physikalische und physikalisch-chemische Eigenschaften von Wirkstoffen

Question 1

Größenbereiche von Arzneistoffmolekülen

Answer 1

klassische Arzneistoffe (z.B. Analgetika, Penicilline, Benzodiazepine):

• aus chemischer Synthese, Naturstoffe
• meist < 500 D, < 0,5 nm

Peptide, Proteine (kleine –> Calcitonin, Vasopressin; große –> Insulin, Wachstumshormon):

• früher: Isolation aus Organen
• heute: Biotechnologie
• 103 bis 106 D; 1 bis 100 nm

Gentherapeutika (z.B. Plasmide, Retroviren):

• aus Molekularbiologie, Gentechnologie
• bis 10*10 D, bis cm Länge

Question 2

Molekulares Volumen und Diffusionsgeschwindigkeit

Answer 2

Die Diffusionsgeschwindigkeit ist indirekt proportional zur Kubikwurzel des molekularen Volumens (Ausnahme: Kugelform –> je größer V desto kleiner D)
Volumen ist auch abhängig von Molekularkonformation
je kompakter die Konfirmation umso kleiner das Volumen
Das Molekulargewicht allein ist nur ein grober Richtwert für die Molekülgröße

Question 3

Einfluss der Molekülgröße bei hydrophilen Stoffen (keine passive Diffusion)

Answer 3

Transport durch hydrophile Poren (Transmembranproteine)
Arzneistoffresorption: bei kleinen hydrophilen Molekülen, Molekulargewichte Mr < 200 relevant (GIT)
Arneistoffverteilung im Organismus: stark abhängig von der Molekülgröße
Parazelluläre Route:
- tight junctions auch für kleinere Moleküle kaum passierbar
- gap junctions: Moleküle mit Massen von bis zu ca. 1500 D passierbar

Ungeladene, sehr kleine aber polare Moleküle wie Wasser oder CO2 können Lipidmembranen leicht passieren

Question 4

Molekulare Einflussgrößen bei der Verteilung von Arzneistoffen

Answer 4

Entscheidend für die Verteilung eines intravasal applizierten Arzneistoffes aus dem zentralen Kompartiment ist im wesentlichen seine Lipophilie und Molekülgröße.

Makromolekulare Stoffe: können den Plasmaraum nicht verlassen, weil ihr Durchtritt durch die Blut-Gewebe-Schranken (das Kapillarendothel) behindert ist.

Nicht makromolekulare Arzneistoffe: die Verteilung zwischen Plasmaraum und interstitiellem Raum wird vom Kapillaraufbau und der Lipophilie des Arzneistoffs in dem jeweiligem Gebiet bzw. Organ beeinflusst.

Question 5

Transport durch Kapillarwände

Answer 5

Poren in Blutkapillaren:

• die Wände von Kapillaren sind an manchen Stellen des Organismus perforiert und das Blut kann hier in direkten Kontakt mit den Gewebszellen kommen. Durch Poren von Kapillarwänden können auch Peptide geringer Molekülgröße permeieren
• am meisten Poren sind in der Leber zu finden, am wenigsten im zentralen Nervensystem

1. Plasmaproteine können Kapillarwand nicht passieren
2. Austauschbare Proteine können durch vesikulären Transport Kapillarwand durchdringen
3. Na+, K+, Glucose, Aminosäure, kleine wasserlösliche Substanzen können Poren passieren
4. O2, CO2, ausreichend lipophile Substanzen können Endotehlialzellen passieren

Question 6

Kapillartypen und Poren

Answer 6

Abgrenzung zwischen intravasalem und extrabasalem Raum

diskontinuierlich: Endothel lückenhaft, Basalmembran lückenhaft –> Leber, Milz, Knochenmark
Poren: 100 nm
Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle sehr gut

fenestriert: Endothel mit Öffnungen, die durch Membranen verschlossen sind, Basalmembranen geschlossen –> Mucosa des Magen-Darm-Trakts, Niere, Plazenta
Poren: 3-18 nm
Durchlässigkeit gut

kontinuierlich: Endothel und Basalmembran geschlossen –> Herzmuskel, Skelettmuskel, glatte Muskel
Poren: 4-5 nm
Durchlässigkeit gering

kontinuierlich (ZNS): Endothel und Basalmembran geschlossen, zusätzlich Gliazellen aufgelagert –> Gehirn, Rückenmark
Poren: 0,4-0,8 nm
Durchlässigkeit schlecht

Question 7

Porendurchmesser und funktionelle Molekül- und Ionenradien

Answer 7

• Kapillaren in Leber, Milz und rotem Knochenmark sind für Xenobiotika, aber auch für viele Serumeiweiße und teilweise auch für Erythrocyten durchgängig
• Kapillaren von fenestrierten und vom kontinuierlichen Typ wirken vor allem als selektive Eiweißfilter. In Niere passieren Moleküle mit einem Molekulargewicht bis 15000 ungehindert, Albumin wird nicht mehr filetiert
• Kapillaren vom kontinuierlichen Typ lassen nur sehr kleine wasserlösliche Moleküle durch. Die Blut-Hirn-Schranke ist für wasserlösliche Xenobiotika meist undurchlässig. Der Porendurchmesser (0,4 +/- 0,2 nm) entspricht jenem Anteil der Wasserporen in Plasmamembranen der Parenchymzellen
• je größer die Poren, desto stärker ist der Anteil, der durch Filtration (Pulk-Transport) durchtritt (Leber, Niere). Bei kleinen Poren überwiegt die reine Diffusion

