Maturação e Ativação de LB Flashcards
A formação do receptor do LB, o BCR, é fundamentalmente semelhante à formação dos receptores dos LT (TCR) até a formação do pré-BCR.
Qual a primeira cadeia formada no pré-BCR? Qual a cadeia substituta?
A primeira cadeia formada é a cadeia pesada Mu. Ela está no pré-BCR junto com a cadeia leve substituta (kappa ou lambda), que, posteriormente, será substituída por uma cadeia leve definitiva.
Ponto de controle: formação do pré-BCR adequadamente com seus receptores.
Do que é composta a região recombinante correspondente à cadeia pesada e à cadeia leve do BCR, respectivamente?
Cadeia pesada: regiões VH, DH e JH (H = heavy)
Cadeia leve: regiões VL e JL (L = light)
Quais processos ocorrem nos pré-linfócitos B e T quando suas cadeias definitivas já foram formadas?
Pré-LB
• Inibição da recombinação da cadeia pesada (cadeia H) por exclusão alélica (já que essa cadeia já foi formada)
• Proliferação das células pré-B (para ter mais LB)
• Estimulação da recombinação da cadeia leve, que ainda vai ser formada
• Desligamento da transição da cadeia leve substituta, pois a próxima etapa é a formação da cadeia leve definitiva
Pré-TCR
• Inibicão da recombinação da cadeia beta, pois ela já está formada
• Proliferação das células pré-T
• Estimulação da recombinação da cadeia leve alfa
• Desligamento da transição da cadeia provisória
• Expressão de CD4 e CD8
Formado o pré-LB, a próxima etapa é a formação do LB imaturo.
Descreva o que ocorre nessa etapa, quais cadeias do BCR estão expressas e quais os ponyos de controle.
O BCR está formado no LB imaturo com sua cadeia pesada Mu e sua cadeia leve (kappa ou lambda).
Nessa etapa, o BCR é apresentado a autoantígenos:
• Fraca reação a autoantígenos: seleção positiva
• Forte reação a autoantígenos: edição do receptor
Essa possibilidade de edição do receptor é um processo exclusivo dos LB, em que a cadeia leve expressa (ex: kappa) é substituida por outra (lambda). Assim, é feita uma nova apresentação a antígenos próprios. Caso ela seja fraca, há seleção positiva. Caso ela ainda seja forte, ocorre seleção negativa (apoptose).
Ponto de controle: BCR pronto e reação fraca do receptor a autoantígenos.
Com o BCR formado, o LB está maduro e pode dirigir-se aos órgãos linfóides periféricos. Porém, apesar de maduro, o LB ainda sofrerá mais uma etapa de maturação nesses órgãos.
Qual subtipo de LB sofre essa etapa?
Que etapa é essa? Expleque-a.
Essa etapa ocorre apenas para LB foliculares.
Ela é um processamento (splicing) alternativo do RNA VDJ-C (constante), ou seja, com a parte constante da cadeia. Não há recombinação VDJ mais! Isso só ocorre no órgão linfoide gerador!
Quais são os subtipos de LB?
Célula B-1
Formada a partir de uma célula-tronco hematopoiética do fígado fetal, que segue todos os estágios de maturação que conhecemos até ser formada a célula B-1 madura (CTH -> Pro-B -> Pré-B -> LB inaturo)
Célula B-2
• Formada a partir de uma célula-tronco hematopoiética da medula-óssea
• Os estágios de maturação são os mesmos de B-1, com a diferença de que B-2 imatura dirige-se para o baço, onde se tornará uma célula B de transição para então se transformar em uma célula B folicular ou em uma célula B da zona marginal
Apresente as caraceterísticas das células B foliculares.
• Compõe a maioria das células B.
• Expressa IgM e IgD, portanto, ela coexpressa as cadeias pesadas Mu e Delta
• Ela sai da MO só com IgM, mas passa a expressar o IgD também quando sofre splicing alternativo no órgão linfoide periférico
• Atenção: ela possui IgD, mas mantém o mesmo éxon VDJ, ou seja, os receptores BCR mantém a mesma especificidade (o que IgM reconhece, IgD reconhece também, pois o splicing ocorre apenas ma região constante da cadeia, e não na região variável)
• Esses LB têm a capacidade de recircular pelo corpo
• Predomina respostas timo-dependentes
Apresente as caraceterísticas dos linfócitos B-1.
• Derivados do fígado fetal, sendo autorrenováveis.
• Possuem apenas IgM na sua superfície
• Encontradas no peritônio e nas mucosas (não recircula)
• Sua diversidade de BCRs é limitada, pois a enzima TdT, que adiciona nucleotídeos à cadeia, não é expressa no fígado fetal.
• Secretam espontaneamente IgM em resposta a lipídeos e polissacarídeos microbrianos, possivelmente em resposta à flora microbiana presente nas mucosas e no peritônio
• Produz a maioria dos anticorpos do Sistema ABO (anticorpos naturais, ou seja, produzidos sem a necessidade de um contato prévio com um antígeno)
• Predomina a resposta timo-independente
Apresente as caraceterísticas das células B-2 da zona marginal.
• Localizadas nas proximidades do seio marginal do baço.
• Semelhantes a B-1 na questão dd diversidade de BCRs limitada, respostas a antígenos polissacarídeos e geração de anticorpos naturais.
