Imunidade Humoral e Sistema do Complemento Flashcards
Quais são as três principais funções gerais dos anticorpos?
• Neutralização de microorganismos e toxinas
• Opsonização de microorganismos
• Citotoxicidade celular dependente de anticorpo
Como ocorre a neutralização de toxinas e miroorganismos pelos anticorpos?
• Ela é mediada por qualquer isotipo presente na circulação e na mucosa, mas principalmente por IgG e IgA.
• Anticorpos neutralizantes são aqueles que fazem a neutralização.
Como a neutrulização pode ocorrer?
• Bloqueio da penetração do microorganismo pela barreira epitelial
• Bloqueio da ligação do microorganismo à célula, impedindo que ela seja infectada
• Bloqueio da ligação da toxina à célula, impedindo que ela seja afetada
Como ocorre a opsonização pelos anticorpos?
Opsoninas mais eficientes: IgG1 e IgG3
Principal Fcr (receptor de Fc) em macrófagos e neutrófilos: CD64. Ele é o que tem maior afinidade pelo IgG.
• Dois anticorpos IgG opsonizam um microorganismo (ligam suas regiões Fab nele) e ligam-se lado a lado em receptores Fc de fagócitos (FcyRI).
• Esses receptores enviam sinais ativadores para o interior da célula (transdução de sinais) por meio da fosforilação de ITAMs (motivos de ativação), que levam à fagocitose do patógeno.
• Como resultado, são induzidas respostas que incluem transcrição de genes que codificam citocinas, mediadores iflamatórios e enzimas microbicidas (ROS, óxido nítrico) que destroem os microorganismos.
O que a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC/CCDA) e como ela ocorre?
É a sinalização, feita por anticorpos, para a NK de que uma célula precisa ser destruída.
• Dois anticorpos IgG adjacentes ligam uma de suas regiões Fab à superfície da célula-alvo enquanto suas regiões Fc ligam-se aos receptores FcyRIIIA na NK.
• Isso sinaliza à NK que o killing deve ocorrer.
Cite os principais receptores de ativação de Fc e classifique-os quanto à sua afinidade ao anticorpo IgG.
RECEPTORES DE ATIVAÇÃO (possuem ITAMs)
Alta afinidade
• FcyRI (CD64)
Baixa afinidade
• FcyRIIA/C (CD32)
• FcyRIII-A (CD16)
• FcyRIII-B (CD16)
Cite o receptor de inibição de Fc e suas funções.
RECEPTOR DE INIBIÇÃO (possui ITIMs)
Baixa afinidade
FcyRIIB (CD32)
• Participa da regulação da ativação de células B, impedindo uma proliferação exacerbada de anticorpos.
• Também é expresso em DCs, neutrófilos, macrófagos e mastócitos, também exercendo um papel regulatório nessas células.
Obs: A administração de IVIG (imunoglobulina intravenosa) é usado no tratamento de algumas doenças autoimunes, pois isso aumenta quantidade de imunoglobulinas no sangue, aumentando a expressão do receptor FcyRIIB, que fornece sinais inibitórios aos LB e outras células. É uma indução de feedback negativo.
Além dos receptores ativadores e inibidores, existe um receptor pH-dependente: o FcRN.
Cite suas funções.
• Diferente dos outros receptores Fc, que eram formados por cadeias alfa, esse receptor é formado por cadeias B2-microglobulina
• Permite o transporte de IgG materno para o feto pela placenta e pela amamentação
• Proporciona a meia-vida aumetada do IgG (esse é o isotipo com maior meia-vida porque é o único que consegue se ligar a esse receptor). Enquanto os outros isotipos são degradados em vesículas endossomais, a ligação do IgG ao FcRN impede que anticorpo seja degradado, mas isso não é eterno, é claro.
IgG3: tem a meia-vida mais curta
IgG1 e IgG2: têm a meia-vida mais longa (se ligam melhor ao FcRN)
As funções efetoras dos anticorpos estão diretamente relacionadas ao Sistema do Complemento, um conjunto de proteínas sintetizadas no fígado que têm ação complementar aos anticorpos na destruição de microorganismos.
Apresente algumas características desse sistema.
• São proteínas séricas e de superfície celular que normalmente ficam inativas.
• São ativadas por microorganismos e por imunocomplexos.
• Inativas ou transientemente ativas em fase fluida.
• Seus subprodutos estimulam reações inflamatórias.
• Elas são inibidas por proteínas reguladoras presentes nas células normais do hospedeiro e ausentes nos microorganismos (justamente para que elas não ataquem nossas próprias células).
Obs: Zimógenos são proteínas que adquirem atividade enzimática pela ação de outras proteases
Quais as três vias de ativação do SC
Via clássica: ativação por anticorpos ligados a antígenos.
Via da lectina: ligação da lectina à superfície dos patógenos.
Via alternativa: ativação por antígenos apenas.
Todas essas vias levam à ativação do SC, o que gera recrutamento de células inflamatórias e imunossupressoras, opsonização de patógenos e morte dos patógenos.
As etapas iniciais da ativação do complemente são iguais para todas as vias de ativação. As diferenças aparecem posteriormente.
