Leucémie aiguë (Item 312)

Question 1

Dénition de leucémie aiguë ?

Answer 1

Leucémies aiguës (LA) = ensemble d’hémoP malignes caractérisées par l’expansion clonale des blastes dans la moelle osseuse (précurseurs des C sanguines bloqués à stade précoce de ≠°)

Question 2

Incidence /100.000 ?

Incidence en France ?

Answer 2

Incidence standardisée : 4-5/100.000/an

Incidence : 3 000 nouveaux cas/an en Fr

Question 3

Quels sont les 2 grands types de LA ?

Dans quelle population sont-elles respectivement +freq ?

Answer 3

LA myéloïdes (LAM) : freq ↑ avec l’âge (médiane : 65 ans)

LA lymphoblastiques (LAL) : ++chez l’enfant (1/3 KC de l’enfant), mais aussi l’adulte >50-60 ans

Question 4

Les signes cliniques résultent de 2 conséquences de la maladie, lesquelles ?

Answer 4

Insuffisance médullaire
Syndrome tumoral

Question 5

Quels sont les signes liés à l’insuffisance médullaire ? (3)

Answer 5

• Anémie (=> asthénie, paleur…) : installation rapide => svt mal tolérée
• Signes infectieux (car neutropénie) : sphère ORL ++ (→ angine ulcéro-nécrotique), svt sans caractère clinique spé : fièvre résistant aux ATB, sepsis grave
• Sd hémorragique cutané ou muqueux (car thrombopénie): purpura+++, ou hémorragies extériorisées +/- aggravée par CIVD

Question 6

Quels sont les signes du syndrome tumoral ? (8)

Answer 6

• Hypertrophie organes hématopoïétiques : ADP et spléno/hépatoM (dans les LAL++)

Localisations particulières (d’emblée ou pdt évolution, parfois rechutes isolées) :

• Méningées => céphalées, paralysies des nf périph/crâniens
• Cutanées : sous forme de leucémides (LA monoblastiques)
• Gingivites hypertrophiques (LA monoblastiques)
• Osseuses => dlr (LAL de l’enfant ++) prédominant aux diaphyses proximales
• Atteinte testiculaire dans les LAL (enfant++)

Hleucocytose :
- Traduction clinique uniquement si majeure, >100 G/L
- Sd de leucostase dans capillaires pulmonaires et cérébraux
* Signes pulmonaires : hypoxie réfractaire parfois sévère, avec détresse respi
* Signes cérébraux : troubles de conscience → coma/convulsions

Question 7

Quels examens paracliniques vont permettre le diagnostic ? (2)

Answer 7

Hémogramme

Ponction médullaire

Question 8

Quelles anomalies retouve-t-on sur les différentes lignées à l’hémogramme ? (Hb, plq, PNN, leuco, blastes)

Answer 8

• Anémie presque constante et parfois sévère (Hb= 5-13 g/dl), normocytaire ou modérément macrocytaire (surtout LAM avec dysplasie multilignée), non régénérative
• Thrombopénie: très freq, parfois <10 G/L
• Neutropénie freq (< 1,5 G/L) ou agranulocytose d’emblée
• Leucocytose très variable : leucopénie (< 3G/L) → Hleucocytose majeure (> 100G/L)
• Blastes circulants :
  * Formes Hleucocytaires : représente l’essentiel des leucocytes
  * Formes leucopénique : abs ou très rares
  * Aspect morphologique varie d’une LA à l’autre : identification peut être difficile

Question 9

La ponction médullaire est-elle nécessaire s’il existe des blastes circulants ?

Quel % de blaste au myélogramme par définition dans une LA ?

Quelles caractéristiques morphologiques au myélogramme ? (3) (LAL/LAM)

Quel élément de l’étude cytochimique affirme la nature myéloïde ?

Answer 9

• Oui, elle est systématique ++
• 20% +++, svt +, → 100%
• Moelle +svt richement Caire, pauvre en mégacaryocytes
  LA lymphoblastiques : blastes taille petite/moyenne, cytoplasme peu abondant
  LA myéloides: blastes contenant svt qq granulations, parfois 1/pls bâtonnets rouges (azurophiles) = « corps d’Auer »
• étude cytochimique : activité enzymatique myéloperoxydase => LAM si (+) => forme de grains sombres (marron-vert) dans les blastes

Question 10

Quels autres examens réalise-t-on sur les blastes ? (3)

Quelle précaution prend-t-on au cas où l’on est besoin de réétudier le matériel cellulaire ?

Answer 10

• Immunophénotypage des blastes
• Cytogénétique
• Biologie moléculaire
• Cryoconservation de blastes et matériel cellulaire systématique ++

Question 11

Immunophénotypage :

Par quelle technique ?

Quels sont ses objectifs ? (2)

Pour quelle LA est-elle indispensable ?

