LINFOMA PRIMÁRIO DE SNC Flashcards
(13 cards)
- Uma mulher de 56 anos é avaliada por causa de desequilíbrio com queda em casa. Ela também queixa-se de cefaleias e alterações visuais. RNM de crânio mostra grande massa craniana. Biópsia por agulha fina confirma a evidencia de linfoma difuso de grandes células B.
Como parte de terapia inicial, a adição de qual das seguintes medicações a MTX de alta dose e citarabina vai melhorar a PFS desse paciente?
A) Carboplatina
B) Ciclofosfamida
C) Doxorrubicina
D) Tiotepa
D) Tiotepa
Comentário:
Um estudo randomizado mostrou que a combinação de MTX alta dose, citarabina, tiotepa e rituximab (MATRix) levou a maior PFS e OS comparado com MTX, citarabinja e rituximab. Outros agentes ativos no SNC como procarbazina, vincristina e temozolamida também podem trazer benefício, mas nenhum deles melhorou desfecho de forma significante em paciente com linfoma primário de sistema nervoso central.
(HIAE 2021) Sobre o Linfoma Primário de SNC, é correto afirmar:
(A) Caso seja realizado transplante autólogo como terapia de manutenção, o ideal é que o condicionamento seja feito com esquema BEAM.
(B) A grande maioria dos casos apresenta fenótipo de Células B ativadas.
(C) Cerca de 15% dos casos apresentam dependência da via NF-KB ou ganho do 9p24.1.
(D) Para melhor penetração em sistema nervoso central, o metotrexato em altas doses deve ser realizado em infusão contínua prolongada (24h).
(E) Radioterapia como terapia de consolidação está associada a aumento de sobrevida global, com perfil de toxicidade mínimo.
(B) A grande maioria dos casos apresenta fenótipo de Células B ativadas.
Linfoma Primário de Sistema Nervoso Central é uma neoplasia primaria rara que contabiliza por 2% de todos os tumores cranianos e 4-6% dos linfomas não Hodgkin.
É uma doença predominantemente de adultos e aumenta o risco com a idade. A idade média de diagnostico é 67 anos, com uma leve predominância do sexo masculino.
Imunossupressão é o fator de risco mais importante, com grande associação com EBV.
Aproximadamente 90% dos pacientes são LDGCB e os outros 10% são linfomas T, linfomas de baixo grau ou Burkitt.
Desses 90% vão apresentar marcadores de linfoma B com alto índice proliferativo (Ki67 70-90%). Perfil de expressão genica pode distinguir os pacientes em 3 classes: B cell like centro germinativo (GCB), B cell like células B ativadas (ABC) e tipo 3. A subclasse célula ABC contabiliza mais 80% dos pacientes e geralmente tem pior prognóstico. - LETRA B CORRETA
Quanto ao cenário de mutação genética, alterações consistentes com ativação de vias de receptores de células B, receptor Toll-like e NFkB são observadas em mais de 90% dos pacientes - LETRA C INCORRETA.
O tratamento de linfoma primário de SNC evolui nos últimos anos e atualmente inclui duas fases:
- Indução de remissão
- Consolidação para evitar recorrência de doença
Tratamento precoce ajuda a reverter déficits neurológicos e está associado a melhor sobrevida.
A pedra angular do tratamento é HD-MTX que pode ser combinado com Rituxi e em pacientes fit, com um agente quimioterápico adicional (como tiotepa - MATRiX)
LETRA A INCORRETA: O esquema de condicionamento ideal não é estabelecido, mas os dados atuais indicam uso de regimes baseados em tiotepa, como TBC (tiotepa,bussulfano,ciclofosfamida) ou TT-BCNU (tiotepa e carmustina) ao invés de esquema mais comumente utilizados em pacientes com LDGCB como BEAM.
LETRA D INCORRETA: A dose de MTX > 1g/m2 é considerada HD-MTX, sendo necessária hidratação continua e suporte de função renal com alcalinização. Para tratamento de primário de SNC qualquer dose > 3g/m2 EV atinge concentração adequada em SNC.
LETRA E INCORRETA: Os resultados de irradiação como terapia de consolidação nesses pacientes é controversa. O maior estudo nesse cenário em um centro alemão mostrou certo benefício de PFS, mas sem benefício de OS. No entanto, a radioterapia tem seu uso limitado pelo risco de toxicidade grave tardia com declínio cognitivo.
(ASCO 2020) Um homem de 49 anos com história de cefaleia importante e turvação visual. RNM de craniometrias mostra lesão intra axial na região occipital esquerda sugestiva de malignidade. Após biópsia realizada pela NCIR o diagnostico foi consistente com linfoma primário SNC. Qual é o próximo passo mais adequado?