Quais são essas etapas semelhantes?
Após o complemento ser ligado a um dos elementos de uma das vias de ativação, temos:
1. Formação da C3-convertase
2. Clivagem de C3
3. Formação de C5-convertase
4. Clivagem de C5
Descreva a via alternativa de ativação do SC.
Componentes exclusivos: Fator B, fator D e fator P (properdina)
Componentes comuns às outras vias: C3 (C3a e C3b), C5 (C5a e C5b), C6, C7, C8 e C9
Não é necessária a interação Ag-Ac para a ativação da via alternativa.
Evento inicial: clivagem de C3, formamdo o C3b ativado ligando-se a superfície do patógeno ou do parasito.
Substância capazes de ativar: polissacarídeos de origem microbiana e superfícies de parasitas.
Como o C3 pode ser clivado para dar início à via?
• Clivagem espontânea de C3 = C3a + C3b
• Origem do C3b pela clivagem do C3 por outras vias de ativação, pois todas elas têm a C3-convertase. A formação do C3b em outra via favorece o início da via alternativa.
Como ocorre a clivagem espontânea de C3, etapa inicial da via alternativa e independente de outras vias de ativação do SC?
1. Clivagem espontânea de C3 pela C3-convertase, formando C3a (menor) e C3b (maior). Caso o C3b não se ligue rapidamente à superfície do patógeno, ele deve ser imediatamente hidrolisado e destruído, para não correr o risco de afetar células saudáveis.
2. C3b liga-se à superfície microbiana por uma ligação tioéster e também liga-se a um fator B, ambos sobre a superfície do patógeno.
3. Clivagem do fator B em Ba e Bb por um fator D. O fator Ba (menor) desprende-se e o fator Bb continua ligado ao C3b na célula.
4. Temos um C3bBb na superfície das células, e isso é a C3-convertase, que é estabilizada pela properdina (fator P).
5. A C3-convertase na superfície do patógeno consegue clivar outras C3, formando mais C3b. Um novo C3b une-se à C3-convertase, formando o composto C3bBbC3b= C5-convertase, capaz de clivar C5.
A partir daqui, temos o início da etapa tardia, que é comum às outras vias de ativação.
Obs: Essa via ocorre nas superfície de patógenos e é favorecida pela ausência de proteínas reguladoras nessas células. Ela não ocorre nas células de mamíferos, pois, mesmo que seja formado o C3bBb (C3-convertase) na superfície das células saudáveis, ele é degradado, pois falta a estabilização do fator P (properdina).
Descreva a via clássica de ativação do SC.
Componentes exclusivos: C1 (C1q, C1r e C1s)
Componentes comuns à via lectina: C2 (C2a e C2b), C4 (C4a e C4b)
Componentes comuns à todas às vias: C3 (C3a e C3b), C5 (C5a e C5b), C6, C7, C8 e C9
• Necessária a interação Ag-Ac para a ativação da via
• IgG1 e IgG3 são ativadores complemento mais eficientes, mas IgM é mais eficiente do que IgG
Evento inicial: Ag-Ac + C1
C1 é uma proteína formada por C1q (quem se liga ao Ac) e pelas proteases C1r e C1s. A ligação de C1q ao anticorpo ativa C1r, que cliva C1s e dá continuidade à via.
Como ocorre a etapa inicial da via clássica de ativação do SC?
1. Pelo menos 2 IgGs adjacentes ou um IgM devem estar ligados a uma antígeno (Ag + Ac). Suas porções Fc se ligarão à porção C1q do C1. O IgM é mais eficiente do que o IgG porque ele é pentamérico, ou seja, ele tem muito mais regiões Fc do que o IgG, que é monomérico.
2. C1q ligada ao Ag + Ac vai ativar C1r, que cliva C1s.
3. C1s irá clivar C4 = C4a + C4b. C4a será liberada e C4b se ligará à superfície do patógeno. C1s também cliva C2, formando C2a (maior) e C2b (menor). O C2a liga-se ao C4b na superfície do patógeno.
4. C4bC2a = C3 convertase da via clássica, que cliva C3 em C3a e C3b.
5. O C3b liberado liga-se ao C4bC2a e forma o C4bC2aC3b = C5 convertase da via clássica, que clivará C5 e dará início à etapa tardia.
Além disso, com mais C3b disponíveis, temos a ativação da via alternativa do SC.
Descreva a via das lectinas de ativação do SC.
Componentes exclusivos: Lectina ligante de manose, MASP-1, MASP-2, MASP-3 e ficolinas (M, L, H)
Componentes comuns à via clássica: C2 (C2a, C2b) e C4 (C4a, C4b)
• Ausência de anticorpo.
• Etapa inicial: as lectinas circulantes (MBL ou ficolinas) ligam-se a substâncias que são abundantes na superfície de patógenos:
MBL: liga-se a resíduos de manose em polissacarídeos
Ficolinas: liga-se a glicanos
Análogas à C1a
Essas lectinas estão ligadas a proteases MASPs:
MASP-1: cliva MASP-2
MASP-2: cliva C4 e C2
Análogas à C1s e C1r
