LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B Flashcards
(15 cards)
Para fins diagnósticos, qual a recomendação para pesquisa de rearranjo dos gene MYC, BCL2 e BCL6 no linfoma difuso de grandes células B?
A) Recomenda-se pesquisa somente quando houver expressão de MYC
B) Recomenda-se pesquisa em todos os casos
C) Recomenda-se pesquisa somente no subtipo centro germinativo
D) Recomenda-se pesquisa somente quando houver expressão de MYC ou BLC2
B) RECOMENDA-SE PESQUISA EM TODOS OS CASOS
A presença de rearranjo do gene MYC e BCL2 e/ou BCL6 caracteriza o fenômeno de double hit ou triple hit nos linfomas de células B de alto grau.
A pesquisa dessas alterações citogenéticas é feita por meio de FISH e identifica um grupo de pacientes com PIOR prognóstico, elegível a inclusão em protocolos de pesquisa clínica devido à falta de tratamento padrão adequado.
Conforme a classificação da WHO (Organização Mundial de Saúde), todos os linfomas difusos de grandes células B, linfomas de Burkitt e linfomas de células B de alto grau deveriam ser submetidos à pesquisa desses rearranjos para fins de classificação adequada.
Quando presentes, esses rearranjos definem uma entidade específica denominada “linfoma de células B de alto grau com rearranjo do MYC e BCL2 e/ou BCL6”.
O limitante para realização do FISH é o alto CUSTO.
Além disso, sabe-se que 85% dos linfomas double ou triple hit (DHL/THL) apresentam rearranjo do BCL2 e praticamente todos são do subtipo centro germinativo.
Considerando que cerca de 50% dos casos de linfoma difuso de grandes células B são do tipo centro germinativo, uma estratégia adequada no cenário de limitação de recursos é pesquisar os rearranjos somente neste grupo.
Realizando o FISH exclusivamente no subtipo GCB, podemos identificar 99% dos casos de DHL com rearranjo do MYC e BCL2 e THL (rearranjo do MYC, BCL2 e BCL6).
Entretanto, essa estratégia só consegue identificar 50% dos DHL com rearranjo do MYC e BCL6.
Portanto, sempre que possível, recomenda-se a realização de FISH para todos os casos
No estudo GOYA, qual foi o efeito da TROCA de Rituximab por Obinutuzumab associado ao esquema CHOP no tratamento de primeira linha do linfoma difuso de grandes células B?
A) R-CHOP foi superior a G-CHOP em relação à sobrevida global
B) G-CHOP foi superior a R-CHOP em relação à sobrevida livre de progressão
C) Não houve diferença entre R-CHOP e G-CHOP
D) G-CHOP foi superior a R-CHOP em relação à sobrevida global
NÃO HOUVE DIFERENÇA
O tratamento padrão para o linfoma difuso de grandes células B é o esquema R-CHOP. Entretanto, até 35-40% dos pacientes podem recair após o tratamento de primeira linha.
Por esse motivo, foi estudada a substituição de Rituximab por OBINUTUZUMAB (identificado pela sigla G, baseada no nome comercial Gazyva®).
O Obinutuzumab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 completamente humanizado e com maior potência de citotoxicidade direta e citotoxicidade celular dependente de anticorpo quando comparado ao Rituximab.
Estudos em outros cenários, como no tratamento do linfoma folicular, identificaram vantagem na substituição de Rituximab por Obinutizumab.
Com base nisso, foi proposto o estudo de fase III GOYA, com a intenção de comparar os esquemas R-CHOP e G-CHOP no tratamento de primeira linha do linfoma difuso de grandes células B.
Foram randomizados 1418 pacientes, com mediana de seguimento de 48 meses.
Comparando R-CHOP versus G-CHOP, o resultado final identificou a MESMA sobrevida livre de progressão (63% versus 64%) e sobrevida global (78% versus 77%) em 5 anos.
A ocorrência de efeitos adversos foi mais frequentes no grupo que recebeu G-CHOP, com destaque para reações infusionais (10% versus 3%), neutropenia (57% versus 47%) e infecções bacterianas (20 versus 16%).
Key Points:
- No tratamento de primeira linha do linfoma difuso de grandes células B, não há diferença em sobrevida livre de progressão ou sobrevida global em 5 anos quando se compara os esquemas R-CHOP e G-CHOP.
