Item 43bis : syndrome de l'X fragile

Question 1

def et épidémio Syndrome de l’X fragile

Answer 1

= génopathie liée à l’X, due à une mutation instable dans le gène FMR1, entraînant une cassure du bras
long du chromosome X a(u niveau du site fragile FRAXA (Xq27)) lors de l’étude du caryotype

• Prévalence de 1/4000 chez les garçons, 1,3% de femmes conductrices
• 2 à 3% des déficits intellectuels, dont 20% des déficiences liées au sexe

–> 1ère cause de déficit intellectuelle héréditaire (monogénique)

–> 2 ème cause de déficience intellectuelle derrière la trisomie

Question 2

physiopath prémutation/mutation

Answer 2

= Génopathie liée à l’X, due à une mutation instable du gène FMR1

• Expansion instable de la répétition de triplets CGG, pouvant augmenter au fil des générations : prémutation (entre 55 et
  200 triplets CGG) puis mutation complète (≥ 200 triplets CGG) lors d’une méiose féminine

–> Aucune modification de l’expansion lors de la transmission d’une prémutation par le père

- En cas de mutation complète : hyperméthylation du promoteur du gène FMR1, avec abolition de son expression –>
absence de production de la protéine FMRP (chaperon d’ARNm, modulateur de traduction et transporteur)

• pas de méthylation entre 55 et 200 (= prémutation)
• Mode de transmission inhabituel pour une maladie liée à l’X : existence d’hommes sains porteurs et transmetteurs, et de
  femmes atteintes en cas de mutation complète

Question 3

nombres de triplets de CGG et csq

Answer 3

6-44 : normal

45-54 : intermédiaire, expansionr are vers prémutaiton, jamais vers mutation

55-200 : prémutation, sans méthylation, expansion systématique vers une prémutation plus grande ou vers une mutation –> présence d’agrégats toxiques dans les noyaux des neurones

>200 : mutation complète, avec méthylation, pas de retour à une prémutation, ++ que par la mère porteuse (prémutée ou mutée) ++, absence d’ARNm et pas de Prot chez l’homme (réduit chez la femme)

pré-mutation :

Risque de FXTAS : homme

Risque de POF et FXTAS : femme

mutation :

Déficience mentale dans 100% des cas: homme

Déficience mentale dans 50% des cas: femme

Question 4

cliniques Syndrome de l’X fragile (homme et femme)

Answer 4

= Seulement en cas de mutation complète du gène FMR1 : tableau très variable

• *Chez le garçon**
• Retard de développement psychomoteur
• Déficit intellectuel avec troubles des apprentissages (surtout du langage)
• Troubles du comportement : colère, hyperactivité, troubles autistiques, timidité avec fuite du regard
• Dysmorphie faciale : visage allongé, grandes oreilles décollées, macrocéphalie, front allongé, menton long et marqué
• Après la puberté : - Macro-orchidie
• Dysmorphie faciale plus marquée
• Autres : strabisme, hyperlaxité ligamentaire, prolapsus de la valve mitrale

Chez la fille
= Signes identiques au garçon, moins fréquent et plus modérés
- Déficience mentale dans 50% des cas (d’expression plus modérée) par inactivation de l’X
- Intelligence normale dans 50% des cas

Question 5

caract FXTAS

Answer 5

Troubles neurologiques = Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS) : 40% > 50 ans

• Tremblement d’intention et ataxie cérébelleuse de début tardif, progressif
• Autres atteintes neurologiques : troubles de la mémoire à court terme, altération des fonctions exécutives et cognitives, démence, syndrome de Parkinson, neuropathie
  périphérique, déficit moteur proximal des membres inférieurs, dysautonomie

Question 6

Etude génétique

Answer 6

• -> Toute suspicion clinique doit être confirmée par des examens génétiques
• Etude de l’arbre généalogique familial : essentiel
• *Génétique moléculaire**
• Evaluation du nombre de triplets CGG au sein du gène FMR1 par PCR
• Alternative (en cas de grande expansion de triplets, ne pouvant être étudiée par PCR) : statut de méthylation et expansion des triplets par Western-Blot

caryotype standard: les chromosomes X fragiles ne se voient pas

Question 7

Risque de transmission

Answer 7

• Femme porteuse d’une mutation complète ou mère d’un enfant porteur d’une mutation complète :
  risque de transmission de 50% aux garçons et aux filles (puis 50% chez la fille d’avoir la déficience intellectuelle)
• Homme porteur d’une prémutation : transmission de 100% aux filles et 0% aux garçons

Question 8

Diagnostic anténatal

Answer 8

= Proposé aux mères conductrices ayant une prémutation ou une mutation complète identifiée

• Possible diagnostic de sexe foetal sur sang maternel à 10 SA (si le couple est demandeur de diagnostic prénatal
  seulement chez un foetus de sexe masculin)
• Recherche de mutation par biologie moléculaire sur prélèvements de villosités choriales ou biopsie de trophoblaste
  (vers 11-12 SA) ou sur amniocentèse (vers 15-16 SA)
• IMG possible si le foetus est atteint, quel que soit le sexe (sachant qu’une fille atteinte n’a que 50% de risque d’être
  symptomatique, avec une sévérité variable imprévisible)
• Alternative : diagnostic préimplantatoire sur embryons obtenus par ICSI

Question 9

cliniques et retentissement du syndrome de l’X fragile

Answer 9

X fragile chez les garçons porteurs d’une mutation complète*- Chez l’homme, l’absence de protéine FRMP est systématiquement responsable d’une déficience intellectuelle, le syndrome de l’X fragile :

• déficience intellectuelle constante :
• retard de développement psychomoteur, en particulier sur le langage ;
• déficience intellectuelle modérée (QI habituellement entre 40 et 50) avec- troubles des apprentissages ;
• troubles du comportement : hyperactivité, timidité avec fuite du regard ;
• troubles du spectre autistique (30 %) ;
• dysmorphie faciale devenant plus évidente avec l’âge :
• visage allongé avec de grandes oreilles décollées ;
• macrocéphalie, front allongé, menton long et marqué ;
• signes inconstants : épilepsie, hyperlaxité ligamentaire, prolapsus de la valve mitrale… ;
• après la puberté : macro-orchidie.