Question 8

Lipid-Wasser-Verteilungskoeffizient

Answer 8

Quotient der Konzentration in der lipophilen (Cl) und wässrigen (Cw) Phase

logP = 0 –> Cl = Cw
logP > 0 –> Cl > Cw lipophiler Stoff
logP < 0 –> Cl < Cw. hydrophiler Stoff

die meisten Arzneistoffe haben einen logP zwischen -1 und 5-6

Question 9

Abhängigkeit der Resortionsgeschwindigkeit bei zunehmender Lipophilie eines Arzneistoffes

Answer 9

niedriger logP: Resorption durch Konvektion (Poren)
danach durch Diffusion bis zu optimalem loop –> maximale Resorptionsrate –> “cut off” (danach sinkt die Resorptionsrate wieder)
Gründe für Sinken nach dem cut off:
1. Membranwechselwirkungen
2. geringe Wasserlöslichkeit –> geringer Konzentrationsgradient

Question 10

Optimaler Ionisationsgrad

Answer 10

Konflikt zwischen nicht ionisierter Form (lipophil) und ionisierter Form (hydrophil)
nicht ionisiert: Membrantransport gut, Wasserlöslichkeit schlecht
ionisiert: Membrantransport schlecht, Wasserlöslichkeit gut

Question 11

pH-Wert und Arzneistoffeigenschaften

Answer 11

pH-Wert der Zubereitung:

• Verträglichkeit am Anwendungsort
• Geschmack
• chemische Stabilität des AS in der Zubereitung

pH-Wert am Applikationsort:

• Resorbierbarkeit von ionisierbaren Arzneistoffen
• Stabilität am Applikationsort
• Auflösungs- und Liberationsverhalten

Question 12

pH-Werte von Körperflüssigkeiten

Answer 12

Pankreassaft (8,0)
Tränenflüssigkeit (7,4)
Lunge (7,4)
Cerebrospinalflüssigkeit (7,4)
Blut (7,4)
Rektum (7,4)
Galle (7,4)
Skelettmuskel (7,4)
Nasalsekret (6,0)
Colon (7,2)
Muttermilch (7,0)
Jejunum/ Ileum (6,5)
Speichel (6,5)
Harn (5,7)
Duodenum (5,5)
Schweiß (5,4)
Vagina (4,5)
Magen (1,5)

Question 13

Dissoziation schwacher Säuren und Basen

Answer 13

Schwache Basen sind bei zwei pH-Einheiten unterhalb ihres pka-Wertes praktisch vollkommen dissoziiert und zwei pH-Einheiten oberhalb ihres pka-Wertes vollkommen undissoziiert
Bei schwachen Säuren genau anders herum (unterhalb undissoziiert, oberhalb dissoziiert)
Bei pH = pka liegt 50% des Stoffes in der dissoziierten Form vor

Question 14

Lipophilie und Dissoziationskonstanten aus der Molekülstruktur

Answer 14

Berechnung:
- clogP: berechneter Verteilungskoeffizient der nicht ionisierten Form (für die meisten Arzneistoffmoleküle auf 0,3 +/- genau)
- pka: berechneter Dissoziationskoeffizient für die meisten Arzneistoffmoleküle auf 0,5 +/- genau
- clogD: Verteilungskoeffizient bei einem bestimmten pH-Wert (aus clogP und pka berechnet)
==> c = calculated

Experimentelle Bestimmung:

• pka: titrimetrisch (Lösung), elektrochemisch, spetroskopisch (UV)
• logP/ D: elektrochemische Titration (pH logP/logD-spezifisch, pH 1,8-12,2) –> Verteilung zwischen zwei Flüssigkeiten (schütteln/rühren) und Konzentrationsmessungen (logP/logD bei einem pH-Wert)

Question 15

Abschätzung von oraler Resorbierbarkeit aus Molekülparameter (Rule of Five)

Answer 15

Subset von ca. 2.300 Verbindungen mit oraler Bioverfügbarkeit:

• nur 11% der Verbindungen haben ein Mr > 500 und diese zeigen geringe Resorptionsfähigkeit
• 10% besitzen logP > 5 (hoher logP bedeutet geringe Löslichkeit)
• nur 8% haben > 5 NH- oder OH-Gruppen (H-Donoren)
• nur 12% haben > 10 N- und O-Atome (H-Brücken-Akzeptoren)

schlechte perorale Resorption wahrscheinlich wenn:
> 5 Wasserstoffbrückendonoren
mehr als 10 Wasserstoffbrückenakzeptoren
c logP > 5
Mr > 500

Question 16

Einfache Abschätzung der Resorptionsparameter (passiver Transport) aus den Moleküldaten durch Berechnung des Absortpionspotiential

Answer 16

AP (Absorptionspotential):
dimensionslos
Fraktion nicht ionisierter Arzneistoffe wird hier berücksichtigt und muss für einen bestimmten pH-Wert ermittelt werden
Aber: die Zunahme/ Abnahme der absoluten Löslichkeit eines Stoffes mit steigenden/ sinkenden pH-Wert einer Säure/ Base ist gleich der entsprechenden Abnahme der scheinbaren Verteilungskoeffizienten