- No grupo que recebeu G-CHOP, houve maior incidência de efeitos adversos.
Referências:
- Sehn LH, et al. Final Analysis of GOYA: A Randomized, Open-Label, Phase III Study of Obinutuzumab or Rituximab Plus CHOP in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood. 2019.
Mulher, 67 anos, internada para investigação de febre de origem indeterminada e perda ponderal. Evoluiu com surgimento de múltiplas telangiectasias e foi submetida a biópsia de pele (mostrada abaixo). Avaliação por imunohistoquímica identificou o seguinte resultado: CD20 positivo, CD5 positivo, CD10 negativo, MUM1 positivo, CD23 negativo, Ciclina D1 negativa, SOX11 negativo, TdT negativo e Ki67 70%. Estadiamento com PET-CT: sem sinais de captação anômala. Baseando-se no diagnóstico mais provável, qual a principal complicação associada?
A) Sindrome Hemofagocítica
B) Infiltração de SNC
C) AHAI
D) Eritrodermia
B) INFILTRAÇÃO DE SNC
O linfoma de grandes células intravascular é uma variante extranodal do LDGCB que cresce dentro de pequenos vasos, principalmente nos capilares, manifestando-se como TELANGIECTASIAS quando acomete a pele.
Ocorre principalmente em idosos (mediana de idade 67 anos) e sua apresentação varia conforme a localização geográfica (Ocidente x Ásia).
A forma clássica, predominante no Ocidente, acomete frequentemente a pele e o sistema nervoso central, responsável pela maior gravidade da doença.
Na Ásia, é comum manifestar-se como síndrome hemofagocítica, SEM lesões cutâneas associadas.
Em ambas as apresentações, febre é o sintoma predominante.
Muitas vezes o estadiamento subestima a carga tumoral pela ausência de massas nodais e o PET-CT pode ser falsamente NEGATIVO.
A realização de biópsia randômica de pele e/ou transbrônquica (pelo acometimento frequente dos capilares pulmonares) é útil para o diagnóstico, um vez que infiltração do tecido subcutâneo é comum mesmo na ausência de lesão visível.
As células linfoides tem tamanho grande e estão localizadas no lumen vascular de diversos órgãos (pele, pulmão, SNC, fígado e baço). Na medula óssea, o padrão de infiltração é intrasinusoidal.
Como todo linfoma difuso de grandes células B, não existe imunofenótipo específico.
O prognóstico é ruim e a principal causa de mortalidade é recaída em SNC, observada em 25% dos casos.
Key Points:
- O linfoma de grandes células intravascular manifesta-se classicamente com febre persistente e telangiectasias;
- O diagnóstico exige alta suspeita clínica e pode ser feito com biópsia randômica de pele e/ou biópsia transbrôquica;
- A infiltração de sistema nervoso central é o principal fator de mau prognóstico da doença.
Referências:
- Freedman AS, et al. Intravascular large cell lymphoma. Uptodate. 2020.
Homem, 62 anos, foi avaliado pela urologia devido aumento indolor de testículo esquerdo e submetido a orquiectomia diagnóstica. Anatomopatológico mostrado abaixo. Imunohistoquímica: CD20 positivo, CD5 negativo, CD10 negativo, BCL6 negativo, BCL2 negativo, MUM1 positivo e Ki67 60%. Hemograma, LDH e bioquímica normal. Estadiamento com PET-CT (realizado após o procedimento cirúrgico): score 2 de Deauville. Avaliação de líquor por citometria de fluxo: ausência de infiltração neoplásica. Foi indicado tratamento com 6 ciclos de R-CHOP. Neste caso, qual terapia complementar deve ser recomendada?
A) Nenhum tratamento adicional
B) Somente radioterapia do testículo contralateral
C) Radioterapia do testículo contralateral + quimioprofilaxia para sistema nervoso central
D) Somente quimioprofilaxia para sistema nervoso central
C) Radioterapia do testículo contralateral + quimioprofilaxia para sistema nervoso central
O LINFOMA PRIMÁRIO DE TESTÍCULO é uma apresentação extranodal RARA, representando 1 a 2 % dos linfomas não-Hodgkin.
A idade mediana é a sétima década de vida e o tipo histológico MAIS COMUM é o linfoma difuso de grandes células B (90% dos casos), seguido do linfoma de Burkitt e do linfoma de Burkitt-like (5 a 10%), geralmente em portadores de HIV.
