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MMD 1047 - Module 1 > Pharmacologie 2 : Distribution + Élimination > Flashcards

Pharmacologie 2 : Distribution + Élimination Flashcards

1
Q

Distribution

A
  • Processus par lequel médicament quitte circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et tissus notamment tissu cible
  • Mesurée en supposant que le médicament se distribue dans les tissus de façon homogène
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Q

Volume de distribution

A
  • Rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme et la concentration plasmatique
  • Donne souvent des valeurs qui ne sont pas réalistes pour le corps humains donc plutôt considéré comme volume apparent de distribution
  • Donc constante de proportionnalité entre quantité administrée et concentration sanguine trouvée
  • Volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + volume de tissu auquel il se fixe
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Q

V ou F? Le médicament peut diffuser dans l’espace interstitiel sous n’importe quelle forme

A

Faux, il peut seulement diffuser sous forme libre

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4
Q

4 paramètres qui définissent la distribution des médicaments

A
  • Caractéristiques physiochimiques
  • Liaison aux protéines tissulaires
  • Liaison aux protéines plasmatiques
  • Perfusion tissulaire
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Q

Caractéristiques physiochimiques

A
  • Poids moléculaire (moins de distribution si plus élevé)
  • Liposolubilité (moins de distribution si réduite)
  • Rapport ionisé sur non ionisé à pH 7.4 (moins de distribution si plus élevé)
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6
Q

Liaison aux protéines plasmatiques

A
  • Médicament entre dans le sang et se fixe aux protéines plasmatiques
  • Équilibre réversible entre concentration libre et concentation fixé (différent de la fraction libre du médicament)
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7
Q

Quelles sont les protéines qui circulent dans le sang?

A
  • Albumine
  • Alpha1-glycoprotéines
  • Globulines
  • Lipoprotéines
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8
Q

Médicaments se liant à l’albumine

A
  • Médicaments acides
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9
Q

Médicaments se liant à l’alpha1-glycoprotéines

A

Médicaments basiques

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10
Q

Caractéristiques de la liaison aux protéines plasmatiques

A
  • Albumine présente plusieurs sites de liaison
  • Aux doses thérapeutiques les sites de liaison ne sont pas saturés (certains médicaments peuvent saturer)
  • Sites de liaison peuvent lier différents médicaments (interactions possibles)
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11
Q

Liaison aux protéines plasmatiques : Interaction médicamenteuses

A
  • En présence de 2 médicaments, celui avec la plus grande affinité pour le site de liaison va se fixer davantage
  • Cela augmente la concentration libre du deuxième médicament
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12
Q

Liaison aux protéines plasmatiques : Saturation des sites de liaisons

A
  • Saturation augmente davantage les concentrations libres
  • Concentration libre = Concentration efficace
  • Augmenter la concentration libre = Augmenter l’effet du médicament
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13
Q

Liaison aux protéines plasmatiques : Volume de distribution

A

Vd grand :
* Médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie
* Changement de la concentration plasmatique du médicament libre pas significatif
Vd petit :
* Médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas vrm vers les tissus
* Augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans plasma beaucoup plus significative

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14
Q

Liaison aux protéines plasmatiques : Poids moléculaire

A
  • Haut poids moléculaier des protéines restreint leur passage à travers capillaires
  • Faible liposolubilité prévient passage intracellulaire
  • Donc médicaments liés sont également limités
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15
Q

V ou F? La liaison aux protéines plasmastique peut être un facteur limitant dans la distribution d’un médicament

A

Vrai, lorsque le médicament a une grande affinité

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16
Q

Liaison aux protéines tissulaires

A
  • Médicament libre dans le sang diffuse vers l’espace interstitiel
  • Entre en contact avec protéines tissulaires et peut s’y lier
  • Constante d’affinité K at
  • 3 équilibres :
    -Médicament libre et médicament lié aux PP
    -Médicament libre dans le sang et médicament libre dans les tissus
    -Médicament libre et médicament lié aux PT
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17
Q

Liaisons aux protéines tissulaires : Grande affinité

A
  • Constante K at plus grande que constante K ap donc médicament se fixe grandement au PT
  • Petites concentrations dans le sang
  • Grand Vd
  • Même si médicament a une grande affinité pour les PP, l’affinité avec PT peut être plus grande
  • Souvent les médicaments basiques : Antidépresseurs, B-bloqueurs, Antipsychotique)
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18
Q

