Rôle de ChREBP dans la stéatose hépatique

Question 1

Qu’est-ce que la stéatose hépatique?

Answer 1

Une accumulation de lipides dans +5% des hépatocytes

Question 2

Qu’est-ce qu’une stéatose hépatique pure?

Answer 2

Stéatose sans inflammation ni ballonisation

concerne 80% des stéatoses

Question 3

Donnez l’évolution d’une stéatose dans 20% des cas

Answer 3

Stéatose => inflammation => NASH => Fibrose => Cirrhose, carcinome

Question 4

Que signifie MAFLD?

Answer 4

Metabolic dysfunction associated with fatty liver disease

Question 5

Quelles sont les voies métaboliques altérées dans la MAFLD?

Answer 5

• Lipolyse (augmentée si RI), accumulation TG
• Lipogenèse de novo augmentée, accumulation AG
• B-oxydation diminuée
• Apport d’AG trop importants par les chylomicrons

Question 6

Quels sont les AG protecteurs vs néfastes?

Answer 6

Insaturés = protecteurs (ex : oléate)

saturés = néfaste (ex : palmitate)

Il y a un déséquilibre de cette balance dans la lipotoxicité

Question 6

Quelle est la structure d’un TG?

Answer 6

3 AG et 1 glycérol

Question 7

Donnez les principales étapes de la beta-oxydation et lipogenèse dans les hépatocytes

Answer 7

Glucose entre par Glut2
=> pyruvate
=> acetyl-CoA
=> Cycle de Krebs
=> Malonyl-CoA (inhibe B-oxy)
=> Palpitate (FAS)
=> Oleate (SCD1)
=> Esterification
=> TG

Question 8

Quels sont les régulateurs transcriptionnels et gènes cibles de la lipogenèse?

Answer 8

Insuline active LXR

LXR active SREBP1c et ChREBP

=> Transcription des gènes cibles :
- L-PK
- ACC
- FAS (synth palmitate)
- SCD1 (synth oleate)
- GPAT

Question 9

Quels sont les isoformes de ChREBP?

Answer 9

Il en a 2

alpha : inhibé si absence de glucose
beta : pas de domaine d’inhibition si absence de glucose

Question 10

Que se passe-t-il si on surexprime ChREBP?

Answer 10

• Augmentation des TG hépatiques
• Augmentation des enzymes (ACC, FAS, SCD…)
• Diminution des AG saturés (palmitate)
• Augmentation des AG insaturés (oléate)

=> balance AG bénéfique

Chez souris HFD : Hypertrophie lobaire, blanchissement ++ mais insulinémie restaurée et amélioration tolérance au glucose

Question 11

Qu’est-ce que FGF21 ?

Answer 11

Une hépatokine (hormone produite par le foie)

• marqueur de ChREBP
• Augmentée si on surexprime ChREBP
• Augmente oxydation des AG
• formation de corps cétoniques

Effet sur :
Muscle : augmente sensib insu
TA : augmente adipogenèse
Cerveau : effet cycle circadien
Foie : Augmente gluconeogenèse, excrétion cholestérol

Diminution Glycémie, poids, MASH
Augmentation espérance de vie, tolérance glucose

Question 12

En quoi la régulation de FGF21 est-elle paradoxale?

Answer 12

Régulation par forte [glucose] : diminution envie de sucre

et par le jeûne = augmentation PPARalpha et B-oxydation

Question 13

Quelles sont les conséquences d’un régime cétogène?

Answer 13

• Augmentation de B-hydroxybutyrate (corps cétonique ) :
• baisse insuline (meilleure sensibilité)
• baisse glycémie
• augmente les concentrations de FGF21