Nos casos de LDGCB, o subtipo ABC é mais frequente e a presença de mutação do CD79b e/ou do MYD88 são frequentes, o que é um incentivo para ensaios clínicos com Lenalidomida e Ibrutinib no futuro.
Além disso, é comum a amplificação do locus 9p24.1, responsável pela expressão de PD1, sugerindo possível utilidade de inibidores de check-point imunoklógico no tratamento de resgate desses casos.
A apresentação clínica típica é como massa testicular unilateral indolor, podendo haver tumor sincrônico (10% dos casos) ou metacrônico (30%) no testículo contralateral.
Habitualmente, o testículo acometido é RETIRADO para permitir o diagnóstico.
Independente do estadiamento, recomenda-se tratamento SISTÊMICO baseado em R-CHOP (6 ciclos) associado a PROFILAXIA para sistema nervoso central (com quimioterapia intratecal e/ou sistêmica) e RADIOTERAPIA do testículo contralateral
Mesmo com realização de profilaxia adequada, a taxa de RECIDIVA em sistema nervoso central é elevada.
Key Points;
- O linfoma primário de testículo tem como principal histologia o linfoma difuso de grandes células B, subtipo ABC;
- Mutações no CD79b e no MYD88 são frequentes, assim como a amplificação do 9p24.1 (PD1);
- O tratamento é baseado em orquiectomia diagnóstica, quimioterapia sistêmica (6 ciclos de R-CHOP), quimioprofilaxia para sistema nervoso central (intratecal e/ou sistêmica) e irradiação testicular contralateral.
Referências:
- Educational Updates in Hematology Book. 25th Congress of the European Hematology Association. 2020.
Uma mulher de 72 anos com LDGCB subtipo centro germinativo ECIII com 3 anos de história, vem para avaliação de follow up. Possui antecedentes de HAS, DLP e DAC. A paciente recebeu inicialmente R-CHOP e teve CR. Dentro de um ano ela desenvolveu nova linfadenopatia. A biópsia excisional mostrou LDGCB subtipo centro germinativo. Ela então recebeu esquema de resgate com quimioterapia baseada em platina e obteve uma segunda CR. Ela foi submetida a autoTMO e permaneceu em remissão por 3 meses. Ela recaiu novamente e desenvolveu linfadenomegalia abdominal e hipercalcemia. Foi recomendada terapia com CAR-T. Ela recebeu linfodepleção seguido de CAR-T e obteve uma terceira CR. Hoje ela está em follow up 6 meses após a terapia celular. Estudos laboratoriais são o seguinte:
TC não mostra evidencia de linfoma. Não foi necessário transfusão desde a alta hospitalar 6 meses atras. Qual dos seguintes é o diagnóstico mais provável para esta paciente?
A) Linfohistiocitose Hemofagocítica
B) SMD
C) Infecção parvovírus
D) Linfoma B recaído
E) Deficiência de vitamina B12
B) SMD
Comentário:
A paciente foi submetida a subsequentes linhas de tratamento e agora possui citopenias graves e dependência transfusional. TC não mostra recaída ou atividade de linfoma. Infecção por parvovirus teria mais impacto em linhagem eritroide. Nenhum outro comemorativo HLH estão presentes nessa paciente para sugerir o diagnóstico.
Uma mulher de 54 anos é encaminhada para avaliação por causa de linfadenopatia progressiva. Ela notou que os linfonodos tem aumentado em tamanho no pescoço e axilas no ultimo mes. Ela notou aumento de fadiga. Ao exame físico, os linfonodos cervicais medem aproximadamente 5cm. O PET mostra avidez de adenopatia acima e abaixo do diafragma. A biópsia confirma o diagnóstico de LDGCB.
A presença de qual marcador na IHQ é mais consistente com o subtipo de células B ativadas?
A) BCL6
B) CD5
C) CD10
D) CD20
E) MUM1
E) MUM-1
Comentário:
O linfoma LDGCB subtipo células B ativadas é caracterizada por positividade de MUM1 e assinatura proeminente de assinatura NFKB. O centro germinativo é geralmente CD10+ e BCL-6+. CD20 está presente em ambos os subtipos de LDGCB enquanto que CD5+ é apenas presente em um subgrupo pequeno de pacientes, em aproximadamente 10% dos casos.