MAP (modifiziertes Absorptionspotential):
gilt für schwache Elektrolyte
Einfache Abschätzung ob ein Stoff besser oder schlechter peroral absorbiert ist als ein anderer Stoff aus der Sättigungslöslichkeit und der Lipophilie

Question 17

Chemische Stabilität (Beispiele)

Answer 17

Erythromycin: 
im Magensaft (pH 1,0) Halbwertszeit (Zersetzung) von < 1 Minute --> Abhilfe bei peroraler Applikation: Verwendung von langsam auflösenden Salz oder Formulierung in magensaftresistenter Arzneiform

Pilocarpin:
Abbau am langsamsten bei pH 5, 100x schneller bei pH 7,4

–> Kompromiss zwischen Verträglichkeit und Haltbarkeit eingehen

Question 18

die supramolekulare Ebene

Answer 18

Supramoleküle (Übermoleküle) - intermolekulare Wechselwirkungen
Organisations- und Wechselwirkungsprinzipien von Molekülen: keine kovalenten Bindungen sondern elektrostatische Kräfte (Wasserstoffbrückenbindungen, vdWWW)

Supramolekulare Wechselwirkungen in Lösung:

• selektive molekulare Erkennung, z.B. Enzyme, Rezeptoren (Schlüssel-Schloss)
• molekulare Komplexe/ Einschlüsse (Wirt- Gast): z.B. Cyclodextrine

Supramolekulare Wechselwirkungen im Festkörper
- Kristallchemie: Kristallgitteraufbaiu (Packung, Symmetrie), Ordnungsgrad, Kristallmorphologie

Question 19

Kompetitive Ziele bei der Arzneimittelentwicklung

Answer 19

Kernproblem: maximale chemische Stabilität bei idealer (ausreichender) Wasserlöslichkeit

fester Wirkstoff:
beständig, lagerfähig, gut dosierbar, nicht resorbierbar –> ca. 80% feste Arzneiformen

Lösung:
chemisch unbeständig, schlecht dosierbar, resorbierbar

Question 20

Ursachen und Effekte von Änderungen der Festkörpereigenschaften

Answer 20

Prozess:

• Kristallisation (Reinigung)
• Verarbeitung (Mahlen, Zerkleinern, Befeuchten, Trocknen, etc.)

innere Strukturänderung: Polymorphe Formen, Solvate/ Hydrate, “Kokristalle”
äußere Strukturänderungen: Morphologie und Partikelgröße

Effekte: Filtration, Pulvereigenschaften, Pressverhalten, Löslichkeit, Bioverfügbarkeit

Question 21

Definiton und Bauprinzip eines Kristalls

Answer 21

Kristalle: aus gleichbleibenden Struktureinheiten (Elementarzelle) dreidimensional aufgebaut –> kann zur Berechnung herangezogen werden (kleinster gemeinsamer Nenner)

Merkmale von Kristallen:

• Anisotropie: verschiedene physikalische Eigenschaften in verschiedenen Raumrichtungen
• homogener Aufbau
• dreidimensionale periodische Ordnung der Bausteine (Fernordnung) –> Voraussagen sind möglich, Auflösung eines Kristalls hängt von seiner Gestalt ab

Question 22

Bauprinzip eines Kristalls

Answer 22

• Atome, Ionen oder Moleküle l
  können als Punkte dargestellt werden, die durch ihre regelmäßige Anordnung ein dreidimensionale Kristallgitter (Punktgitter)
• für alle kristalline Stoffe existieren 7 Grundtypen von Einheitszellen (primitive Einheitszellen) die durch:
  + drei Seitenlängen (a, b, c)
  + drei Winkel (alpha, beta, gamma)
  definiert sind

Die meisten Arzneistoffe kristallisieren in triklinen, monoklinen oder othorhombischen Kristallsystemen (geringe Symmetrie)

Question 23

Kristallgitter –> Kristzallstruktur

Answer 23

Die Elementarzelle wird durch Translationssymmetrie zu einem dreidimensionalen Netz erweitert.
Basiseinhait/ Bausteine (Atome, Ionen, Moleküle) + Gitterparameter = Kristallgitter

Question 24

Wodurch wird eine Kristallstruktur definiert?

Answer 24

a) die Einheitszelle (Achsensystem: 3 Längen und 3 Winkel insgesamt 7 Typen von Kristallsystemen)
b) die Raumkoordinaten der atomaren Bausteine relativ zur Einheitszelle
c) die Symmetrie (gesetzmäßige Wiederholungen wie Inversionszentrum, Spiegelebene etc.)

Question 25

Kristallformen (Polymorphe Formen und Kristalle)

Answer 25

Verschiedene Kristallstrukturen einer Verbindung. Die Formen unterscheiden sich nur in der Anordnung der Moleküle im Kristallgitter, nicht aber in ihrer Zusammensetzung. Solvate (Lösungsmittel) einer organischen Verbindung stellen andere "Kristallformen" dar, aber sind nicht "polymorphe Formen". Dieser Begriff darf nur angewendet werden wenn verschiedene Kristallformen exakt gleiche chemische Zusammensetzung zeigen.

