Overlevingsdata

Question 1

algemeen overlevingsdata

Answer 1

1. risico
   - relatief risico = risico 1 / risico 2
   - risico verschil = risico 1 - risico 2
2. probleem
   - iedereen zal ooit outcome hebben vb: sterven
   - geen rekening houden met tijd tot optreden
   - nood aan overlevingsanalyze

Question 2

overlevingsanalyze

Answer 2

1. eindpunt = tijdstip van bepaald kenmerk bekomen
   - overlijden
   - zangerworden
   - sportletsel
   - herstel/herval/terugkeer werk
   - verbetering van 2 putnen op een schaal
2. outcome
   - dichotoom: eindpunt bereikt ja/nee
   - ook rekening houden met lengte tot eindpunt of censoring
   - time at risk = tijdsduur tussen start & eindpunt of einde van studie
3. incidentiedichtheid
   - aantal sterftes/tijd at risk
   –> doden/persoonsjaar
   - kan ook voor verschillende letsels tov. trainingsuren
   - vooral van belang voor vergelijkingen voor populaties of sporten

Question 3

tijden

Answer 3

1. overlevingstijd
   - kalender tijd
   - leeftijd
   - tijd sinds laatst voorkomen vb: revisie prothese
2. origin time kiezen
   - start van bloodstelling
   - verschillende starttijden kunnen vereenvoudigd worden naar zelfde beginmoment
   - experimenteel = tijdstip van randomisatie
3. einde
   - sterfte/bereiken van dichtome
   - of censoring = drop-out/einde van studie

Question 4

censoring

Answer 4

1. left-censoring = bij begin
   - opvolging pas na eigenlijke startdatum
   - deel van populatie zal al dichotoom zijn
2. right-censoring = bij einde
   - terugtrekking = withdrawal
   - stoppen van studie
   - lost to follow-up
   - true survivaltime > observed survival time
3. voorwaarden = at random
   - moet non-informative zijn = geen informatie bevatten
   - individuen moeten representatief zijn voor alle proefpersonen die tot op T overleven
   - prognose van overlevindtijd tot T wordt niet beinvloed door censoring op T
   - censoring heeft geen invloed op resterende overlevingstijden

Question 5

survivor functie

Answer 5

1. S(t) = P(T>t)
   - kans om langer dan een tijdstip te overleven
   - T = niet-negatieve toevalsveranderlijke die aangeeft na hoeveeltijd de gebeurtenis zich voordoet
   - S(t) = kans tussen 0-1 of %
   - t = 0 dan S(t) = 1
   - t = oneindig dan S(t) ≈ 0
   –> vaak al voor dit moment stoppen
2. verloop van functie
   - theoretisch = sigmoidaal
   - in praktijk met stappen
3. ^S(t) = geschatte
   - empirische schatting door gegevensindeling van faaltijden
   - geen censoring = overlevend voorbij punt t / totaal aantal deelnemers
   - wel censoring = Kaplan-Meier

Question 6

Kaplan-Meier

Answer 6

1. algemeen
   - overlevingsdata visueel in kaart brengen
   - follow-up tijd opgedeeld in kleine peroide
   - per kleinen periode = kans op overleven berekenen
   –> persoon aan begin van periode nog overlevend
2. S(t) = S(t-1) x overlevingsfractie
   - alle probaliteiten van vorige fracties vermenigvuldigen met elkaar
   - overlevingsfractie = levend op einde / levend in begin
   –> censoring niet mee tellen
3. mediane overlevingstijd
   - kleinste tijd waarbij overlevingsfunctie =< 0,5
   - indien niet kunnen berekenen = minder dan de helft heeft dichtoom gehaald tijdens de studie
   - mediane overlevingstijd >= mediane observatietijd
   –> overleving = tijd tot gebeurtenis
   –> observatie = tijd tot gebeurtenis of censuur

Question 7

logrank-test

Answer 7

1. inhoud
   - vergelijken van overlevingscurves
   - tussen 2 groepen = niet-parametrische test
   - H0: h1(t) = h2(t)
   –> geen verschil tussen Kaplan-Meier curves
   - optimaal wanneer risico constant is over tijd
2. gelijkenissen met chi-kwadraat
   - verwacht tov. geobserveerd indien H0 juist is
   - op elk tijdstip ≠ chi-kwadraat
   - testgrootheid X² = som G->g (O-E)²/E
   - verdeling volgend aantal vrijheidsgraden = groepen - 1
   –> log-rank waarde kunnen omzetten naar p-waarde met tabel
3. SPSS
   - in Kaplan-Meier test
   - Compare Factor -> Log Rank aanduiden

Question 8

Breslow & Tarone-Ware test

Answer 8

= log-rank voor meerdere groepen
–> onderling andere weging

1. log-rank = zelfde gewicht bij elk falen = 1
2. Breslow/Wilcoxon
   - houd meer rekening met begin van survival curve
   - nog meer PP at risk = falen in begin weegt meer door
3. Tarone-Ware
   - gebruiken wanneer effect groter is in begin van toepassing
4. keuze
   - altijd op voorhand
   - resultaten leiden meestal tot zelfde conclusie
   - toch keuze maken = meeste power
   - klinische reden voor bepaalde curve

