Pharmacologie 3 : Élimination Flashcards
(43 cards)
1
Q
Exemples de réactions de conjugaison de phase 2
A
- Glucuronidation (la plus importante)
- Acétylation
- Méthylation
- Sulfonation
- Glutathione
- Acides aminés
2
Q
Caractéristiques des réactions de conjugaisons (phase 2)
A
- Plusieurs isoformes de chaque enzyme
- Peuvent être inhibées ou induites (médicaments, produits naturels, polymorphismes, pathologies)
- Impliquées dans la détoxification des endo et xénobiotiques
- Impliqués dans l’apparition de métabolites toxiaques, pathologies, cancer
3
Q
Glucuronidation
A
- Enzyme : UGT1A1
- Métabolisme :
-Conjugaison bilirubine avec acide glucoronique
-Irinotecan (CPT-11), étoposide, acétaminophène, morphine
4
Q
UGT1A1
A
- Multiples variants
- Maladies génétiques :
-Défaut complet = Crigler-Najjar (pas de métabolisme de la bilirubine dès la naissance donc passage au niveau cérébral)
-Défaut partiel = Gilbert
5
Q
Maladie de Gilbert
A
- Microsatellite du promoteur
- Allèle UGT1A1*28
- 7-TA répétition au lieu de 6
6
Q
Acétylation
A
- Réaction de conjugaison associée à des polymorphismes
- Acétylateurs rapides et acétylateurs lents
- Possibilité d’accumulation du médicament et toxicité
7
Q
V ou F? Le foie est le seul organe pouvant métaboliser les médicaments
A
Faux, les intestins et les reins peuvent également métaboliser les médicaments mais le foie est l’organe le plus important (métabolisme du premier passage, systémique)
8
Q
Temps de demi-vie
A
- Temps nécessaire pour que les concentrations du médicament dans le sang / le corps diminuent de 50%
- Reflète vitesse d’élimination du médicament ainsi que son volume de distribution
9
Q
V ou F? Les demies-vies continuent théoriquement jusqu’à l’infini
A
Vrai, mais après 5-7 demies-vies, on considère qu’il ne reste plus de médicament dans le sang
10
Q
Clairance
A
- Volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps
- Constante reflétant capacité de l’organisme ou organe à éliminer le médicament du sang
- Meilleure façon de définir et mesurer l’élimination
- Directement liée à la vitesse d’élimination et indirectement à la concentration plasmatique
- Inclut toutes les voies d’élimination du médicament
11
Q
Clairance intrinsèque
A
Capacité d’un système enzymatique ou transporteurs à épurer substance sans facteurs limitants
12
Q
Facteurs qui modulent l’élimination métabolique
A
- Débit à l’organe
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Activité enzymatique (clairance intrinsèque)/
13
Q
Médicament débit-indépendant
A
- Ne dépend pas de la clairance intrinsèque
- Fortement lié aux protéines plasmatique
- Médicaments acides
- Moins d’enzymes
14
Q
Médicament débit-dépendant
A
- Faiblement lié aux protéines plasmatiques
- Dépend de la clairance intrinsèque
- Médicaments basiques
- Beaucoup d’enzymes
15
Q
Résultats d’un médicament débit-indépendant
A
- Clairance hépatique :
-Clairance intrinsèque réduite mais débit énorme
-Cl h = Cl i x fp - Biodisponibilité élevée (95%)
-SSC orale = SSC IV - Effet induction et inhibition enzymatiques
-Effet changement liaison aux protéines plasmatiques
-Pas d’effet changement débit - Effet polymorphismes génétiques
fp = fraction libre du médicament non-fixé aux protéines plasmatiques
16
Q
Résultats d’un médicament débit-dépendant
A
- Clairance hépatique :
-Débit inférieur à clairance intrinsèque
-Tellement d’enzymes donc débit devient facteur limitant
-Cl h = Q - Petite biodisponibilité (moins de 50%)
- SSC orale beaucoup plus petite que SSC IV
-Pas d’effet d’induction et inhibition enzymatiques - Pas d’effet changement liaison protéines plasmatiques
- Effet changement débit
-Effet possible polymorphismes génétiques si grande mutation
17
Q
Facteurs qui influencent la clairance métabolique
A
- Influence sur les enzymes du métabolisme et transporteurs hépatiques
- Produits naturels
- Interactions médicamenteuses
- Génétiques
- Pathologies (hépatiques, rénales, infectieuses, hypoxie)
18
Q
Augmenter la clairance
A
- Diminution de C max et T max
- Augmentation de la pente de déclin
- Diminution de SSC
- Diminution E max et toxicité (si associées à substance mère et pas métabolites)
19
Q
Diminuer la clairance
A
- Augmenter C max et T max
- Diminution de la pente de déclin
- Augmentation de SSC
- Augmentation E max et toxicité (si associées à substance mère et pas métabolites)
20
Q
Quel type de médicament a un effet de premier passage important?