• Podem medear respostas dependentes de célula T (respostas timo-dependente), apesar de medearem mais respostas timo-independentes.
• Predomina a resposta timo-independente.
Ativação dos LB: descreva as fases da resposta imune humoral.
Timo independente
1° sinal: BCR + antígeno
2° sinal: receptores inatos (ex: TRL) ou ligação cruzada do BCR (outro BCR liga-se ao antígeno)
Timo dependente
1° sinal: BCR + antígeno
2° sinal: MHC classe II (LB) + TCR e CD40 (LB) + CD40L (LTCD4)
Lembre-se que o LB é uma APC
Ocorre proliferação e, em seguida, diferenciação das células B
Quais as vantagens de uma resposta timo-dependente em relação timo independente?
Na resposta timo-dependente, temos maturação de afinidade e troca de isotipo, portanto, há produção de anticorpos com variedade de funções, alta afinidade, produção de células B de memória e de plasmócitos de vida longa.
Na resposta timo-independente, temos IgM como isotipo e anticorpos de baixa afinidade. Os plasmócitos gerados são de vida curta e nem sempre são geradas células B de memória (isso depende do antígeno).
Portanto, a resposta secundária é muito maior para LB ativados em resposta timo-dependentes.
Doses de reforço em algumas vacinas: servem para manter um número elevado de células de memória e plasmócitos de vida-longa no sangue.
Os LB foliculares se chamam assim porque estão localizados em folículos nos órgãos linfoides periféricos, podendo recircular pelo organismo, diferente dos LB1 ou B2 da zona marginal.
Quais são as vias de liberação do antígeno para as células foliculares nos órgão linfoides secundários?
• Vasos linfáticos aferentes, por onde entram antígenos pequenos
• Macrógafos no seio capsular e DCs na medula carregam antígenos maiores
• DCs foliculares: possuem receptores do complemento, como CR2, em sua superfície, que podem se ligar a imunocomplexos contendo antígenos (proteínas do complemente opsonizando antígenos)
ATENÇÃO!
Os antígenos maiores são captados por DCs e macrófagos, mas nunca fagocitados. Caso sejam fagocitados, os antígenos serão processados e apresentados via MHC, molécula que não interage com o BCR. O BCR interage diretamente com o antígeno (é uma APC).
Antígenos apresentados aos LB por essas vias estão geralmente em sua conformação intacta nativa, nunca processados por APCs.
Quais os tipos de respostas induzidas pela ligação Ag-BCR (ligação cruzada)?
Essa resposta ocorre mais em respostas timo-independentes, mas também pode ocorrer em timo-dependentes (exclusiva para antígenos proteicos), desde que haja BCRs ligando-se aos LTCD4 também.
Para antígenos proteicos, essa respostas é mais rara, pois ele tem menos domínios de ligação repetidos sm sua superfície, diferente de polissacarídeos e lipídios.
Quando há ligação cruzada, ocorre:
• Aumento da expressão de proteínas para promover a proliferação e a sobrevivência aumentada dessas células
• Aumento da expressão de B7 para que ocorra a interação com LT auxiliares e gere coestimulação no LT
• Expressão aumentada de receptores de citocinas para aumentar a responsividade a essas moléculas
• Expressão aumentada de CCR7, um receptor de quimiocinas, sendo muito importante para que o LB migre do folículo para regiões com LT e ocorra uma resposta timo-dependente.
Quando não há ligação cruzada (ou seja, quando o antígeno se liga ao BCR por sinais fracos), a célula pode se manter viva, alterar a expressão de seus receptores de quimiocina e promover endocitose de antígenos. Porém, os sinais fracos não são suficientes para induzir proliferação e diferenciação de LB.
Apresente as características das respostas timo-independentes.
• Ocorre com antígenos polissacarídeos, glicolípideos e ácidos nucleicos
• Não são processados e apresentados via MHC (peptídeos apenas)
• A maioria dos antígenos são multivalentes (presença de apítopos idênticos repetidos)
Por serem multivalentes, é muito mais fácil que os antígenos tenham um segundo sinal realizado pelas vias do próprio LB:
• ligação cruzada (BCR)
• receptores inatos (ex: TLR)
• reconhecimento do antígeno via CD2, que se liga ao C3d no antígenos presente em imunocomplexos formados pelo sistema do complemento ativado
• Pouca troca de isotipos
• A resposta timo-dependente é que está responsável por gerar anticorpos naturais (sem exposição evidente a patógenos), muito provavelmente devido ao contato com a nossa própria microbiota
Apresente os eventos da resposta timo-dependente.
Isso ocorre nos órgãos linfoides periféricos:
1.1 DC apresenta um antígeno via MHC a um LT-CD4 naive, que torna-se efetor e se prolifera.
1.2 Os LB encontram-se com o antígeno nos folículos (primeiro sinal)
2 Os LB e LT efetores migram e se interagem (segundo sinal)
3 Geração de plasmócitos de vida-curta nesse momento em um foco extrafolicular
4 Migração desse foco para o interior do foliculo linfoide. Os plasmócitos de vida curta não migram, apenas LB. Agora há um aglomerado dentro do folículo composto por plasmócitos de vida-curta junto com a célula T que interagiu com o LB, formando um centro germinativo.