(A) Sorologia hepatites virais, um vez que o paciente irá necessitar de rituximab como parte do tratamento e é importante avaliar possibilidade de reativação viral
(B) US testicular para avaliar linfoma testicular primário
(C) Dosar B12 e AF, já que o paciente irá receber MTX em altas doses
(D) Sorologia HIV, já que isso vai determinar prognóstico e tratamento
DIAGNÓSTICO DA PROVA = (D) Sorologia HIV, já que isso vai determinar prognóstico e tratamento
No entanto, acredito que tenham 3 alternativas potencialmente corretas.
LETRA A: O comentário da questão defende que o Rituximab não incorpora terapia de primeira linha para linfoma primário de SNC. No entanto, o que acontece é que a terapia de indução deve incluir esquemas com backbone de HD-MTX, já que esse possui ampla atividade em SNC por ter concentrações adequadas em LCR e passagem de barreira hemato-encefalica após administração sistêmica. O uso de irradiação cerebral total é eficaz mas vem sendo deixada para resgate, tendo em vista boas taxas de resposta, mas sem beneficio de OS e diversos efeitos colaterais neurológicos a longo prazo associados. Dessa forma, como >90% dos casos de linfoma primário de SNC são LDGCB (princialmente ABC), advoga-se da possibilidade de Rituximab, já que tem boas respostas em LDGCB sistêmico. O Rituximab, apesar de ter moléculas grandes tem passagem comprovada em BHE e deve ser incluído em primeira linha. Tanto que esquemas propostos em primeira linha incluem: MATRiX (MTX + Citarabina + Tiotepa + Rituximab), R-MVP (Rituxima + MTX + Vincristina + Procarbazina) ou R-MVBP (Rituximab + Vincristina + MTX + Carmustina + Prednisona). Portanto, a alternativa está CORRETA
LETRA B: O linfoma primário de SNC tem sua incidencia aumentada com a idade (mediana de diagnostico entre 50-60 anos) e frente a situações de imunossupressão, como HIV e pós transplante (relacionado ao EBV). Além disso, toda vez que for encontrada uma lesão linfomatosa em SNC, deve ser realizado estadiamento (idealmente com PET) em busca de outras lesões extracranianas. Uma condição bastante associada a lesão linfomatosa de SNC é o linfoma testicular, e o USG de testiculo deve ser realizado em todos os homens que não conseguiram realizar PET como forma de estancamento ou que tenham palpação alterada de região testicular - Portanto, a letra B também está CORRETA
LETRA C: INCORRETA
Não há nenhum dado que sugere suplementar vitB12 ou AF caso estejam baixos para pacientes que irão receber anti-metabólitos -
_LETRA D:_Quando um paciente é diagnosticado com linfoma primário SNC, deve ser realizada sorologia para HIV, uma vez que se o paciente for HIV positivo será necessário avaliação de um infectologista para determinar se o paciente irá receber TARV concomitante. Letra D CORRETA
Quais os principais fatores de risco para Linfoma Primário de Sistema Nervoso Central (LPSNC)?
O risco aumenta com a IDADE
- A mediana de idade é 67 anos com leve predominancia mascina
O risco mais importante é IMUNOSSUPRESSÃO, geralmente associado com infecção pelo Epstein-Barr Virus (EBV)
- Indivíduos com HIV/AIDS
- Outros recipientes de transplante
- Pacientes com outras doenças autoimunes que o tratamento costuma envolver imunossupressão (LES, PAN, hepatite autoimune, miastenia gravis…)
Histopatologicamente, qual o subtipo mais comum de Linfoma Primário de SNC?
O linfoma primário de SNC é um subtipo de linfoma Não Hodgkin RESTRITO AO SNC (cerebro, medula espinhal, LCR e/ou olhos).
Dentre esses linfomas, o subtipo histológico mais comum é o Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB), correspondendo a aproximadamente 90% dos casos. Os 10% restantes são compostos de linfomas T, linfomas de baixo grau e Burkitt.
Dessa forma, na grande maioria dos casos o Linfoma primário de SNC são compostos de células B no período perivascular, com expressão de marcadores pan-B (CD19, CD20, CD22, CD79a) e alto Ki-67 (70-90%)
Além disso, quando avaliado perfil de expressão gênica ou algoritmo de Hans pela IHQ, a grande maioria desses LDGCB no SNC são caracterizados como células B ativadas (não centro germinativo) - Aproximadamente 80%. Esse subtipo apresenta pior prognóstico, sendo essa proporção maior do que o encontrado no LDGCB sistemico, o que em parte pode contribuir para o pior prognóstico desses pacientes
Qual o local mais comum de envolvimento do linfoma primário de SNC?