Answer 11

• Cytométrie de flux
• Confirme la lignée (lymphoïde ou myéloïde) + apprécie le stade de ≠°
• LAL : indispensable pour diag et classement
  LAM : utile dans les qq cas de LAM cytologiquement très in≠ées

Question 12

Cytogénétique:

Quel % d’anomalie du caryotype ?

Quelles anomalies peut-on retrouer ? (2)

Que permet-elle ? (2)

Answer 12

Anomalies caryotype : 50-60%

Anomalies: nbre ou structure (délétions, translocations)

Permettent de :

• *Classer** +précisément les ≠ types de LA
• *Définir** le pronostic

Question 13

Biologie moléculaire = PCR

Quels sont ses 2 intérêts ?

Answer 13

Pronostic (recherche de certaines mutation) et suivi

Question 14

Quelle place pour la biopsie de moelle ?

Answer 14

Inutile sauf si aspiration médullaire impossible et évoque LA avec myélofibrose associée

Question 15

Quelles sont les 2 classifications possibles des LAM ? et leurs caractéristiques ?

Answer 15

Classification FAB: classe sur la morphologie en 8groupes de 0 à 7

Classification OMS 2008 :
Regroupe éléments cliniques, morpho, cytogénétiques et moléculaires => 4 catégories :
- LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes (30 % des LAM); Svt associées à un bon pronostic
Inclut :
* LA promyélocytaire avec t(15;17)
* LA myélomonocytaire avec inversion du K16
* LA myéloblastique avec t(8;21)
* LA monoblastique avec anomalie du gèneMLL
- LAM avec dysplasie multilignée (10-15 % LAM): C myéloïdes hors des blastes sont morphologiquement anormales; Pronostic : péjoratif
- LAM IIR à une chimioT (10-15 % LAM) ; Pronostic : mauvais pour une partie d’entre elles
- Autres types de LAM (40-50 % des LAM) : non incluable dans les 3 premières catégories => classification suivant formulation du groupe FAB

Question 16

Quelle classification pour les LAL ?

Quel % de LAL B et T ?

Quel classement pour les LAL B ?

Answer 16

• Classification immunologique par cytométrie de flux : fct° expression d’Ag => LAL B ou T, et définit aussi leur stade
• LAL-B : 85% et LAL-T : 10-15%

- Classement des LAL B fct° : des anomalies cytogénétiques associées =>fort impact pronostique

Rq: Anomalies cytogénétiques et moléculaires : indispensables sur le plan pronostic et thérapeutique

Question 17

LA promyélocytaire (LAM3):

Quelle anomalie freq à l’hémogramme ?

Quelle complication freq ?

Quelle translocation caractéristique ? quelle conséquence ?

Quel traitement ? (2)

Answer 17

• Pancytopénique svt
• CIVD
• t(15;17) =>limitation Caire au stade de promyélocyte
• ATRA (ac. tout trans-rétinoïque) + chimioT => survie sans rechute de 80% à 5 ans

Question 18

LA monoblastique :

Quelle forme fréquente à l’hémogramme ?

Quelles localisations fréquentes ?

Answer 18

• Très svt formes Hleucocytaires
• Localisations extramédullaires (méningées, cutanées, gingivales) : assez freq
  => ttt comporte une prophylaxie méningée

Question 19

LAM du sujet âgé (>60ans) :

Quels signes svt associés ? (2)

Quelle Se au traitement ?

Answer 19

• Svt associées à : signes de myélodysplasie et anomalies caryotypiques complexes
• Svt moins chimiosensibles

Question 20

LAM IIR à chimio-radioT :

Quel genre de caryotype ?

Quel pronostic ?

Answer 20

• Caryotype complexe
• Mauvais pronostic

Question 21

LAL à K “Philadephie” :

LAL B ou LAL T ?

Quelle translocation caractéristique ?

Quel % des LAL adulte et LAL enfant ?

Quel pronostic ?

Quel ttt spécifique ?

Answer 21

• C’est une LAL B
• t(9;22)
• 30% des LAL adultes, <5% LAL enfant
• mauvais pronostic
• chimioT + inhibiteur tyrosine kinase

Question 22

LA type Burkitt :

A -t-il un lien avec le lymphome de Burkitt ?

Svt associé à quel syndrome ?

Si ce sd est évité, quel pronostic ?

Answer 22

• Oui, <=> phase leucémique du lymphome de même nom
• sd de lyse tumorale majeur qui peut => décès en qq heures si non traité

- Si sd de lyse tumoral évité : forme de bon pronostic chez l’enfant et son pronostic s’améliore chez l’adulte grâce à des programmes de chimioT spé

Question 23

Quelles sont les complications à rechercher systématiquement ? (3)

Answer 23

• CIVD
• Sd de lyse cellulaire
• localisation méningée

Question 24

CIVD :

Svt dans quels types de LA ? (2)

Answer 24

Svt présente dans LA promyélocytaires et LA très hyperleucocytaires

Rq :↑ le risque hémorragique lié à la thrombopénie,++ lors du début de la chimioT
Rapidité d’un ttt adapté = urgence vitale

Question 25

_Sd de lyse cellulaire_ : Quelles perturbations métaboliques ? (5) A quel moment ce phénomène est augmenté ?