Question 9

Kaplan-Meier SPSS

Answer 9

1. analyze
2. survival
3. Kaplan-Meier
   - time & dichotome status kiezen
   –> define evens
   - factor = groep
   - save = survival plots
   - CI = 95% aanduiden
   - compare factor = Log-rank
4. outcome
   - survival plot
   - tabel met alle waardes
   –> geen estimate, … = censoring

Question 10

hazardrate

Answer 10

1. risicofunctie of hazardfunctie
   - verhouding van de kans
   - dat de gebeurtenis gebeurd in een tijdsinterval / breedte van interval
   - onder de voorwaarde dat de gebeurtenis nog niet is opgetreden
   - ≈ indicentiedichtheid maar dan voor bepaald interval
2. formules
   - hazard = parametrische schatting van survival functie
   - hazard is constant: h(t) = λ landa
   - vertalen naar survivalfunctie = S(t) = exp(-λt)
3. gemiddelde hazard rate
   - h = totaal # falen / som geobserveerde overlevingstijden
   - berekenen per groep
   - hogere hazard = kleinere kans van overleven
   - in spss berekenen door data -> aggregate voor sommen & berkenening bij transform -> comute variable

Question 11

hazardratio

Answer 11

1. inhoud
   - hazard 1 / hazard 2
   - zelfde als incidentiedichtheid ratio
   –> verschil is dat dit niet op geobserveerd maar op gemodelleerde data is
   - geen effect therapie: HR = 1
   - verschil RR & OR = HR is cumulatief over gehele periode
   –> tijd wordt ook belangerijk
2. interpretatie
   - kleiner als 1 = hazard reductie
   - groter als 1 = stijging
   - 1 = gelijk blijven over tijd
   - hoger: x-1 = % van stijging
   - lager: 1-x = % van daling

Question 12

coxregressie

Answer 12

1. doel
   - Kaplan-Meier & logrank toont verschillen aan
   - coxregressie zal deze verschillen kwantificeren
2. cox proportional hazard model
   - regressie op hazard = uitkomen van formule om hazard in te schatten
   - h(t,X) = h0(t) x exp(B1X1 + B2X2 + …)
   –> ln van beide geeft som ≈ lineaire regressie
   - h0t = baseline hazard
   –> wordt niet geschat
   - regressiecoëfficienten B = worden wel geschat
   –> met MLE
3. e^B = hazard-ratio
   - 95% betrouwbaarheids interval berekenen door b + 1,96xSE
   - indien 1 niet in CI = sign. verschillend
   - combinatie verschil in aantal & verschil in tijd
   - hazardratio moet constant zijn over tijd
4. andere uitkomsten
   - standaard fout
   - wald-statistic = (B/SE)^2
   –> chi-sqr met 1 vrijheidsgraad

Question 13

uitbreiding coxregressie

Answer 13

1. likelihood-ratiotest = omnibus test of model coëfficent
   - test om 2 modellen te vergelijken
   - chikwadraatverdeling met 1 vrijheidsgraad
   - bijhorende p-waarde
   - beslissen voor samenstelling model
2. meerdere groepen = dummyvariabelen maar gebeurt automatisch
3. continue determinant
   - Kaplan Meier & log-rank niet mogelijk
   - altijd coxregressie gebruiken
   - regressiecoëfficiënt = verschil in uitkomst bij verschil in 1 tijd
   - negatief = lager hazard <=> positief
   - ligt vaak dicht bij 1 maar per tijd dus exponentieel
4. voorbeeld voor 3j verschil
   - HR = exp(3xB)
   - HR = expB^3

Question 14

coxregressie spss

Answer 14

1. analyze
2. survival
3. coxregression
   - time kiezen
   - status kiezen = define event
   - categorisch = aanduiden dat categorisch is & referetie categorie kiezen
   - options = confidence interval
4. assumpties
   - log minus
5. keuze van referentie
   - meestal placebo tov. referentie = actieve behandeling
   - keuze andersom dan is B2 = 1/B1

Question 15

cox-regressie met meerdere variabelen

Answer 15

1. main-effects model
   - zonder interacties
   - toevoegen van covariaat = andere variabele is nauwkeuriger geworden = kleiner CI
   - zelfde interpretatie als appart
2. 2-wegsinteractie
   - main effect x interactie effect^waarde van variabele
   - met alle variabelen die in model zitten rekening houden tenzij = 0

Question 16

assumpties voor cox-regressie

Answer 16

1. censoring = non-informative
2. proportionele hazards = continu over tijd
3. lineair verband tussen continue covariaten & hazard
4. geen multi collineariteit tussen covariaten
5. onafhankelijkeheid van survival tijden

Question 17

controle van proportionaliteit

Answer 17

1. algemeen
   - verhouding van hazards = hazard ratio
   - blijft gelijk over tijd
   - invloed van covariaat is onafhankelijk over tijd
2. grafische controle
   - log minus log aanvinken tijdens coxregressie & categorische variabele kiezen
   - transformatie van survival curve
   - niet mogelijk voor continue variabelen = categorische maken
   –> best 3-4 groepen
   - visuele controle = paralelle lijnen = moet niet perfect zijn!
   - Schoenfeld residuals plotten
3. statistische test = Goodness of fit test