Cérebro (> 80% dos casos), seja sozinho ou em associação com outras estruturas.
Pode se apresentar como lesões solitárias ou doença multifocal. A apresentação mais comum é lesão solitária (pouco mais da metade dos casos), com apresentação multifocal ocorrendo entre 35-45% dos casos.
40-80% das lesões se localizam em um dos hemisférios cerebrais, mais comumente nos lobos frontais. As lesões costumam ocupar espaços periventriculares e localizadas em estruturas profundas (como talamo, ganglios da base e corpo caloso). Lesões infratentoriais como cerebelo são menos comuns (< 10% dos pacientes)
Apresentações de acometimento isolado vitrorretiniano, leptomeningeo ou em medula espinhal podem ocorrer mas são mais incomuns.
Qual a porcentagem de acometimento ocular nos pacientes com linfoma primário de SNC?
15-25%
Podem acometer isoladamente ou junto de acometimento cerebral. Além disso, pode ser um local de recaída em pacientes que tinham acometimento em outro lugar do SNC.
O linfoma primário vitreorretiniano refere ao subgrupo de pacientes com LPSNC que apresentam acometimento isolado ocular. Essa apresentação contabliza aproximadamente 5% dos casos de LPSNC. Em geral o acometimento é bilateral
O acometimento ocular consiste em infiltração celular do humor vítreo. As células também podem infiltrar a retina e causar áreas de deslocamento focal. Infiltração de nervo óptico é rara.
Os sintomas mais comuns de acometimento ocular são:
- Escotomas (comumente confundidos com uveite)
- Visão turva (pela infiltração vitrea)
Em geral a acuidade visual é preservada, a não ser que haja infiltração macular.
Geralmente esses pacientes com acometimento ocular isolado são oligossintomáticos. Além disso, muitos são incorretamente diagnosticados com uveíte e o uso de corticoides pode abrandar a apresentação clínica, atrasando o diagnóstico.
A avaliação do humor vítreo pela lampada de fenda é necessário para identificar a infiltração celular.
Em pacientes com possível envolvimento vitrorretiniano, imagens como a angiografia com fluoresceína e TC com coerência optica são usadas por oftalmologistas para suplementar o exame de lamina de fenda e auxiliar no diagnóstico diferencial, além de definir o compartimento de acometimento.
Qual a porcentagem dos pacientes com linfoma primário de SNC que apresentam acometimento de leptomeninges?
Aproximadamente 15-20% dos pacientes com linfoma primário de SNC cerebral vão apresentar acometimento simultaneo em LCR
Mais raramente, pacientes podem se apresentar com acometimento leptomeningeo primário sem acometimento sincrônico de cérebro, medula ou doença sistemica.
Muitas das vezes os pacientes são assintomáticos do ponto de vista meningeo, mas pode se manifestar com diversas formas de neuropatia.
Frequentemente essas lesões não são apontadas na RM e a principal forma de diagnostico é pela punção lombar. O LCR se mostra anormal, com elevação de celularidade e aumento de proteinorraquia.
Qual o melhor exame de imagem para identificar lesões de linfoma primário de SNC e como elas costumam se apresentar?
RM de crânio com constraste é o exame mais sensível e infomativo de imagem para pacientes com LPSNC com acometimento cerebral
A TC com contraste pode ajudar a idenficar lesões em pacientes com contraindicações para RM, mas não demonstram a mesma qualidade.
As lesões costumam ter captação hipointensa em T1 e hiperintensa em T2 ou FLAIR.
As lesões são tipicamente irregulares, com captação homogenea de gadolíneo, principalmente em pacientes imunocompetentes. Edema peritumoral pode ser visto. Ocasionalmente também podemos ver captação leptomeningea.
No caso de pacientes imunocomprometidos, podemos observar multiplas lesões com captação anelar de contraste, com sangramento e necrose
Qual a melhor forma de diagnosticar um linfoma primário de SNC?
O diagnóstico requer CONFIRMAÇÃO HISTOPATOLÓGICA. Essa confirmação é obtida através de biópsia da lesão cerebral observada nos exames de imagem.