Question 26

Kokristalle

Answer 26

Durch die Änderungen der intermolekularen Wechselwirkungen in der Kristallstruktur ändern sich auch die Eigenschaften (z.B. Löslichkeit) des Feststoffes. Ziele: z.B. Verbesserung oder Verschlechterung der Löslichkeit, chemische

Question 27

Amorphe Zustandsform

Answer 27

Glas --> kann als erstarrte (aber nicht wieder kristallisierte) Schmelze angesehen werden Merkmale eines amorphen Stoffes: - isotrop: Eigenschaft ist nicht richtungsabhängig, ebenso wie auch bei Flüssigkeiten und Gasen - Sprödigkeit: so wie bei Flüssigkeiten und Gasen - thermodynamisch instabiler Zustand, könnte jederzeit kristallisieren, am besten (Wasser)löslicher Festzustand - chemische Stabilität von amorphen Stoff geringer als von polymorphen

Question 28

Vom supramolekularen Zustand abhängige biopharmazeutisch relevante Eigenschaften

Answer 28

Löslichkeit: Polymorphe Modifikaitonen, Solvate/ Hydrate und die amorphe Formen unterscheiden sich in Ihrer Sättigungslöslichkeit und ihren Oberflächeneigenschaften (z.B. Benetzbarkeit) --> sie unterscheiden sich auch in ihrer Auflösungsgeschwindigkeit, die außerdem noch von der Partikeleigenschaft (Morphologie, Partikelgröße) abhängig ist Ferner: Einfluss auf die Verarbeitung (Mischen, Granulieren, Tablettieren etc.) und häufig auch auf die chemische Stabilität

Question 29

Wie sollte ein Arzneirohstoff hinsichtlich seiner Festkörpereigenschaften beschaffen sein?

Answer 29

Balance zwischen Löslichkeit, Stabilität, Bioverfügbarkeit, Verarbeitbarkeit Ausgewogenheit der wichtigsten Festkörpereigenschaften der gewählten Kristall- bzw. Festform, z.B.: - vorzugsweise kristallin - passende Löslichkeit/ Auflösungsgeschwindigkeit - physikalisch stabil (Verarbeitung und Lagerung) - nicht oder nur wenig hygroskopisch - chemisch stabil

Question 30

Beispiele für verschiedene Morphologien

Answer 30

Die Kristallmorphologie hat Einfluss auf die Verarbeitbarkeit eines Arzneistoffes (z.B. Fließeigenschaften: Tablettiereigenschaft). Auch die Auflösungsgeschwindigkeit kann davon betroffen sein. Zerkleinern oder muss auf Hilfsstoffe aufgetragen werden, schlecht verarbeitbar

Question 31

Partikuläre Ebene

Answer 31

Morphologie: - -> schwacher Einfluss auf die Auflösungsgeschwindigkeit - jede Kirstallfläche zeigt unterschiedliche Benutzbarkeit und Auflösungsgeschwindigkeit (schwacher Einfluss) - erwünscht sind isometrische (Sphärische) Partikel und nicht z.B. nadelförmige Kristalle Partikelgröße: --> starker Einfluss auf die Auflösungsgeschwindigkeit Die Auflösungsgeschwindigkeit hängt von der Partikelgröße und der Sättigungslöslichkeit ab.

Question 32

Sättigungslöslichkeit

Answer 32

--> Stoff im Überschuss abhängig von: Temperatur, Druck, Lösungsmittel, Festform (Kristallform, amorph --> am besten löslich) nicht abhängig von der Partikelgröße !!! Lösung steht im Gleichegewicht (Thermodynamik) mit dem Feststoff (Bodenkörper) wässrige Lösungen: bei dissoziierenden Stoffen (Säuren, Basen) hängt die Löslichkeit vom pH-Wert der Lösung ab

Question 33

experimentelle Bestimmung der Sättigungslöslichkeit

Answer 33

- Gefäß mit Suspension in thermostatisiertem Wasserbad - Porbenentnahme nach bestimmten Zeiten (z.B. Ansaugen des Lösungsmittels durch Filter und Filterhalter in Vollpipette) - Konzentrationsbestimmung der entnommenen Lösungen (z.B. UV, HPLC) - so lange Probenentnahme bis Konzentration konstant bleibt

Question 34

Sättigungslöslichkeit bei Kristallform

Answer 34

verschiedene Kristallformen bzw. amorphe vs. kristalline Form Stabile Form (Lösung A): z.B. thermodynamisch stabile Kristallform ``` Metastabile Form (Lösung B): besser löslich, z.B. amorphe Form ( thermodynamisch instabile Form) -->z.B. fas alle Kunststoffe, Glas, viele Edelsteine (Perlen, ...) --> Lösung B mit Form B im Gleichgewicht, aber gegenüber Form A übersättigt (instabile Lösung) ```

Question 35

Auflösungsgeschwindigkeit

Answer 35

jede Erhöhung der Sättigungslöslichkeit führt zu einer Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit (Noyes-Whitney)

Question 36

Auflösung eines Arzneistoffs

Answer 36

Noyes-Whitney (1897): Die Auflösungs Geschwindigkeit hängt vom Konzentrationsgefälle zwischen Oberfläche und Lösung ab. Nernst-Brunner (1904): modifizierten die Noyes-Whitney Gleichung durch Kombination mit Fick'schem Diffusionsgesetz adhärierende Schicht: Lösungsmittelschicht, erster Widerstand --> interagiert mit Lösungsmittel