Question 18

controle van lineariteit

Answer 18

1. algemeen
   - effect van continue covariaten op ln(hazard) is lineair
   - controle door transformatie van variabele vb: kwadrateren, log, …
2. controle door kwartielen = continu -> categorisch
   - 3/4 groepen = visual binding in SPSS
   - zien of effect lineair is
   - significantie onderling zien = coxregessie opnieuw uitvoeren
3. martingale residuals
   - nulmodel tov. continue variabele
   - M = O - H(t)
   - M = martingale residu
   - O = geobserveerde status (0 of 1)
   - H(t) = verwachte aantal op basis van gefitte model
4. martignale in SPSS
   - save hazards in numodel = enkel tijd & status
   - manueel in SPSS berekenen door nieuwe variabele = hazard - observeerd
   - lineair verband controleren door scatterplot met Y = martignale & X = variabele te testen
   –> toevoegen van LOESS fit-line

Question 19

controle van multicollineariteit

Answer 19

1. indicaties
   - hoge bivariate correlatie
   - hoge standaardfouten voor regressiecoëfficient
   - groter veranderingen van regressiecoëfficient bij toevoegen predictoren
   - regressiecoëfficient met tekens tegengesteld aan verwachting
2. implicaties
   - geen probleem indien enkel om effect te zien = geen interpretatie
3. oplossing
   - verwijderen gecorreleerde variabele
   - variabele selectie op basis van Lasso
   - PCR principal component regression = maken van nieuwe variabele die vorige combineert

Question 20

AIC

Answer 20

1. Akaike’s informatiecentrum
   - vergelijken van modellen
   - informele vergelijking = geen p-waarde
   - niet-geneste modellen = alle variabelen van beide modellen moeten verschillend zijn
2. AIC
   - 2k - 2ln(L) = 2 x #parameters - 2 x loglikelihood
   - houd rekening met complexiteit = aantal parameters
   - kleiner is beter
   - absolute waarde heeft geen betekenis: enkel onderling vergelijken

Question 21

LRT

Answer 21

1. likelihood ratio test
   - vergelijken van modellen
   - geneste modellen = complexe modellen tov. gereduceerde modellen
   - op basis van likelihood
2. formele vergelijking = p-waarde
   - H0: complexere model past niet beter
   - H1: complexere model past beter
3. test statistic
   - LRT = 2 x log(complex) - 2 x log(gereduceerd)
   - volgt chi-sq met df = aantal parameters
   –> houd rekening met complexiteit
   - LRT > Xsq(1-alfa) = H0 verwerpen
   - LRT < Xsq(1-alfa) = H0 behouden

Question 22

overfitting

Answer 22

1. algemeen
   - model te complex voor data
   - optimistische resultaten
   - geen reproductie naar realiteit/toekomst
   –> geen wetenschappelijke waarde
2. wanneer
   - teveel predictor variabelen
   - multiplicatieve effecten vb: interactie
   - geautomatiseerde selectie = forward & backward selectie
   - pretesten van kandidaat-predictoren
3. duimregel voor model selectie
   - 10-15 gebeurtenissen = 1 df verliezen
   - continue variabele = 1 df
   - categorische variabele met K categorieën = K-1 df
   - interactie = 1 df

Question 23

non-collapsibility van HR

Answer 23

1. paradox van simpson
   - HR = event1/time1 x event2/time2
   - gemiddelde van subgroepen is verschillend van HR voor totaal
   - vb: vrouwen = 2, mannen = 2 dan is totaal ≠ 2
   - altijd appart berekenen

Question 24

gestratificeerde randomisatie

Answer 24

1. gestratificeerde randomisatie
   - randomiseren in subgroepen indien geweten dat variabele prognostische waarde zal hebben
   - vb: even veel mannen & vrouwen in elke groep maar onderling gerandomiseerd
2. effecten
   - groepen zijn meer vergelijkbaar
   - beschermen tegen type I-fout = vals-positief
   –> er worden minder testen uitgevoerd
   - verhoogde power & statistische efficiëntie

Question 25

andere speciale gevallen

Answer 25

1. assumpties niet voldaan - hazard niet proportionaal = gestratifieerde cox of cox met time-dependent variabelen - recurrent events = kunnen meerdere keren voorkomen - event zorgt ervoor dat ander event niet kan voorkomen = cox met competing risks - clustering is aanwezig = frailty model

Question 26

rapportage

Answer 26

1. aantal gebeurtenissen 1. frequentie & redenen voor censurering = lost to follow-up & administratief 1. mediaal & maximale follow-up tijd 2. totaal aantal geobserveerde persoonsjaren 2. Kaplan-Meier-Curven 2. mediane overlevingstijd of geschatte overleving op tijdstip 2. type p-waarde = log-rank test vs Waldtest 2. hazard & hazard ratio's