A realização de um exame de biópsia no cérebro pode ser um procedimento de alta precisão e alta complexidade, mesmo sendo minimamente invasivo através de uma agulha de biópsia. Isso ocorre porque muitas regiões cerebrais são chamadas de áreas eloquentes, ou seja, um dano nessas regiões pode trazer uma sequela muitas vezes irreversível. Lesões profundas no cérebro podem não acometer áreas eloquentes, mas podem ser de difícil acesso cirúrgico. Assim, para a realização de uma biópsia cerebral, o neurocirurgião dispõe de uma série de tecnologias que minimizam o risco de ocorrer uma sequela e aumentam as chances de que seja feito um diagnóstico.
O método mais utilizado para realização das biópsias cerebrais é a estereotaxia. Ela permite uma precisão milimétrica para se obter amostra tecidual do alvo almejado. A abordagem estereotáxica envolve o uso de um sistema de coordenadas tridimensional para direcionar precisamente a localização do alvo no cérebro. Isso é feito com a ajuda de imagens de RM ou TC.
O debulking cirurgico não é tipicamente realizado em pacientes com alta suspeita de linfoma primário de SNC pelos exames de imagem, baseado na alta quimiossensibilidade da doença. No entanto, pacientes com lesões grandes e muito sintomáticas e com efeito de massa ou edema podem se beneficiar do debulking cirurgico para melhorar performance status e facilitar início precoce de quimioterapia.
Nos pacientes que não possuem lesão intracraninana e que haja suspeita de acometimento leptomeningeo, medular ou ocular, a análise de LCR ou vítreo (vitrectomia) podem auxiliar no diagnóstico.
Quando há suspeita de acometimento leptomeningeo, idealmente o LCR deve ser coletado para pesquisa de:
- Citometria de fluxo (evidencia de população maligna monoclonal)
- Citologia (frequentemente aumentada)
- Pesquisa de rearranjo de gene de cadeia pesada (IgHV)
- Análise de pesquisa mutacional de MYD88
Em um paciente com suspeita de linfoma primário de SNC pela clinica e exames de imagem, como fazer o estadiamento?
Uma avaliação diagnóstica detalhada é recomendada para excluir linfoma fora do SNC e avaliar a extensão dos compartimentos de SNC envolvidos.
Em geral, o linfoma primário de SNC, por ser limitado ao SNC é estadiado como IE pelos critérios de Ann Arbor.
A guideline do PCNSL Collaborative Group (IPCG) indica:
- Exame físico: Avaliação ampla e palpação de linfonodos, além de exame neurológico completo. Em homens, examinar testículos para buscar linfoma testicular, que tem uma alta propensão para envolvimento de SNC e pode se apresentar com envolvimento simultaneo de doença testicular e SNC. Muitos médicos inclusive obtem um USG testicular.
- Exame ocular: Avaliação de um oftalmologista com exame por lampada de fenda
- Exames de sangue: Hemograma completo. painel metabolico, DHL e sorologias (HIV e HepB)
- Punção lombar: Análise de LCR por citometria de fluxo, citologia e rearranjo de IGH
- Neuroimagem: RNM de crânio em todos os pacientes, mesmo nos pacientes com doença primária vitreorretiniana. Uma RNM de coluna é indicada para pacientes com sintomas e suspeição de envolvimento leptomeningeo
- Estadiamento clinico: É recomendada realização de PET/CT para estadiamento, além de USG testicular, principalmente se o exame fisico testicular for incomum.
Deve-se realizar BxMO?
- Uma biópsia e mielograma podem ser considerados para excluir doença sistemica, embora alguns experts não estadiem MO em pacientes com PCNSL, a não ser que exista suspeita clinica ou radiografica (PET) de acometimento.
Quais os principais determinantes de prognóstico dos pacientes com linfoma primário de SNC?
Idade e performance status são os preditores mais importantes de OS em pacientes com PCNSL.
Dois scores prognósticos foram desenvolvidos especificamente para PCNSL:
A) IELSG: International Extranodal Lymphoma Study Group. Utiliza 5 parametros preditores de pior prognóstico:
- Idade > 60 anos
- ECOG > 1
- DHL elevado
- Alta proteinorraquia no LCR
- Envolvimento de regiões profundas do cerebro (periventricular, ganglios da base, tronco encefalico e/ou cerebelo)
As taxas de 2y OS baseado nesses fatores são:
- Baixo risco (0-1 fatores): 80%
- Intermediário risco (2-3 fatores): 48%
- Alto risco (4-5 fatores): 12%
MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center divide pacientes em 3 grupos baseados em idade e Karnoksfy (KPS). A mediana de OS é o seguinte:
- Classe 1 (< 50 anos): 5,2 - 8,5 anos
- Classe 2 (> 50 anos e KPS > 70): 2,1 - 3,2 anos
- Classe 3 (> 50 anos e KPS < 70): 0,9 - 1,1 anos