Question 37

Zeitgesetze als Basis für die experimentelle Bestimmung

Answer 37

``` Wenn F (Kontaktfläche zwischen Feststoff und Lösungsmittel --> Oberfläche des Festkörpers) konstant ist und die Sink-Bedingungen eingehalten werden --> Sättigungslöslichkeit kann mit der Proportionalitätskonstante k verdient werden --> die Auflösungsgeschwindigkeit ist konstant (Kinetik 0. Ordnung) --> pro Zeiteinheit werden also immer die gleichen mengen an Substanz gelöst ``` ``` Wenn F (vorausgesetzt konstantes Volumen des Lösungsmittels und Rührgeschwindigkeit) konstant gehalten wird, ist die Lösungsgeschwindigkeit nur von der aktuellen Konzentration in der Lösung abhängig, dann folgt die Auflösungsgeschwindigkeit dem Zeitgesetz 1. Ordnung (Exponentialfunktion) --> pro Zeiteinheit werden als immer gleiche Anteile aus des Gesamtmenge lösbarer Substanz gelöst ``` Aber: F ist bei der Verwendung von z.B. Partikeln, Granulaten oder Pellet etc. nicht konstant (Näherung wäre falsch) Korrektur: Hixton und Crowell (Kubitwurzelgesetz) --> Annahme: kugelförmige Partikel kann experimentell umgangen werden

Question 38

Experimentelle Bestimmung der wahren Auflösungsgeschwindigkeit (reiner Arzneistoff)

Answer 38

Problem: Fläche F wird mit zunehmender Auflösung des Stoffes kleiner -- Fläche konstant halten --> Rotating Disk Apparatur (rotierende Tablette) Sink-Bedingungen einhalten F = konstant, Rührgeschwindigkeit muss ebenfalls konstant sein, damit d konstant Apparatur: Wirikstoffpressling (nicht zerfallend) an drehbarer Halterung in großem Lösungsmittelvolumen (--> Sink-Bedingungen) und bei konstanter Temperatur Alternative: Halterung fest, Lösungsmittel bewegt (Rührer)

Question 39

Auflösung eines Arzneistoffs - Konsequenzen für die Praxis

Answer 39

- die Lösungsgeschwindigkeit dm/dt ist direkt proportional zur (geometrischen oder "aktiven") Oberfläche F des Feststoffes, seinem Diffusionskoeffizienten D und dem Konzentrationsgefälle (cs-ct) - sie ist umgekehrt proportional zur Dicke d der Diffusionsschicht, die durch eine höherer Rührgeschwindigkeit verringert werden kann - bei schwer löslichen Stoffen, als wenn der Konzentrationsgradient cs-ct sehr klein ist, ist die maßgebliche Einflussgröße die Oberfläche der Partikel - durch starke Zerkleinerung des Feststoffes (Mirkonisierung) kann daher eine wesentlich schnellere Auflösung erzielt werden, wenn nicht andere Effekte (z.B. schlechtere Benetzbarkeit) dem gegenüberstehen Eine Verbesserung der Sättigungslöslichkeit führt automatisch zu einer Erhöhung der AG

Question 40

Hinsichtlich der Bioverfügbarkeit problematische Lösungseigenschaften eines Arzneistoffes

Answer 40

- hohe Dosierung: Auflösung der Einzeldosis in Volumen von 250ml nicht möglich, pH 1-7,5) - Lösungsgeschwindigkeit < 50% in 30 Minuten - Lösungsgeschwindigkeit stark von Oberfläche und Partikelgröße abhängig - Kristallumwandlungen, z.B. Anhydrat --> Hydrat; megastabile Form --> stabile Form; amorph --> kristallin - hoher Hilfsstoffanteil (> 5:1) --> WW schwer abzuschätzen, z.B. Stoffe, die sehr hydrophil sind, Schmiermittel - niedrig dosierter Wirkstoff in Arzneiform

Question 41

Verbesserung der Löslichkeit und/ oder der Auflösungsgeschwindigkeit

Answer 41

Veränderung der physikochemischen Eigenschaften (Reinstoff): - Salzbildung (molekulare und supramolekulare Ebene) - Amorphisierung (supramolekulare Ebene): im metastabilen Zustand (jedoch Gefahr einer Rekristallisierung) - Polymorphe und Pseudopolymorphie, Kokristalle (supramolekulare Ebene) - Mikronisieren, Verringern der Partikelgröße (partikuläre Ebene): cs wird geändert Verwendung spezieller Hilfsstoffe (Mehrstoffsysteme): - feste Dispersion und feste Lösungen - Cyclodextrine, tenside (limitiert einsetzbar), Hydrotrope Stoffe - Arzneimittel-Trägersysteme: Amorphisierung, Oberflächenvergrößerung - Herstellungsverfahren, z.B. Tablettendruck optimieren Chemische Abwandlung des Moleküls --> Prodrug- Bildung: Einführung hydrophiler oder ionisierbarer Gruppen (Hydrophobie steigern), Einführung von Gruppen (z.B. Estergruppen --> weniger Wechselwirkungen im Kristall), die die Kristallpackung verschlechtern (m.p. sinkt)

Question 42

Salzbildung und Lösungsgeschwindigkeit

Answer 42