Liaisons aux protéines tissulaires : Faible affinité

A
  • Constante K ap est plus grande que constante K at
  • Grande partie de la dose du médicament reste dans le sang
  • Vd est petit
  • Changement de concentration libre dans le sang donne grande répercussions sur cinétique et dynamique de ces médicaments
  • Médicaments acides : Anticonvulsivants, Anti-inflammatoires non stéroïdiens, Diurétiques
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19
Q

Liaisons aux protéines tissulaires : Volume de distribution

A

Petit Vd :
* Changements de la liaison aux protéines tissulaires influencent peu ou pas cinétique des médicaments
* Peuvent affecter la réponse pharmacologique

Grand Vd :
* Changements de la liaison aux protéines tissulaires des médicaments modifient cinétique et probablement dynamique aussi

20
Q

2 territoires de la perfusion tissulaire

A

V1 - Territoire à équilibre rapide :
* Représente 10% poids corporel
* Reçoit 70% débit cardiaque
* Reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin, cerveau

V2 - Territoire à équilibre lent
* Représente 90% du poids corporel
* Reçoit 30% du débit cardiaque
* Muscle, peau, tissus adipeux, os

21
Q

Perfusion tissulaire : Effet de prise de poids

A
  • Augmentation de V2 et du Vd
  • Plus grande quantité de médicament va dans V2
  • Diminution du Cmax
  • Concentrations plasmatiques dans V1 vont diminuer et vitesse d’élimination aussi
  • Plus grande quantité de médicament devant revenir de V2
  • Augmentation de T max
  • Pente de déclin moins prononcée
22
Q

Perfusion tissulaire : Effet de la perte de poids

A
  • Diminution de V2 et diminution du volume de distribution
  • C max augmente car concentrations plasmatiques plus grandes (volume + petit)
  • Vitesse d’élimination augmente car concentration plasmatique dans V1 augmente aussi
  • Diminution de T max
  • Pente de déclin plus prononcée
23
Q

Facteurs modifiant le volume de distribution

A
  • Modifications de la liaison aux protéines plasmatiques
  • Modification de la liaison aux protéines tissulaires (interactions médicameneuses affectant transporteurs)
  • Modification de V2
  • Diminution albumine (vieillissement, grossesse, pathologies)
  • Interactions médicamenteuses (au niveau de M-Pp peuvent modifier V des acides)
24
Q

Répercussions de la diminution de la liaison d’un médicaments aux protéines plasmatiques

A
  • Prise d’un autre médicament qui a une plus grande affinité avec les protéines et donc qui se lie plus facilement
  • Concentration libre va augmenter car fraction libre augmente
  • C max va diminuer car comme une plus grande fraction est libre, l’élimination est beaucoup plus rapide
  • Réponse va augmenter
25
Q

Répercussion de la diminution de la liaison d’un médicament aux protéines tissulaires

A
  • Agent déplaçant ayant une plus grande affinité pour les protéines tissulaires que le médicaments
  • Liaison aux PT diminue pour médicament
  • Plus grande quantité retourne dans le sang donc C max augmente
  • Effet sur la réponse varie selon l’effet thérapeutique recherché
26
Q

Barrière hémato-encéphalique

A
  • Avec jonctions serrées, pénétration des médicaments dépend d’un transport transcellulaire et non paracellulaire
  • Plus un médicament est liposoluble, plus il peut traverser la barrière hémato-encéphalique
  • Transporteurs d’efflux sur le côté luminal sanguin des cellules endothéliales pour restreindre pénétration des médicaments
  • Certaines pathologies comme méningites peuvent réduire expression des transporteurs (efflux) permettant plus grande prénétration des médicaments dans le cerveau et augmentant les concentrations
27
Q

2 processus de l’élimination

A
  • Biotransformation - métabolisme par le foie
  • Excrétion par les reins
28
Q

V ou F? Les médicaments hydrosolubles et liposolubles sont éliminés de la même façon

A

Faux, les médicaments liposolubles doivent d’abord être biotransformés avant de pouvoir être éliminés dans l’urine comme les médicaments hydrosolubles le sont directement.