Answer 25

- =\> **Huricémie**, **HK+,** **hCa2+** et **Hphosphorémie** =\> IRénale - =\> ↑° **LDH** ∞ sd de lyse - Phénomènes accru au **début de la chimioT** =\> réanimation hydroélectrolytique nécessaire * Rq : au bilan bio une perturbation du BH signe svt une localisation spécifique*

Question 26

La PL (à la recherche d'une localisation méningée) est systématique dans quelle LA ? (3)

Answer 26

Systématique (même si abs de signes d'appel), dans : **LAL**, LA **monoblastiques** et LA **Hleucocytaires**

Question 27

Quelle espérance de vie sans traitement ? Quand une attitude uniquement symptomatique est-elle proposée ? Pronostic des LA traitées est fct° de quels facteurs ? (5)

Answer 27

- Quelques **semaines** : décés par complication hémorragique ou infectieuse - Si **\> 75 ans** (chimioT trop toxique) _Facteurs pronostics :_ - Age - Comorbidités - Cytogénétique - Leucocytose - Réponse au ttt initial

Question 28

Quels sont les 3 groupes pronostics selon l'étude cytogénétique dans les LAM ? Quelle anomalies cytogénétiques sont de bons (2) ou mauvais (2) pronostic dans les LAL de l'enfant ? Quel facteur est de très mauvais pronostic dans les LAL de l'adulte ?

Answer 28

_Dans les LAM, l'étude cytogénétique =\> 3 groupes pronostiques :_ - « favorable » : t(15;17), t(8;21), inv(16) - «intermédiaire» : LAM avec caryotype normal, ultérieurement étudiées en biologie moléculaire, à la recherche d’anomalies génomiques de bon ou mauvais pronostic - «défavorable » : caryotypes complexes, anomalies des K5 et 7 _Dans les LAL de l'enfant :_ - **Hyperdiploïdie** (\> 50 K) ou **certaines translocations** : **bon pronostic** - **Hypodiploïdie** (\<45 K) et la **t(9;22)** : **mauvais pronostic** _Dans les LAL de l'adulte :_ - Pronostic moins bon que l'enfant - **t(9;22)** : \> 1/3 des adultes → très mauvais pronostic=\> nécessite ttt spé

Question 29

L'étiologie est le +svt inconnue. Mais quels sont les principaux catégories de facteurs favorisants ? (6)

Answer 29

- ChimioT anticancéreuse - Radiations ionisantes - Facteurs génétiques - Facteurs viraux - Toxiques - Hydrocarbures benzéniques

Question 30

Quel % de LAM est lié aux chimioT ? Quels sont les 2 principaux agents de chimioT qui =\> LA ? et quel délai avant apparition de la LA ? Quelles anomalies génétiques favorisent les LA ? (3) Quels sont les 2 virus liés respectivement à 2 formes de LA ?

Answer 30

- 10% - **Agents alkylants :** délai **5-7ans,** svt après phase de myélodysplasie - **Inhibiteurs de topoisomérase II** : délai **\<2ans** _Facteurs génétiques :_ - Anomalies **chromosomiques constitutionnelles** (T21, maladie de Fanconi) - **Défici**t de **p53** (Sd de Li-Fraumeni) - **Déficits immunitaires constitutionnels** (ataxie-télangiectasie) _Facteurs viraux :_ - **HTLV1** et **leucémies-lymphomes T** du Japon et des Antilles - **EBV** et certaines leucémies de type **Burkitt**

Question 31

De quels syndromes la LA peut-elle être l'acutisation ? (2)

Answer 31

* *_Sd myéloprolifératifs chro ou néoplasies myéloprolifératives :_** - Leucémie myéloïde chro surtout avant l'apparition des inhibiteurs de tyrosine kinase - Maladie de Vaquez - Splénomégalie myéloïde - Thrombocytémie essentielle +rarement **_Sd myélodysplasiques_** = formes particulières, de très mauvais pronostic

Question 32

Quels peuvent être les 2 diagnostic différentiel ? (pose peu de pb si hémogramme bien réalisé et interprété)

Answer 32

_**Sd mononucléosiques** de l'adolescent :_ - Mononucléose infectieuse : clinique peut être inquiétante si elle associe : asthénie impte, polyADP et angine fébrile Hémogramme : Hleucocytose de lymphocytes basophiles à tous les stades de l'immunostimulation, à bien ≠er des blastes leucémiques (cf Item 213) **_Sd myélodysplasiques_** se ≠ie des LAM par une blastose médullaire et sanguine **\<20%**

Question 33

Sur quoi repose principalement le traitement des LAM et LAL ? Quelle est la conséquence à la phase aiguë du traitement ?

