Lijekovi s djelovanjem na simpatikus Flashcards
Simpatikus
Simpatički sustav na kardiovaskularni sustav djeluje preko alfa i beta adrenergičkih receptora, a endogeni ligandi za njih su adrenalin i noradrenalin. Oba se sintetiziraju u kromafinim stanicama nadbubrežne žlijezde, a noradrenalin se još luči i iz postganglijskih okončina u sinaptičku pukotinu. Dakle noradrenalin nam je najvažniji. On se sintetizira iz tirozina i po završetku sinteze se skladišti u vezikule pomoću vezikularnog noradrenalinskog transportera tako da ga ne razgradi MAO. Nakon depolarizacije stanice, NA se veže na α i β receptore. Postsinaptički su α1 i β1, 2, 3, dok je α2 presinaptički i služi za negativnu povratnu spregu lučenja NA.
Najrelevantniji su nam ovdje lijekovi antagonisti odnosno agonisti tih receptora, iako se može djelovati na sve korake u sintezi i djelovanju noradrenalina.
Simpatikus služi za regulaciju krvnog tlaka, a to se događa na način da baroreceptori u karotidnom sinusu šalju signale u produženu moždinu (točnije u solitarnu jezgru produžene moždine), a ona aktivira inhibitorne interneurone u kaudalnoj ventrolateralnoj jezgri prema rostralnoj ventrolateralnoj jezgri i smanjuje periferni tonus simpatikusa, dakle djeluje simpatolitički.
α-adrenoreceptori
Postoje α1 i α2-adrenergički receptori, te njihovi brojni podtipovi, te se razlikuju prema tkivnoj lokalizaciji i fiziološkim učincima. α1 receptori nalaze se na postsinaptičkom neuronu, a uglavnom djeluju preko fosfolipaze C i A, povećavaju propusnost Ca kanala i uzrokuju vazokonstrikciju. Također, djeluju i preko MAP kinaza i djeluju proliferativno na kardiomiocite. α1A nalaze se na srcu, plućima, bubregu, krvnim žilama i glatkim mišićima. α1B najčešći je podtip u srcu, naravno uz β1 receptore. α1D imamo na aorti, koronarnim arterijama itd.
S druge strane, α2 receptore na periferiji ne diramo jer djeluju na način da smanjuju signalizaciju preko cAMP-PKA puta. Važno je da ostanu slobodni tako da inhibiraju lučenje NA. Oni su nam jedino zanimljivi središnje, i to uz imidazolske receptore, ali tu ih agoniziramo.
Inhibitori α-adrenoreceptora
Antagonisti α1-receptora, agonisti α2-receptora
Antagonisti α1-receptora
Postoje selektivni (prazosin, doksazosin, urapidil, tamsulozin) i neselektivni (fenoksibenzamin, fentolamin) antagonisti ovih receptora. Neselektivni se ne koriste baš u svrhu snižavanja krvnog tlaka (recimo fenoksibenzamin se koristi preoperativno prije operacije feokromocitoma – tumor nadbubrežne žlijezde). Selektivni se koriste za vazodilataciju arteriola i vena, time se smanjuje periferni vaskularni otpor. Međutim, treba paziti jer se često aktiviraju kompenzacijski mehanizmi pa može doći do retencije vode, pa poraste volumen plazme, a time i vaskularni otpor. Uglavnom, oni su neselektivni prema podtipovima α1 receptora, prazosin je nešto stariji, doksazosin se koristi najviše i djeluje slično prazosinu. Urapidil je nešto noviji, djeluje i u SŽS pa smanjuje tonus simpatikusa na središnjoj razini. On se primjenjuje kod hipertenzivnih kriza jer može jako naglo spustiti tlak.
Intenzivno se metaboliziraju, te se eliminiraju bubregom.
*prilagodba doze kod bubrežnih bolesnika
Agonisti α2-receptora
Tu nas zanimaju lijekovi koji djeluju u SŽS, ali imamo i lijekove koji djeluju periferno.
Periferno djeluje alfametildopa koja se koristi jedino kod trudničke hipertenzije, da smanjimo rizik za preeklampsiju i posljedično eklampsiju. Ima loš profil nuspojava, ali je sigurna za korištenje, zato se i daje trudnicama. Tu su i gvanabenz i gvanfacin.
Zatim imamo klonidin, koji djeluje i periferno i središnje (neselektivan), ali on se ne koristi za hipertenziju, već za ADHD jer gasi tonus simpatikusa.