29
Q

V ou F? La biotransformation rend toujours les métabolites inactifs

A

Faux, habituellement les métabolites ont une activité pharmacologique réduite ou nulle mais parfois le métabolite est plus actif que le composé d’origine (Codéine, Morphine)

30
Q

Étapes générales de la biotransformation

A

Réactions de phase 1 :
* Ajout d’un groupement polaire aux molécules liposolubles ou exposer un groupement déjà présent
* Oxydation, Réduction, Hydrolyse
Réactions de phase 2 :
* Ajout molécule endogène fortement polaire
* Formation complexe facilement éliminable dans l’eau
* Par l’intermédiaire de cofacteurs greffant molécules polaires sur groupements de phase 1

31
Q

V ou F? Tous les médicaments sont biotransformés par les enzymes de phases 1 et 2.

A

Faux, certains sont directement biotransformés par les enzymes de réaction de phase 2 sans phase 1. Très rarement, la phase 2 peut précéder la phase 1

32
Q

Quelle enzyme de la phase 1 est la plus importante?

A

Cytochrome P450

33
Q

Où est localisé le cytochrome P450?

A
  • Dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique
  • Se retrouve au niveau hépatique et extra hépatique
34
Q

Fonctionnement du cytochrome P450

A
  • Considéré comme hémoprotéine car il a un noyau de fer
  • Réduction du fer en donnant un électron
  • Fer réduit permet l’ajout d’un O2
  • Donne un substrat hydrolysé et est donc hydrophile
35
Q

Classification des cytochromes

A
  • Différents isoformes classées en familles et sous-familles selon séquence protéique
  • Plus de 40% de similarité = même famille
  • Entre 40% et 55% de similarité = sous-familles différentes
  • Plus de 55% de similarité = même sous-famille
36
Q

Isoformes les plus importants du cytochrome P450

A
  • CYP3A4 / 5 / 7
  • CYP2D6
  • CYP2C19
  • CYP2C9
37
Q

Rôles du CYP450

A
  • Biotransformation des composés exogènes
  • Biotransformation / catabolisme des composés endogènes
  • Synthèse de composés endogènes
38
Q

CYP450 : Biotransformation des composés exogènes

A
  • Chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats (via plusieurs réactions)
  • Métabolites inactifs et actifs (prodrogues)
    -Certaines substances mères sont complètement inefficace et doivent donc être transformées en métabolites actifs (codéine en morphine)
39
Q

Modulation du CYP450

A
  • Cause la plus fréquente d’intoxication involontaire
  • Génétique : polymorphisme
  • Inhibition
  • Induction
40
Q

4 isoformes de CYP450 avec polymorphismes

A
  • CYP3A5 / 3A4
  • CYP2D6
  • CYP2C9
  • CYP2C19
41
Q

Polymorphismes : CYP3A4 / 3A5

A
  • 3A5 a un polymorphisme important mais avec le 3A4 les effets ne sont pas très marqués
  • Les deux ont une affinité identique
  • Médicaments avec index thérapeutique étroit
  • Métaboliseur lent = Diminuer les doses
42
Q

Polymorphismes : CYP2D6

A
  • Polymorphisme majeur donnant métaboliseurs lents et rapides
  • Donner une même dose peut tout de même donner des concentrations plasmatiques très différentes selon type de métaboliseur
  • Métaboliseur lent : beaucoup de substance mère et peu de métabolites
  • Métaboliseur rapide : Peu de substance mère et beaucoup de métabolites
43
Q

Polymorphismes : CYP2C9

A
  • Médicaments à index thérapeutique étroit
44
Q

Inhibition

A
  • Réversibles ou irréversible
  • Inhibiteur réversible :
    -Compétition pour la même enzyme
    -Dépend de la demie-vie de l’inhibiteur
  • Inhibiteur irréversibles :
    -Plus rare
    -Dépends de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme
    -Inactivation plus longue
45
Q

Principaux inhibiteurs du CYP450

A
  • Médicaments (interactions médicamenteuses)
  • Pathologies (maladies hépatiques, infection sévères, insuffisance rénale)
  • Produits naturels (millepertuis ou hyperium perforatum)
46
Q

Induction

A
  • Augmentation de l’activité transcriptionnelle ou stabilisation de l’ARN messager
  • Activation de récepteurs nucléaires (PXR, CAR, RXR)
  • Processus plus lent
    -Besoin d’augmenter synthèse protéique
    -Pas réversible immédiatement
47
Q

Étapes de l’induction enzymatique

A
  1. Activation des récepteurs nucléaires
  2. Translocation nucléaire
  3. Dimérisation
  4. Synthèse ARNm
  5. Migration ARNm aux ribosomes
  6. Synthèse CYP et migration aux réticulum endoplasmique lisse

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