- Um homem de 52 anos é encaminhado para avaliação após o desenvolvimento de adenopatia palpável. Ele tem linfonodomegalias axilares e inguinais, confirmado por PET, que demonstra avidez em linfonodos acima e abaixo do diafragma. Resultado de biópsia mostra diagnóstico de linfoma difuso de grandes células B positivo para BCL6 e CD10, negativo para MUM1. É negativo para translocações em MYC, BCL2 e BCL6. Qual dos seguintes é o próximo passo mais apropriado para este paciente?
A) Bortezomib + R-CHOP
B) R-DA-EPOCH
C) G-CHOP
D) R-CHOP
E) Lena + R-CHOP
**D) R-CHOP **
Comentário:
R-CHOP permanece o tratamento padrão para pacientes com linfoma LDGCL de risco padrão recém diagnosticados. Não existe nenhuma vantagem na adição de lenalidomida, obinuntuzumab, Bortezomib ou R-DA-EPOCH. Esse paciente não tem achados sugestivos de células B ativadas, o que confirma a ausência de benefício na inclusão de lenalidomida
(HIAE 2021) Paciente de 55 anos, masculino, com diagnóstico de LDGCB, EC IIIA. Em exames solicitados ao diagnóstico apresenta sorologia para hepatite B: Anti-HbC positivo, HBsAg negativo e Anti HBS negativo. A melhor conduta nessa situação é:
(A) Solicitar PCR HBV antes do início do tratamento. Se negativo, iniciar R-CHOP com monitorização de PCR HBV durante quimioterapia e por 12 meses após término do tratamento, ou iniciar profilaxia com entecavir.
(B) Iniciar tratamento do linfoma com esquema R-CHOP, visto que apresenta HBsAg negativo.
(C) Realizar tratamento da hepatite B do paciente e, após término do tratamento, iniciar esquema com R-CHOP, visto o alto risco de reativação viral.
(D) Solicitar PCR para HBV DNA imediatamente. Se resultado negativo, poderá ser iniciado tratamento com esquema R-CHOP, já que paciente apresenta hepatite B curada, sem risco de reativação.
(E) Solicitar PCR HBV antes do início do tratamento. Se negativo, iniciar R-CHOP com monitorização de PCR HBV durante os ciclos de tratamento.
(A) Solicitar PCR HBV antes do início do tratamento. Se negativo, iniciar R-CHOP com monitorização de PCR HBV durante quimioterapia e por 12 meses após término do tratamento, ou iniciar profilaxia com entecavir
Todos os pacientes que podem necessitar receber Rituximab devem ser testados para HepB pelo risco de reativação viral. Deve ser solicitado HBsAg, AntiHBc e anti-HBs.
Para pacientes HBsAg+, com hepatite B aguda em atividade, deve ser feita dosagem de HBeAg, anti-Be e HBV-DNA. Esses pacientes tem maior risco de doença mais grave, principalmente se HBeAg+ e altas cargas de HBV-DNA. Nesses pacientes a terapia antiviral deve iniciar antes de começar o tratamento e continuar por meses após QT.
Os pacientes HBsAg negativos que já tiveram a infecção resolvida (Anti-HBc positivo e anti-HBS positivo) tem risco de reativação quando iniciada terapia imunossupressora, principalmente quando recebe anti-CD20. O uso de anti-CD20 faz com que esses pacientes sejam de alto risco para reativação, assim como pacientes submetidos a TMO (>10%).
Pode ser feito tratamento profilático com ENTECAVIR, TENOFOVIR ou LAMIVUDINA. O tempo de duração deve continuar após o término do anti-CD20 por pelo menos 18 meses. Deve-se monitorar TGO/TGP e HBV DNA a cada 3 meses nesses pacientes, mantendo essa monitorização por 1 ano após o termino da profilaxia.
No entanto, essa abordagem pode resultar em maior exposição a medicação antiviral, possivelmente levando a aumento de efeitos colaterais e indução de resistência medicamentosa. Além disso, pode não ser economicamente viável de fornecer profilaxia de longa data para todos os pacientes. Uma alternativa é a monitorização de HBV-DNA para identificar pacientes nos estágios iniciais de reativação, e então, tratar esses pacientes preemptivamente com antiviral.
A letra A é a correta pois propõe essas duas abordagens.