Basen: schlecht wasserlösliche Basen für perorale Applikation möglichst als Salze (meist HCl) verabreichen - auch wenn Base im Magen dissoziiert (schnelle Auflösung des Salzes) Säuren: schlecht wasserlösliche Säuren für perorale Applikation ebenfalls möglichst als Salz (meist Na-Salze) verabreichen - auch wenn im Magen die Säure womöglich ausfallen wird (Fällung klein, kristallin, Entstehung übersättigter Lösung) Verschiedene Salze zeigen unterschiedliche Löslichkeit/ Auflösungsgeschwindigkeit und damit auch unterschiedliche Resorptionsquaten Salzauswahl oft kritische Stufe in der Präformulierung Enzyme und Stoffe beeinflussen Löslichkeit

Question 43

Beispiele zur Verwendung der amorphen Form zur Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit

Answer 43

Novobiocin: amorphe Form besser verfügbar als kristalline Säure oder Salze Zink-Insulin: Mischung aus kristallin und amorph

Question 44

Iopansäure

Answer 44

- amorphe Form - zwei polymere Modifikationen (stabile und metastabile Modifikation) Löslichkeitsprofil (Konzentration der Lösung gegen die Zeit, Lösung im Gleichgewicht mit Bodenkörper): - amorphe Form: zuerst Auflösung bis Maximum, dann kristallisiert die amorphe Festsubstanz zur schlechter löslichen Form (= stabile Form), weshalb die Konzentration des gelösten Anteils wieder absinkt - Modifikationen: Zunahme der Konzentration bis zur Sättigung Auflösungsgeschwindigkeit (bei sink conditions): - amorphe Form: höchste Auflösungsgeschwindigkeit (10x schneller als stabile Form) - Modifikationen: metastabile löst sich 1,5x schneller auf als stabile bei schnell freisetzender Formulierung: 30 Minuten, 85% gelöst = gewollt

Question 45

Zusammenhang zwischen Löslichkeit - Polymorphie und Pseudopolymorphie

Answer 45

- die Existenz verschiedener Kristallformen ist (derzeit) nicht vorhersagbar und ist praktisch in allen Stoffgruppen zu finden - Kristallformen unterscheiden sich in ihren Lösungseigenschaften, was besonders bei schlecht löslichen Arzneistoffen von Bedeutung ist - wasserfreie Form am stabilsten/ löslichsten - Hydrat: sehr häufig , 1/3 (schlecht löslichste Form)

Question 46

Löslichkeit/ Polymorphie und Bioverfügbarkeit

Answer 46

langsamster Prozess bestimmt den Gesamtprozess: - Löslichkeit ist limitierende Faktor: perorale Resorption abhängig von Auslödungsgeschwindigkeit --> AUC kann sich ändern (betrifft hauptsächlich schwer lösliche Arzneistoffe) - Resorption ist der limitierende Faktor: perorale Resorption ist abhängig von Magenentleerung --> Auflösungsgeschwindikeit vernachlässigbar

Question 47

Einfluss der polymorphen Formen auf die Bioverfügbarkeit - CPP

Answer 47

stabile Form mit Palmitinsäure --> wird abgespalten bevor WS intestinale Membran passiert --> Freisetzung so langsam, dass durch verzögerte Membranpassage nie die MEK im Bult erreicht wird und somit diese Form unwirksam ist

Question 48

Mebendazol

Answer 48

Form A: stabile Kristallform, geringste Löslichkeit --> unwirksam Form B: amorph (???), beste Löslichkeit --> toxisch Form C: Wirkform --> Löslichkeit liegt zwischen A und B nur 5-10% aus p.o. Dosis wird resorbiert Anfangs waren alle drei formen im Arzneimittel zu finden gewesen, Unwirksamkeit und Toxizität der 2 anderen Formen wurde erst später bekannt

Question 49

Partikelgröße

Answer 49

Verkleinerung der Partikelgröße (Mikronisierung) --> Lösungsgeschwindigkeit steigt (notes-Whitney), aber Pulver sind schlecht handhabbar (Staub, Elektrostatik), schlechte Fließeigenschaften, Agglomerarbildung, Benetzbarkeit

Question 50

Einfluss auf die Partikelgröße

Answer 50

meisten Arzneistoffe liegen zwischen 20-100 um, < 20um adhäsive Probleme (im Bereich von 20 um)

Question 51

Mikronisieren

Answer 51

Würfel mit 1 cm Kantenlänge --> Oberfläche 6 cm2 diesen Würfel in 1 um große Stücke teilen (10*12 Würfel) --> Oberfläche 6 m2

Question 52

Strategien zur Formulierung schlecht wasserlöslicher AS über Oberflächenvergrößerung

Answer 52

- Klassisch: Mikronisieren (+ Verbesserung der Benetzbarkeit) - Nanosuspenisonen --> Methoden: Nassmahlen, Hochdruckhomogenisierung, Sprühtrockung, Präzipation aus Lösungsmitteln, etc. - feste Dispersionen/ feste Lösungen Oberflächenvergrößerung hat größere Aktivität/ Reaktiviert zur Folge mehr Moleküle sitzen an der Oberfläche --> können reagieren --> Moleküle im inneren werden geschützt schnelle Fällung --> amorphe Kristalle, schnell löslich, vergleichbar mit Sprühtrocknung Ostwald-Reifung: keine Partikel werden kleiner und lösen sich komplett auf, größere profitieren davon indem sie wachsen und vergröbern --> molekulare Austausch findet statt, abhängig von Oberfläche/ Oberflächenspannung

Question 53