A
Médicaments débits-dépendants
21
Q
Induction vs Inhibition sur la clairance
A
- Inducteur augmente la clairance donc réduction des effets
- Inhibiteur diminue la clairance donc augmentation des effets p-ê même intoxication
22
Q
Étapes de l’élimination rénale des médicaments
A
- Filtration glomuérulaire
- Sécrétion tubulaire
- Réabsorption tubulaire
23
Q
Filtration glomérulaire
A
- Phénomène passif
- Dépend du : poids moléculaire et charge
- Diminution si liaison protéique importante
- Albumine pas filtrée
- Seulement le médicament libre peut être filtré
24
Q
Sécrétion tubulaire
A
- Phénomène actif
- Dépend :
-Activité des transporteurs (proportionnelle à la constante d’affinité du transporteur envers le médicament)
-Liaison du médicament aux protéines
-Débit sanguin de l’artère efférente
25
Sécrétion : Affinité pour le transporteur
Peu d'affinité
* Sécrétion surtout dépendante de la liaison aux protéines plasmatiques
* Peu d'effet du débit sanguin
Grande affinité
* Dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir équilibre
* Efficacité de la sécrétion dépend du débit sanguin
26
Réabsorption tubulaire
* Dépend de :
-Gradient de concentration
-Propriétés physiochimiques du médicament (liposolubilité, degré d'ionisation)
-pH de l'urine
* Médicament ne peut traverser que s'il est non ionisé et liposoluble
* Transporteur probablement impliqués via phénomène actif
27
Clairance rénale totale
* Cl R : Clairance rénale
* VFG : Vitesse de filtration glomérulaire
* fp : Fraction libre du médicament
* ST : Sécrétion tubulaire
* RT : Réabsorption tubulaire
* Cl R = VFGfp + ST - RT
28
Augmenter la clairance rénale
* Diminution C max et T max
* Augmentation pente de déclin
* Diminution de SSC
* Diminution E max et toxicité
29
Diminuer la clairance rénale
* Augmentation C max et T max
* Diminution pente de déclin
* Augmentation SSC
* Augmentation E max et toxicité
30
Mécanismes diminuant la clairance rénale
* Insuffisance rénale
* Interactions médicamenteuses
* Polymorphismes
31
Insuffisance rénale
* Diminution de la filtration glomérulaire
* Lorsque filtration diminue, sécrétion tubulaire diminue aussi
* Donc IR entraîne diminution de la clairance des médicaments normalement éliminés par le rein
32
Histoire du probénécide
* Interaction médicamenteuse, réduire filtration de la péninciline
* Pendant 2e GM la péninciline est une ressource limitée donc besoin d'un inhibiteur pour diminuer sa clairance
* Augmenter la demie-vie
* Donner probénicide oralement et pénicilline IM
33
Diminution de la clairance rénale : Polymorphismes
Donnent une grande variation interindividuelle de l'élimination des médicaments
34
Clairance totale
* Somme de toutes les clairances du corps
* Dépend de toutes les autres clairances
35
Administration répétée d'un médicament
* Après 5 à 7 administration de médicament la quantité de médicament qui entre dans le corps est la même que la quantité qui sort
* État d'équilibre atteint car vitesse d'élimination = vitesse d'administration
* Effet du médicament corrélé à la concentration moyenne donnant une réponse pendant 24h
36
Quel est l'impact du temps de demie-vie sur l'état d'équilibre?
* Environ 5 demies-vies pour atteindre l'état d'équilibre
* La durée de la demie-vie dicte quand l'état est atteinte
* Plus la demie-vie est longue, plus l'état d'équilibre met du temps à être atteint
37
État d'équilibre : Clairance
Augmenter la clairance :
* C moyen diminue
* T nécessaire pour atteindre l'équilibre diminue
* Aire sous la courbe diminue
Diminuer la clairance :
* C moyen augmente
* T nécessaire pour atteindre l'équilibre augmente
* Aire sous la courbe augmente
* Augmentation réponse pharmacologique et effets indésirables
38
État d'équilibre : Volume de distribution
* Changements de Vd modifient uniquement les concentrations
* Quand équilibre est atteint, changements de Vd affectent peu réponse pharmacologique
Augmenter Vd :
* C max est plus petit
* C min est plus grand
* Mais pas de changement sur la concentration moyenne
Diminuer Vd :
* C max est plus grand
* C min est plus petit
* Mais pas de changement sur la concentration moyenne
39
État d'équilibre : Biodisponibilité
Diminuer la biodisponibilité :
* Quantité absorbée diminuée
* Concentrations plasmatiques plus petites
* Réponse pharmacologique est diminuée comme si diminution de dose
Augmenter la biodisponibilité :
* Quantité absorbée augmentée
* Concentrations plasmatiques plus grandes
* Réponse pharmacologique est amplifiée comme si augmentation de dose
40
Indications pour le monitoring des médicaments
* Index thérapeutique étroit
* Relation démontrée entre taux du médicament et efficacité thérapeutique
* Mesure de l'observance
41
2 types de monitoring des médicaments
* Monitoring de l'effet du médicament (pharmacodynamie)
* Monitoring du taux sérique du médicament
42
Exemples de monitoring des taux sériques
* Tacrolimus pour éviter rejets
* Lithium
* Digoxine
* Anti-épileptiques
* Aminoglycosides
43
Monitoring de l'effet
* Béta-bloqueurs
* Anti-hypertenseurs
* Analgésiques