(ASCO 2020) Um homem de 45 anos, HIV positivo, com linfadenopatia axilar há 3 semanas, com crescimento nesse período, com sudorese noturna e perda ponderal nos últimos 6 meses. PET mostra aumento de captação em linfonodos axilares, mediastinais e retroperitoneais. Biopsia excisional de linfonodo axilar demonstra LDGCB CD20+. Ki67 80%. Perfil de expressão genica compatível com fenótipo ABC. FISH mostra evidencia de rearranjo em BCL2, BCL6 e MYC. Qual a primeira linha de tratamento mais apropriada?
(A) R-CHOP
(B) R-DA-EPOCH
(C) Benda-R
(C) CART
(B) R-DA-EPOCH
LDGCB associados a HIV são tratados preferencialmente com dois esquemas:
- R-CHOP
- R-DA-EPOCH
Esse paciente possui um LDGCB triple hit (MYC, BCL2 e BCL6 positivos) no FISH). R-CHOP é um esquema subotimo para esse tipo de pacientes e R-DA-EPOCH é a escolha mais adequada. Benda-R e CART não são opções de primeira linha para esses casos.
Pacientes com LDGCB double ou triple hit detectados por FISH possuem sabidamente pior prognostico independente do seu IPI. Geralmente o tratamento de escolha é com esquemas mais intensivos, principalmente R-DA_EPOCH, baseado em estudos retrospectivos principalmente.
REFERENCIAS:
Lenz G, Staudt LM. Aggressive Lymphomas. New England Journal of Medicine. 2010;362(15):1417-1429.
National Comprehensive Cancer Network
(ASCO 2019) Homem de 50 anos com história de um es de massa cervical de crescimento progressivo. Ele nega presença de sintomas B ou outras adenopatias palpáveis. Exame físico com massa cervical anterior de 7cm e esplenomegalia palpável a 3cm do RCE. Sem outros linfonodos palpáveis. PET-CT mostra aumento de captação na massa cervical, nódulos bilaterais no ilíaco, no fígado e esplenomegalia. Biopsia da massa cervical confirma o diagnostico de LDGCB. O paciente recebe 6 ciclos de R-CHOP, atingindo CR. No entanto, 6 meses depois ele retorna com novos nodulos bilaterais axilares. Nova biopsia confirma o diagnostico de LDGCB recaido. Qual deve ser a abordagem desse paciente?
(A) 6x ICE
(B) 2-3x ICE + TMO autologo
(C) 2-3x ICE + TMO alogênico
(D) CAR-T
(B) 2-3x ICE + TMO autologo
A questão aborda um paciente de 50 anos com LDGCB recaído após 6 meses da terapia inicial.
Dentre os pacientes com LDGCB inicialmente tratados com R-CHOP, cerca de 10-15% vão apresentar doença refratária ou recaída dentro de 6 meses e um adicional de 20-25% dos pacientes vão apresentar recaída dentro de 2 anos. Portanto, maioria dos pacientes que recaem, essa recaída ocorre nos primeiros 2 anos (até 40% dos pacientes tratados em primeira linha).
Sabemos que esses pacientes possuem um desfecho bastante ruim, sendo que os refratários ou com recaída dentro de 6 meses possuem uma mediana de OS de aproximadamente 6 meses.
No estudo PARMA Trial, pacientes com LDGCB quimiossensiveis recaídos foram randomizados para esquemas de resgate baseados em platina ou citarabina apenas ou em combinação com TMO autologo. Ambos EFS e OS foram significativamente melhores no grupo de pacientes submetidos ao transplante. Esse estudo foi realizado na era pré-rituximab. Outro estudo (CORAL) foi realizado de forma semelhante com resgates com R-ICE ou R-DHAP e resgate com TMO vs nenhuma terapia adicional e ainda mostrou benefício, mesmo que menos discrepantes.
Baseado nesses estudos, resgate com quimio intensiva e TMO autologo se tornaram tratamento padrão para pacientes jovens e candidatos com linfomas agressivos R/R. Dentre os esquemas de resgate mais usados, estão esquemas baseados em platina:
- R-DHAP
- R-ICE
- R-GDP
Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam resposta a terapia de resgate, com uma taxa de cura de 30-35% após TMO autologo.
O transplante alogênico também pode ser curativo, mas o pouco beneficio de GVL associado a elevadas taxas de TRM desencoraja o seu uso. Além disso, tendo em vista novas terapias disponíveis, o papel do TMO alogênico em pacientes que recaem após TMO autologo se tornou incerto.