Feste Dispersionen und feste Lösungen

Answer 53

--> in der pharmazeutischen Literatur Weden praktisch alle Gemische eines Arzneistoffs mit einem gut wasserlöslichen Träger als "feste Dispersionen" bezeichnet (auch Molekülkomplexe) - "pragmatischer Weg" Warum? - Zustand des Arzneistoffs im Träger oft schwer zu analysieren - Mischvarianten möglich und schwer zuordenbar Was kann passieren wenn man einen schwerlöblichen Arzneistoff mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff nach den üblichen Verfahren mischt? grobdisperse oder molekulardisperse Verteilung oder eine Mischform von beidem Verfahren: - Schmelzmethoden: einfaches Zusammenschmelzen, Sprüherstarrung - Lösungsmethoden: Sprühtrocknung, Ausfällen aus Lösung mit Nichtlösungsmittel, LM-Verdampfung

Question 54

Einteilung feste Dispersion und feste Lösung

Answer 54

feste Dispersionen: - Eutektikum: Wirkstoff und Hilfsstoff kristallin (homogene Mischung feinster Kristalle) - Glassuspension: Wirkstoff kristallin oder amorph, Hilfsstoff amorph (bessere Auflösungsgeschwindigkeit) - amorphe Präzipitate: Wirkstoff amorph, (meist makromolekularer) Hilfsstoff kristallin - -> Kombinationen verschiedener Typen möglich feste Lösung: - kristalline: Wirkstoff im Kristallgitter des Hilfsstoffes (an bestimmten Gitterplätzen) - amorphe: Wirkstoff in amorphen (glasartigen) Hilfsstoff gelöst (molekulardispers) - -> meistens makromolekulare Hilfsstoffe

Question 55

Analytik fester Dispersionen und fester Lösungen

Answer 55

Mikroskopie: - Erkennung/ Beschreibung von Partikeln - Unterscheidung ob kristallin oder amorph mit Polarisationsmikroskop Pulverröntgendiffraktometrie: Unterscheidung kristallin oder amorph Thermoanalyse: - Erstellung von Phasendiagrammen (WICHTIG: DIESE ZEICHNEN KÖNNEN !!!!! ): Schmelzgleichgewichte - Unterscheidung zwischen Eutektikum, fester Lösung und Molekülverbindung

Question 56

Phasendiagramme fester Lösungen

Answer 56

Löslichkeitslücke: Phasengrenze unterhalb der sich beide Komponenten im festen Zustand nicht mischen lassen; vergleichbar mit der Entmischung zweier Flüssigkeiten Mischtyp aus Eutektikum und fester Lösung: - substitutionell: Moleküle des Arzneistoffes ersetzen Hilfsstoffmoleküle an Gitterplätzen des Kristallgitters (Ersatz eines Stoff A durch Stoff B ohne Veränderung des Kristallaufbaus --> bilden sich Enationmere --> R- und S- tauschen sich gegenseitig aus - interstitiell: Moleküle des Arzneistoffes platzieren sich zwischen Gitterplätzen des Kristallgitters (Lücken im Verband, lagert sich in Hohlräume ein --> Hydrate, H2O) - Existenzbereiche der festen Lösung bei geringer Konzentration einer Komponente (die andere nimmt fast 100% ein) --> Anwendung bei Polymeren

Question 57

Wirkstoffe in festen Dispersionen und festen Lösungen

Answer 57

Wirkstoff liegt entweder schon molekulardispers (gelöst, feste Lösung) oder hochverteilt (große Oberfläche, hohe Lösungsgeschwindigkeit, feste Dispersion) vor. Beispiele: - Eutektikum: Paracetamol + Harnstoff - Eutektikum und feste Lösung, Mischtyp: Griseofluvin + Bersteinsäure (Apfelsäure, Oxalsäure, ...) - amorphe Präzipitate: Griseofluvin + Polyvinylpyroliden - feste kristalline und amorphe Lösungen: v.a. mit makromolekularen Hilfsstoffen wie z.B. PVP und PEG, aber auch z.B. Zucker oder Zitronensäure viele Hilfsstoffe zeigen auch zusätzlich Komplexbildung mit dem AS. Daher wird die Komplexbildung oft ebenfalls unter den Begriff feste Dispersion gestellt (was eigentlich falsch ist).

Question 58

Hilfsstoffe in festen Dispersionen und festen Lösungen (Beispiele)

Answer 58

- Polymere: PEG, PVP - Zucker und Zuckeralkohole: z.B. Sorbitol, Xylitol, Mannitol, Pentaerylthrit, Saccharose - andere wasserlösliche Träger: Metylcellulose, HPMC (Hydroxyproplymethylcellulose), Zitronensäure, Bernsteinsäure, Harnstoff, Desoxycholsäure

Question 59

Cyclodextrine

Answer 59

nach außen: OH --> polar nach innen: CH --> apolar, können im Hohlraum organische Verbindungen einschließen Diese Fähigkeit nutzt man in der Pharmazie und Kosmetik. --> Komplettierung und Trennung von Stoffen Cycoldextrine sind nicht toxisch bei personaler Applikation (manche aber parenteral nicht zugelassen --> beta-Form) je nach Anzahl der Glukoseeinheiten unterscheidet man zwischen: - alpha --> 6 Einheiten - beta --> 7 Einheiten - gamma --> 8 Einheiten

Question 60

Eigenschaften der Cycoldextrine

Answer 60

