identifie des associations de marqueurs avec des conditions

Question 25

Quelles sont les outils technologiques

Answer 25

Possible avec survenue des SNP array
Génotyper 2,5M de SNP à travers le génome
1M en 2006

Question 26

Benefits of GWAS

Answer 26

Does not require an initial hypothesis
Uses digital and additive data that can be mined and augmented without data degradation
Encourages the formation of collaborative consortia
Rules out specific genetic association
Provides data on the ancestry of each subject, which assists in matching case subjects with control subjects
Provides data on both sequence and CNV

Question 27

Misconceptions of GWAS

Answer 27

Thought to provide data on all genic variability associated with disease, when in reality only common alleles with large effects are identified

Question 28

Misconceptions of GWAS

Answer 28

Thought to provide data on all genic variability associated with disease, when in reality only common alleles with large effects are identified
Thought to screen out alleles with a small effect size, when in reality such findings may still be very useful in determining pathogenic biochemical pathways enven though low-risk alleles may be of little predictive value

Question 29

Limitations of GWAS

Answer 29

Requires samples form a large number of case subjects and control subjects, so challenging to organize
Finds loci, not genes, which can complicate the identification of pathogenic changes or an association haplotype
Detects only alleles that are common in a pop
Requires replication in a similarly large number of samples

Question 30

Décrit l’association avec caract physiques

Answer 30

SYS Hiris-Plex formule des prédictions de pigmentation, de couleur des yeux et de couleur des cheveux basés sur 41 SNP
Implications en archéologie/étude de spécimens anciens et en médecine légale

Question 31

PRS

Answer 31

Risque de développer une maladie dépend des variants de risque monogéniques et polygéniques
Dans la MCAS: risque chez les individus avec variants de risque monogénique dans LDLR varie selon [LDL-c]: PRS faible pour LDL en aura des plus bas p/r à ceux avec PRS élevé

Question 32

Utilité PRS MCAS

Answer 32

Identification plus précoce pour modification des habitudes de vie
Potentiellement ajout de statines si PRS haut
Dépistage plus précoce des MCAS sub-cliniques
Facteur de risque pour ajuster prévention primaire si risque 10 ans ASCVD limite-intermédiaire

Question 33

PRS pour FA

Answer 33

Détection et anticoagulation prophylactique plus précoce
Controle rigoureux des facteurs de risque supplémentaires

Question 34

PRS pour DM2

Answer 34

Identification plus précoce pour modifier les habitudes de vie
Considération d’hypoglycémiants oraux si facteurs de risques supplémentaires

Question 35

PRS TPP

Answer 35

Stratégies de réduction de risque rigoureuses dans scénario à risque élevé (voyage, chirurgie)

Question 36

Utilité de PRS

Answer 36

Largement idépendante des autres facteurs de risque connus: peuvent améliorer les autres modèles de prédiction du risque
Utilité principale pour prévention
Coût-bénéfice?
Identification de cible thérapeutiques parfois

Question 37

Pharmacogénomique définition

Answer 37

Étude des variations de l’ADN et ARN en lien avec la réponse aux médicaments, en corrélant l’expression de gènes ou de marqueurs polymorphiques avec l’efficacité ou toxicité d’un médicament
Lien entre la consitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
Relation géno-phéno

Question 38

Ampleur du problème

Answer 38

6,7% effet secondaire sévère
Un pourcentage des patients répond mal/pas du tout au traitement
Plus de 90% des patients présenteraient au moins 1 variation qui pourrait mener à des modifs de posologie ou de médication si certains traitements était prescrits

Question 39

Quel est le but

Answer 39

Déevelopper des approches rationnelles pour optimiser le traitement médicamenteux en lien avec le génotype du patient, pour assurer une efficacité maximale avec le moins d’effets secondaires possibles
Identifier les ind à haut risque d’effets secondaires, pour modifier les modalités de traitement

Question 40

Facteurs modifiant la réponse au médicament

Answer 40

Intrinsèques: âge, santé globale, génome
Extrinsèques: diète, polypharmacie, observance

Question 41

Facteurs génétiques variant réponse au médicament

Answer 41

Gènes:
influençant la pharmacocinétique du méd
codant les cibles thérapeutiques
modifiant la sévérité de la maladie, ou sa progression
influencent la susceptibilité aux effets indésirables

Question 42

Gènes candidats

Answer 42

Gènes codant piur des déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Question 43

Que sont les allèles star

Answer 43

Lorsque la fct du gène dépend de l’haplotype
Enzyme sauvage: activité normale
Enzyme inactive: sans activité résiduelle

Question 44

Méthodes de dx

Answer 44

Selon le polymorphisme/haplotype à identifier:
- Tests spécifiques
- Analyse de multiples SNP: ASPE et SNP-array
- Analyse des données d’exome/génome avec annotation pharmacogénomique

Question 45

CYP2D6, CYP2C19 et antidépresseurs

Answer 45

Eéchec du traitement initial dans 30-50% des patients en lien avec absence de l,efficacité ou présence d’effets secondaires
La plupart des antidépresseurs sont métabolisés par CYP2D6, CYP2C19 ou les 2. Variations dans d’autres gènes, comme transporteurs (SLC6A4) ou récepteurs (HTR2A, HTR2C) de sérotonine aussi impliqués
Métabolisuer ultra-rapide: échec de traitement : méd alternatif
Métaboliseur pauvre: risque d’effet secondaire: méd alternatif

Question 46

CYP2D6 et codéine

Answer 46

Les métaboliseurs ultrarapides peuvent faire surdose avec la codéine car pro-médicament avec faible affinité pour le récepteur u des opioïdes
Action principale après activation en morphine, principalement CYP2D6
Ultrarapides auront donc une concentration plasmatique ultraélevée
Métaboliseurs lents n’auront pas de morphine produite
ÉVITER LA CODÉINE DAND LES 2 CAS
10 décès d’enfants rapportés post-amygda;ectomie avec codéine

Question 47

LLA et TPMT

Answer 47

LLA: amélioration importante du taux de survie
Cas résistants au traitement sont cause principale de décès
6-mercaptopurine (6-MP) composant important de la thérapie de la LLA
Patients avec 2 allèles variants sont plus à risque de toxicité hématopoïétique sévère
1/300 a besoin de seulement 6-10%de la dose standard: développent myélosuppression sévère si traités avec dose standard
10% des gens hétéroygotes produisent qté réduite d’enzymes fctelles (30% de réduction): risque plus grand d’effet défavorable et dose à réduire de 20-50%

Question 48

Test DTC

Answer 48

Début 2005
FDA autorise certains test DTC pour pharmacognomique, mais seulement certains qui mesurent un risque élevé pour la santé
Possible qu’un patient arrive avec ces résultats, clinicien doit être prêt à discuter ces résultats, référer et organiser tests de confirmation au besoin