*podržavanje apstinencije kod heroinskih ovisnika
Najzanimljiviji su tu moksonidin (u kombinaciji s opioidima ima analgetsko djelovanje) i rilmenidin koji djeluju izravno na imidazolinske receptore u moždanom deblu. Oni u rostralnoj ventrolateralnoj jezgri povećavaju lučenje katokolamina i djeluju na smanjenje tonusa simpatikusa, a time i na smanjenje frekvencije srca, smanjuje periferni otpor i povećava lučenje Na iz organizma. Uglavnom, oni se ne koriste baš često, tj. nikad nisu prva linija za hipertenziju jer su to zahtjevni lijekovi i s obzirom na doziranje (teška titracija doze) i s obzirom na nuspojave (suha usta, GIT, osip) i kontraindikacije (bradikardija, AV blok, insuficijencija srca).
β-receptori
Od β-receptora imamo tip 1, 2 i 3. Djeluju preko cAMP puta, a nalaze se najviše na srcu, bubrezima, plućima, GIT-u – na glatkim mišićima i na miokardu. β1 čini 80% svih receptora u srcu, a ako se poveća broj β2 receptora na srcu radi se o patološkim promjenama. Preko cAMP β1 djeluje pozitivno inotropno i kronotropno na srce, dok β2 djeluju relaksirajuće na glatke mišiće. Učinci preko svih podtipova receptora posredovani su adrenalinom jer se noradrenalin ne veže za te receptore, pogotovo ne za β2.
β-blokatori
Imamo tri generacije β-blokatora (antagonisti β-adrenoreceptora):
- prva generacija (neselektivni) – predstavnik propranolol
- druga generacija (selektivni prema β1) – atenolol, bisoprolol, metoprolol
- treća generacija (neselektivni – karvedilol i labetalol; selektivni – nebivolol), neselektivni ovdje postoje zbog svojih dodatnih povoljnih učinaka.
Razlikuju se u selektivnosti za β1 (kardioselektivnost), učincima na druge receptore, enzime i kanale, farmakokinetskom profilu, podnošljivosti i KI.
Selektivni su nam potrebni za bolesnike s dijabetesom, astmom i KOPB-om jer β2 receptori postoje i na bronhima, a ne želimo uzrokovati konstrikciju tih mišića u tim bolestima.
Uglavnom se primjenjuju u hipertenziji uz infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, ishemijsku bolest srca. Svi djeluju preko osnovnog mehanizma – blokiraju postreceptorske učinke β1 receptora koji preko G-proteina, adenilat ciklaze, cAMP, PKA fosforiliraju kalcijeve kanale L-tipa, kalcij ulazi u stanicu i uzrokuje kontrakciju. Kada blokiramo to djelovanje, na srce imamo negativni ino- i kronotropni učinak, usporava se provodljivost kroz AV čvor, smanjuje udarni volumen što smanjuje i potrebu srca za kisikom što je odlično kod angine pectoris, tj. kod ishemijske bolesti srca. U bubregu djeluju na način da smanjuje stvaranje renina.
Štetni učinci β-blokatora su jako česti:
- kardiovaskularni: bradikardija, hipotenzija, hladni udovi
- SŽS (kod lipofilnih, nebivolol i propranolol): poremećaji spavanja, glavobolja i omaglice
- GIT: mučnina, povraćanje, flatulencija, abdominalni bolovi, dispepsija, proljev, konstipacija
- Dišni sustav: bronhospazam i dispneja
- Ostali: najviše umor
*potrebno je postepeno smanjivanje doze lijeka kod prekida terapije
Novi lijekovi (β-blokatori)
Novi lijekovi iz skupine imaju brojne dodatne učinke, a osim prema selektivnosti za β1 receptore, razlikuju se i prema: stupnju vazodilatatornog djelovanja i intrinzičnoj simpatomimetskoj aktivnosti (parcijalni agonistički i antagonistički učinak ovisan o koncentraciji endogenog liganda).
Labetalol je agonist β2 receptora i antagonist α1 receptora ovisno o koncentraciji adrenalina, dakle može djelovati kao parcijalni agonist pa će povećati puls kod bradikardije, to su lijekovi koji imaju intrinzičnu simpatomimetičku aktivnost
Nebivolol dodatno djeluje preko β3 receptora što aktivira eNOS i inhibira NADH oksidazu – vazodilatacija; djeluje i na eNOS neovisnu o receptoru, a uz to ima i antioksidativni mehanizam što olakšava djelovanje NO i generalno smanjuje ishemiju; ima kardioprotektivno djelovanje pa je super kod dijabetičara i starijih ljudi, bolje je podnošljiv iako se doza mora titrirati prema polimorfizmu CYP2D6.
Karvedilol (S-izomer) također djeluje antioksidativno, a može djelovati i kao antagonist α1 receptora (racemat) i blokirati ulazak kalcija, dakle opet ima antiishemijska svojstva, smanjuje potrošnju kisika u miokardu jer smanjuje volumno opterećenje srca, smanjuje krvni tlak i arterijski tlak u plućima; doduše on je lošije podnošljiv od nebivolola.