Já o CAR-T pode ser indicado em estudos clínicos ou em pacientes com linfoma B agressivo R/R que já tenha feito uso de 2 linhas de terapia prévias
(DASA 2022) No tratamento do linfoma difuso de grandes células B, a adição de uma droga alvo (chamaremos de droga X) ao esquema
imunoquimioterapia, X-R-CHP, apresentou ganho de sobrevida livre de progressão quando comparado com o esquema
tradicional R-CHOP. Qual o alvo terapêutico da droga X?
(A) CD19
(B) CD79b
(C) CD20
(D) CD22
(B) CD79b
O tratamento padrão de LDGCB estadio avançado (2/3 dos pacientes) há muito tempo é um esquema de quimioterapia baseado em antraciclinas e rituximab. Comprovatamente a adição de rituximab ao esquema de quimioterapia mostrou ganho de OS para esses pacientes. O esquema mais utilizado é o R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona), com boas taxas de resposta a longo prazo e cura de quase 60% desses pacientes, além perfil doe toxicidade aceitável.
No entanto, mais recentemente , em janeiro de 2022 foi publicado um novo estudo (POLARIX Trial) que comparou R-CHOP ao esquema R-Pola-CHP, trocando a vincristina pelo Polatuzumab-Vedotin, um anticorpo conjugado anti-CD79b, com boa atividade anti-linfócitos B. O estudo mostrou taxas de OS semelhantes entre os braços, mas com melhores taxas de PFS e EFS no grupo Polatuzumab, colocando uma outra opção bastante eficaz no tratamento de pacientes com DLBCL. Ademais, ambos os esquemas tiveram o mesmo perfil de EA.
(DASA 2022) Paciente de 57 anos com massa pélvica e lesão amigdaliana de crescimento progressivo em 2 meses. Solicitada biópsia. Sobre esse caso, é ERRADO afirmar:
(A) Se a morfologia com a coloração hematoxilina-eosina evidenciar infiltrado composto por células grandes com escasso e basofílico citoplasma com vacúolos, entremeadas por macrófagos com aspecto estufado, o diagnóstico de linfoma de Burkitt é possível, não
podendo-se descartar outros subtipos tais como o linfoma de grandes células B com alterações do 11q e o linfoma B de alto grau
com rearranjo do MYC e BCL6 por exemplo.
(B) Se for evidenciado infiltrado de células de grande tamanho com imunofenotipo positivo para CD20, CD10, BCL2, BCL6, e ki67 de
95%, está indicada a pesquisa do rearranjo do MYC e BCL2 pois o resultado pode mudar o tratamento.
(C) A combinação de análise morfológica, imunohistoquímica e a pesquisa de rearranjos gênicos permite o diagnóstico diferencial
entre linfoma B de alto grau com rearranjo MYC/BCL2 e Linfoma de Burkitt, sendo este último o diagnóstico mais provável se o
BCL2 vier positivo pela imunohistoquímica.
(D) A presença de rearranjo dos genes MYC, BCL2 e BCL6 em concomitância pode ser encontrada no chamado “Linfoma B de alto
grau double hit com rearranjo BCL2”, conforme a classificação da WHO de 2022.
(C) A combinação de análise morfológica, imunohistoquímica e a pesquisa de rearranjos gênicos permite o diagnóstico diferencial
entre linfoma B de alto grau com rearranjo MYC/BCL2 e Linfoma de Burkitt, sendo este último o diagnóstico mais provável se o
BCL2 vier positivo pela imunohistoquímica.
_LETRA A CORRETA_: O achado na biópsia de linfócitos grandes, com cromatina frouxa e presença de vacuolos citoplasmáticos nos deve levar a considerar a presença de células compatíveis com Burkitt, previamente chamada de blasto L3 pela classificação antiga da FAB. No entanto, esse achado não é específico de Burkitt e nem é suficiente para dar o diagnóstico dessa entidade, podendo aparecer em outras formas de linfomas agressivos. Existem alguns tipos de linfoma com esse blasto L3 que não fecham critérios para diagnóstico de Burkitt e apresentando achados que ficam entre o diagnóstico de Burkitt e DLBCL. Anteriormente, a classificação dava o nome de Burkitt-like, e atualmente a denominação correta é linfoma B de alto grau e pode incluir por exemplo linfoma B de alto grau duplo/triplo expressor ou linfoma Burkitt-like com alterações do 1q.