Answer 33

* *_ChimioT intensive tjrs associés_** pour bénéficier de ≠ mécanismes d'action et empêcher certaines résistances: - **Anthracyclines** et **cytosinearabinoside :** base du ttt des **LAM** - **LAL** : **idem + autres drogues** +spé de cette maladie : vincristine, asparaginase, MTX (IV / intrathécal) et corticoïdes - Insuffisance médullaire sévère/prolongée au moins dans sa phase initiale

Question 34

Quelles sont les indications de la radiothérapie ? (2)

Answer 34

- **Localisations neuroméningées** : irradiation **prophylactique/curative** des (LAL de l'adulte et LA monoblastiques) - **Irradiation corporelle totale** : préparation aux greffes de C souches hématopoïétiques

Question 35

Chez qui sont prélevées les C souches hématopoïétique ? (3) Cela correspond à quel type de greffe ? Quel EI fait qu'on ne la propose pas aux sujets trop âgé ? quel % de survenu ?

Answer 35

_C prélevées chez donneur sain :_ - **HLA familial génotypiquement identique** ou, en son absence - **Volontaire non familial HLAcompatible** ou - **Sang de cordon** placentaire compatible - Allogreffe - EI : **mortalité toxique** ↑ (autour de **15%**) =\> non proposée aux sujets trop âgés *Rq: Allogreffe permet : Préparation chimio- et/ou radiothérapique à visée cytotoxique + effet curatif propre par réaction immunitaire antileucémique du greffon*

Question 36

Donner 2 exemples de thérapies ciblées ?

Answer 36

Agents à visée différenciatrice : **ac. rétinoïque d**ans **LAM 3** Agents bloquants spécifiquement un signal intraCaire dérégulé : **inhibiteurs de tyrosine kinases** dans les **LAL** avec **K Philadelphie**

Question 37

Quelles sont les 3 grandes phases du traitement ?

Answer 37

Phase **d'induction** Phase de **consolidation** Phase **d'entretien**

Question 38

_Phase d'induction :_ Quel traitement ? Quelle conséquence sur les 2-3semaines qui suivent ? Quel objectif ? comment est-il défini ?

Answer 38

- **ChimioT intensive** - =\> **aplasie** sur 2-3semaines - _objectif =_ **rémission :** \* **moelle \<5%** de **C jeunes** **ET** \* **Hémogramme normal**

Question 39

_Phase de consolidation :_ 3 moyens possibles ? Quelles préférence chez l'adulte et l'enfant ?

Answer 39

**ChimioT** ou **autogreffe** ou **allogreffe** _Adulte :_ **allogreffe** en **1ère rémission sauf** si **bon pronostic** _Enfant_ : **attente** de **rechute** ou **réservé** à **très mauvais pronostic** pour l'allogreffe

Question 40

_Phase d'entretien :_ Quels sont les 2 LA pour lesquelles on l'utilise svt ? cb de temps ?

Answer 40

**LAL** ou **LA promyélocytaire** sur environ **2 ans**

Question 41

_Résultats :_ Taux de rémission complète de LAL chez l'enfant ? taux de guérison ? Taux de rémission complète de LAL chez l'adulte jeune ? taux rémission persistante ? LAM : taux de rémission complète ? taux de rémissions prolongées ?

Answer 41

_LAL de l'enfant :_ **90%** de **rémission complète** et **\>70 %** de **guérison** _LAL de l'adulte :_ taux de **rémission complète** chez **l'adulte jeune = 80%** (bcp +faible chez le patient âgé) mais rechutes freq avec seulement **20-30 %** de r**émissions persistantes** (**50 %** si on peut faire une **allogreffe**) _LAM :_ **70%** de **rémissions complètes** (80 % \<60 ans, 50 % au-delà) et 30-40% de rémissions prolongées (50 % si allogreffe, \< 25 % après 60 ans)

Question 42

Quand se fait le +svt les rechutes ? Comment évolue de le taux de nouvelles rémissions ?

Answer 42

- Dans les **2 premières années** de rémission - **+faible et durée +courte** que dans la 1ère poussée, sauf si utilisation de modalités de ttt ≠

Question 43

Dans quelle LA retrouve +svt des atteintes cutanées et gingivites hypertrophiques ? Dans quelle LA retrouve-t-on +svt une atteinte osseuse ou testiculaire ? Quelle localisation préférentielle pour l'atteinte osseuse ?

Answer 43

- LA monoblastique - LAL (enfant ++) - Diaphyse proximale