Bildung von Wirt-Gast Komplexen --> monomolekularer Einschluss in gut wasserlöslichem material ==> Verbesserung der Wasserlöslichkeit schwer löslicher Arzneistoffe

Question 61

Anwendung von Cyclodextrinen

Answer 61

Schutz des Gastmoleküls: - chemische Zersetzung (Hitze, Licht) - Reaktiviert (mit anderen Stoffen) und Oxidationsschutz - Verdunstung (Flüssigkeiten --> Erniedrigung des Dampfdruckes, flüchtige Verbindungen) - -> Reduktion von Lagerkosten, Verpackungskosten Verbesserung bestimmter Eigenschaften: - Wasserlöslichkeit erhöht - Resorptionsverbesserung - Stabilität von Emulsionen erhöht - Überführung flüssiger Stoffe in eine Festform (Pulverform) - -> Erhöhung der Bioverfügbarkeit - -> bessere Dosierbarkeit und Handhabbarkeit von niedrig dosierten oder flüssigen (niedrig schmelzenden) Stoffen als Pulver Verbesserung nachteiliger Eigenschaften: - Geschmacks- und Geruchsmaskierung - Hautirritationen durch Kosmetika - -> Verbesserung der Compliance

Question 62

Cyclodextrine in Arzneistoffen | jeweils ein Beispiel

Answer 62

weltweit ca. 40 Präparate - Verbesserung der Wasserlöslichkeit: Zipresidon - Verbesserung der Bioverfügbarkeit: Pivoxicem (p.o. BV verdoppelt) - Geruchs- oder Geschmacksmaskierung: Dextramethophan - extrem bitter --> mit CD Lutschpastillen, Lösungen möglich - Erhöhung der Stabilität: Prostaglandine, Diclofenac - Na weitere: Verminderung von Reizung physiologischer Barrieren z.B. gastrointestinalen Mucosa oder Netzhaut des Auges, Verminderung von Wechselwirkungen zwischen Arznei- und/oder Hilfsstoffen, etc.

Question 63

Abgewandelte Cyclodextrine in Arzneimitteln

Answer 63

Methyl-beta-Cyclodextrin | Sulfobutyl-beta-Cycoldextrin --> geringes Problem in der Toxizität (längerer hydrophober Rest)

Question 64

Toxizität der Cyclodextrine

Answer 64

- CDs gelten als relativ untoxisch und werden auch in Lebensmitteln und Kosmetika verwendet - CDs können aber mit Membranbestandteilen interagieren und was auch durch ihre hämolytische Aktivität belegbar ist (Hämolytische Aktivität: gamma < alpha < beta) - bei parenteraler Verabreichung wird die beta-Form nicht metallisiert und reichert sich in der Niere als unlöslicher Cholesterinkomplex an (Nephrotoxizität) --> es kann zu toxischen Erscheinungen in den Glomeruli kommen - daher werden für die parenterale Anwendung besser lösliche Derivate des beta-CD verwendet - lipophilere CDs wie Methyl-beta-CD interagieren stärker mit Membranbestandteilen --> Membrane verändern morphologische Anordnung

Question 65

Tenside

Answer 65

1) steigern die Benutzbarkeit von Partikeln; schlecht wasserlösliche zeigen relativ hydrophope Oberflächen. Durch Netzmittel (nichtionische Tenside aber auch z.B. Methylcellulose) wird die Benetzbarkeit und dadurch di Lösungsgeschwindigkeit gesteigert. Maß für die Benutzbarkeit ist der Kontaktwinkel. Je größer, umso schlechter ist die Benetzung; meist 50 +/- 20° 2) Solubilisation: Aufnahme des Arzneistoffs in Tensidmizellen; wenig spezifisch, unstöchiometrisch

Question 66

weitere Maßnahmen zur Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit

Answer 66

hydrotrope Stoffe: verändern die Wasserstruktur (= Wasserstrukturbrecher --> starke Interaktionen) wie Harnstoff, Dimetylacetamid oder führen Wechselwirkungen mit dem schwerlöblichen Stoff durch z.B. Komplexbildung oder Wasserstoffbrückenbildung Herstellungsverfahren: Verwendung hydrophiler Füllstoffe und Bindemittel (wie Gelatine, Methylcellulose) kenn eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit bewirken Hilfsstoffe/ Trägersysteme: Arzneistoffe werden in Lösungen auf Hilfsstoffe wie Zellulose, Laktose, Stärke etc. aufgebracht (z.B. durch Sprühtrocknung) --> Oberflächenvergrößerung Nach dem Verdunsten des Lösungsmittels bleibt der Arzneistoff als mikrokristalliner Überzug auf dem Trägerstoff haften. Äh glich wie bei der Mikronisierung ist dieser mikrokristalline Überzug schneller löslich. Als Träger hat sich auch Kieselsäure bewährt, da man auf diese Arzneistoffe auch durch Absorption aus polaren Lösungsmitteln aufbringen kann

Question 67

Übersicht: Was kann man bei Arzneistoffen auf supramolekularer Ebene verändern?

Answer 67

Festformen mit abgeshwächten molekularen Interaktionen: megastabile polymorphe Formen, amorpher Zustand --> nur eine Komponente Salzbildung (ionisierbare Arzneistoffe) Verwendung nicht todsicher Hilfsstoffe (neutral oder ionisierbare Arzneistoffe): feste Dispersionen, Cyclodextrine, Kokristalle (Crystal Engineering) --> mehrere Komponenten