_LETRA B CORRETA_:
A presença desses marcadores sugere o diagnóstico de DLBCL. Lembrar que se suspeito de DLBCL com ki67 100% é Burkitt até que se prove o contrário. Não é o caso apresentado, mas a alternativa traz um DLBCL com ki67 alto e outros marcadores de pior prognostico (triplo expressor na IHQ). Sabe-se que apesar de trazer pior prognóstico, a presença de duplo/triplo expressor na IHQ não deve mudar conduta, uma vez que os linfomas de alto grau são definidos através de expressão de rearranjos por FISH (double/triple hit). Nesses casos sim, existe mudança de tratamento indicado, sendo necessário tratamento mais intensivo com R-DA-EPOCH por exemplo. Portanto, estaria sim indicada a pesquisa de rearranjo e mudança de terapia.
_LETRA C INCORRETA_: A alternativa está quase correta, mas o erro está no final, uma vez que o linfoma de Burkitt quase sempre não expressa BCL2. O linfoma de Burkitt é um linfoma com célula de origem no CG, com perfil imunofenotípico caracterizado por:
- IgM de supers;icie
- Antígenos B (CD19, CD20, CD22, CD79a)
- Marcadores CG (CD10 e BCL6)
- HLA-DR
- Negativos: CD5, BCL2, TdT e CD23
Quais pacientes com linfomas agressivos devem ser testados com FISH para MYC, BLC2/BCL6?
Alguns autores sugerem que todos os pacientes com linfomas B sejam testados. No entanto, não existe nenhuma orientação formal e bem elaborada quanto a isso. Sabendo que em alguns contextos de serviços de saúde, esses testes não são amplamente disponíveis, podemos limitar a alguns pacientes:
- Linfoma B agressivo centro germinativo
- Linfoma B agressivo com alto potencial proliferativo (Ki67 alto)
- Linfoma B agressivo com expressão de MYC em IHQ
Essas orientações são baseadas em alguns dados que mostram maior incidencia do achado de double/triple hit nessas situações. Porém, deve-se saber que essas orientações possuem suas limitações:
- Lembrar que BCL2 e BCL6 são marcadores de centro germinativo, e isso teoricamente justifica a pesquisa nesses pacientes. No entanto, na prática nós utilizamos um algoritmo (Hans) baseado em achados da IHQ para definir os subtipos CG e não-CG (ABC). O estudo original que separou esses subtipos foi feito atráves de análise de expressão gênica, com outros métodos, mas que guardam alguma correlação com o modelo adaptado de Hans para a prática, pela sua facilidade. Só que essas tecnicas não são 100% compatíveis e alguns pacientes podem ser CG pela analise genica e não pela analise IHQ.
- Existem limitações semelhantes ao uso de Ji67 e MYC na prática para limitar a pesquisa de FISH. Principalmente pelo corte da porcentagem de expressão dessas proteínas na IHQ, que não é padronizado.
(DASA TMO 2021) Paciente de 60 anos vai iniciar o tratamento de um linfoma agressivo com quimioterapia. Seu estadiamento é avançado. A biópsia linfonodal tem um HE com presença maciça de células grandes, características de imunoblastos e por vezes blastoides, com infiltração difusa da arquitetura linfonodal. IHQ mostra o seguinte perfil:
- CD10+, CD20 +
- CD3 -, CD5 -, TdT -
- Ki67 90%
- Myc + (50%), BCL2 + (60%), BCL6-.
- FISH veio com mutação do MYC e BCL-2.
Sobre a terapia desse paciente acima, marque a alternativa correta:
(A) É obrigatório realizar esquema intensivo como DA-EPOCH-R e HyperCVAD e não realizar esquema RCHOP.
(B) Caso feita opção por esquemas agressivos, como DA-EPOCH-R e CODOX-mIVAC, não parece ter benefício consolidar com TCTH autólogo.
(C) Independente do esquema escolhido o paciente deve ter terapia de consolidação com TCTH autólogo, em 1a CR
(D) Independente do esquema escolhido, não há nenhum benefício de realizar terapia de consolidação com TCTH autólogo em 1a CR
(B) Caso feita opção por esquemas agressivos, como DA-EPOCH-R e CODOX-mIVAC, não parece ter benefício consolidar com TCTH autólogo
Trata-se de um paciente com linfoma B agressivo estadio avançado e durante a investigação etiológica, percebemos que se trata de um linfoma B de alto grau (Double expressor e Double Hit).
Essas informações são uteis para programar o esquema terapeutico, já que esses pacientes possuem um maior risco de recaída.
O desfecho de pacientes com linfoma double/triple hit tratados com terapia padrão de DLBCL (R-CHOP) é ruim. Maioria desses pacientes apresentam altas taxas de recaída ou até progressão de doença em vigencia do tratamento. Dessa forma, alguns outros esquemas podem ser utilizados:
- R-DA-EPOCH
- R-CODOX-M/IVAC
- HyperCVAD
Temos que tem em mente que a mediana de idade desses pacientes é 70 anos e que pacientes mais idosos tem piores desfechos com R-CODOX-M/IVAC (esquema desenhado para crianças com Burkitt) ou HyperCVAD e toleram melhor R-DA-EPOCH.
Em geral, TMO autólogo para consolidação em primeira remissão não mostram benefício em OS e apenas alguns mostram benefício em PFS nesses pacientes. Maioria dos estudos foram em pacientes com DLBCL, sem um foco específico em linfomas de alto grau, mas pela incerteza do dado, não existe evidencia do benefício de TMO nesses pacientes com esquemas intensivos como R-DA-EPOCH (LETRA B CORRETA e LETRA C INCORRETA)
Apesar das baixas taxas de resposta com R-CHOP e frequentes recaídas, talvez nesses pacientes exista algum benefício de consolidar com TMO autologo. Um estudo de análise multicentrica de linfomas Double-Hit em primeira CR, taxas de resposta e sobrevida foram semelhantes entre pacientes tratados com esquemas mais intensivas e pacientes com R-CHOP seguido de TMO autólogo. No entanto, esse estudo foi com um n muito pequeno de pacientes no grupo R-CHOP. Dessa forma, um estudo maior publicado em 2022 pela ASCTC confirmou que essa estratégia pode ser eficaz (**LETRA A e D INCORRETAS)
Existem outras situações que podemos usar R-CHOP sem TMO?
Existem. Nos pacientes que se apresentam com linfoma de alto grau em estadios iniciais (que são a minoria dos casos), não existe diferença no tratamento com R-CHOP e esquemas mais intensivos. Dessa forma, é uma estratégia que pode ser usada. Além disso, em pacientes idosos e mais frágeis, R-mini-CHOP pode ser uma alternativa.
Outra situação é em pacientes jovens e candidatos a TMO.
(HC 2022) Mulher, 65 anos, sem comorbidades, diagnosticada com LDGCB, padrão de célula B ativado (ABC), CD5 positivo, após realização de uma BxMO. EC IVESB (infiltração medular extensa) sem linfonodomegalias expressivas.
- Perfil IHQ: CD20+, CD79a+, CD5+, CD10-, CD3-, Bcl-2 +, BCL-6+, MYC, MUM-1+, SOX-11-.
- IFSP: 9% de células linfoides B monoclonais com
marcadores positivos para cadeia leve kappa, CD19, CD5,
CD20, CD200, CD45, IgM, CD22, CD38, CD44, CD81.
A paciente foi tratada com seis ciclos do protocolo R-CHOP
e QTIT profilática. Após 4 meses do término do tratamento houve progressão da doença, confirmada por biópsia, mantendo o perfil imunohistoquímico inicial.
A paciente foi submetida a 3 ciclos de resgate com o protocolo R-ICE, atingindo CR ao tratamento. A respeito disso, analise a alternativa INCORRETA
(A) A melhor estratégia, buscando uma terapia curativa para essa paciente, é a coleta de CPH para posteriormente ser submetida a QT altas doses e resgate com células tronco hematopoiéticas.
(B) A QT em altas doses, com resgate com células tronco hematopoiéticas não tem papel bem definido no tratamento de linfomas em fase circulante, mesmo se estiverem em CR.
(C) R-ICE, R-DHAP, R-GemOx ou R-GDP são regimes de QT comumente empregados para LDGCB recidivados recidivados ou refratários.
(D) Apesar de incomum, o LDGCB, CD5+, tem uma maior frequencia de doença extranodal e fase circulante, além de pior prognóstico inicial.
(C) R-ICE, R-DHAP, R-GemOx ou R-GDP são regimes de QT comumente empregados para LDGCB recidivados recidivados ou refratários.
