Rxns de conjugaison - Phase II Flashcards Preview

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Flashcards in Rxns de conjugaison - Phase II Deck (23)
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Décrivez le rôle du système métabolique

  • De nombreux mx sont lipophiles et ont une T1/2 très longue; ils doivent être métabolisés sous risque de s'accumuler
  • Le système métabolique a pour but de:
    • Favoirser la terminaison de l'effet pharmacologique
    • Rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination

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Résumez la phase I du métabolisme

*Ce n'est pas nécessairement un processus linéaire. Un métabolite de la phase I peut être excrété; des molécules peuvent subir des rxn de phase II directement.

  1. Fonctionnalisation
    • Permet une destabilisation ou parfois une fonctionnalisation de la molécule. L'hydrosolubilité aug (mais pas suffisante). Si destabilisation: conserve une certaine activité.
    • Les rxn de phase I incluent: hydrolyse, oxydation et réduction. Elles introduisent un gr fonctionnel (OH, NH2, SH, COOH) qui sert de gr accepteur pour les enz de phase II.

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Résuméz la phase II du métabolisme

2. Conjugaison

  •  

    • Permet d'aug++ l'hydrosolubilité - facilement éliminable dans la bile/urine. La molécule devient inactive grâce aux changements de la structure chimique (encombrement stérique, Δ propriétés).

      • Cependant, l'aug de l'hydrosolubilité empêche une diffusion à travers les membranes: système d'efflux nécessaire pour l'excrétion cellulaire.

  • Inclut la glucoronidation (UGT), sulfatation (SULT), acétylation (NAT), méthylation (MT) et la conjugaison à la glutathione (GST)

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Résumez la phase III du métabolisme

  • Système d'efflux qui permet de sortir les produits hydrosolubles de la phase II de la cellule. 
  • Les transporteurs sont des protéines membrainaires possèdant plusierus segments transmembranaires regroupés en MSD.
    • Inclut des protéines codées par des MDR tels que la glycoprotéine P (P-gp), des transporteurs ABC et des MRP.  
  • Ces transporteurs assurent l'efflux de la molécule de l'organe qui l'a métabolisé ainsi que la sécrétion tubulaire/ biliaire. 

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Décrivez la rxn de glucurono-conjugaison/ glucuronidation

  • Transfert d'un gr glucoronide à partir du co-substrat ac. uridine diphosphate-glucorinique (UDP-AG) vers une molécule acceptrice
    • L'UDP-AG est formé à partir d'une molécule de UDP et d'un dérivé de ß-glucose sur lequel un OH a été oxydé en ac carboxylique (la liaison du dérivé ß-glucoronide implique un lien ß)
    • Conséquement, l'UDP-GA est très abondant dans les cellules et ne constitue jamais un facteur limitant pour la glucuronidation des mx.  
    • Produit des métabolites inactifs, ++hydrosolubles et facilement éliminables dans bile/urin
  • Il s'agit de la principale rxn de phase II dans le métabolisme des mx
  • Les principaux tissus impliqués sont le foie, l'intestin et le reins. 

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Décrivez les différents substrats (gr. accepteurs) de l'UDP-AG ainsi que le type de glycoronidation ****

  • R-OH (Hydroxyl) -> Éther/ Phénol O-glucoronide
  • R-COOH (carboxyl) -> Acyl O-glucoronide
  • R-NH2 (amine 1e) -> Ary N-glucoronide (+ fréquent)
  • R-N(R-OH)-H (amine 2e) ->
    • Aryl hydroxy N-glucoronide
    • Aryl hydroxy O-glucoronide
  • R-SH (thiol) -> Thiol glucoronide

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Décrivez les caractéristiques des UDP-glucuronosyltransférases (UGT)

  • Protéines liées à la membrane du RÉTICULUM ENDOPLASMIQUE (fraction microsomale). Le site actif dans la lumière à l'intérieur du RE. 
    • Accès direct aux produits de la phase I (P450). 
  • 4 superfamilles dont seulement UGT1A et UGT2B interviennet dans le métabolisme des mx. (UGT2A: molécules olfatives)
  • 40% des aa de UGT1 et UGT2 sont les mêmes.
  • Chaque enz possède un spectre de substances qui lui est spécifique, mais un mx peut être glucurono-conjugué par plusieurs enz
    • REDONDANCE dans la spécificité de substrat assure de conserver la fct même en cas d'altération des propriétés d'une enz.
  • Chaque enz est exprimée dans un pool de tissu qui lui est propre, mais un même tissu peut exprimer diff UGTs. 
  • Les enz ont une sélectivité énantiomèrique
  • Enz à Faible affinité, haute capacité

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Décrivez les facteurs influençant la glucoronidation

  • Inhibiteurs (immunosup)
  • Inducteurs (expression des gènes UGT)
  • Mutations génétiques
    • Polymorphisme (diff allèles pour un même gène)
      • UGT1A1*28 (élimination de la bilirubine)
      • D'autres mutations n'ont aucun effet sur l'activité de l'enz.

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Nommez 2 exceptions à l'inactivation par glucuronidation

  • Morphine
  • Ezetimibe
  • Dépendement de l'enz qui métabolise ces agents, ils peuvent devenir, soit plus actifs ou inactifs.

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Décrivez le lien entre les dérivés glucuronides et le cycle entérohépatique

  • Absence de cycle futile pour les dérivés glucuronides (acyl-glucuronides?)
  • Toutefois, présence d'un cycle entérohépatique
    • Suite à la glucuro-conjugaison et l'excrétion biliaire, des enz ß-glucuronidases de la flore intestinale peuvent déconjuguer la molécule.
    • Il y a donc une réabs partielle du mx dé-conjugué qui retourne au foie via la V. porte.
    • Prolongement du T1/2 du mx.

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Expliquez les particularités du devenir des                                 acyl glucuronides (R-COOH)

Conséquences adduits aux protéines, PD/PK

  • Les dérivés glucuronides sont presque toujours STABLES dans le temps, sauf pour les acyl-glucuronides. Ces derniers peuvent subir soit:

Réanrrangements intramoléculaires

  • Hydrolyse systémique: perte spontanée du glucuronide. Les acyl-glucuronides sont instables à pH phys (le pK ne sont pas de bons prédicteurs). Lactonization pour les statines. => Entraine une dim de la Clp et modification de la fenêtre tx. 
  • Isomérisation/ migration de l'acyl: Les isomères ont des propriétés physico-chimiques différentes (moins bien détectés). Les isomères peuvent être R- aux ß-glucuronidases.
  • Ouverture du sucre: Chaque isomère peut subir une ouverture du sucre.

Réarrangements intermoléculaires

  • Formation d'adduits (liaison aux protéines): La protéine modifiée est considérée par le Syst immun comme un Ag, ce qui cause l'activation de ce dernier et provoque des immunocytopénies. La formation d'adduits aux p subit suite:
    • Transcylation (Déplacement nucléophile du COOH du glucuronide vers les gr NH2/OH (lys) ou SH (Cys)
    • Glycation (Isomérisation et ouverture du sucre. Dans ce cas le glucuronide sert de lien entre le mx et la protéine).  
  • Agents: AINS, HOlip, Dtq, anti-convulsants...
  • Conséquences: chocs anaphylactiques, tox H,R, Intestinal

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Décrivez les rxn de sulfatation

  • Transfert d'un gr sulfate à partir du co-substrat 3'-phosphoadenosine-5''-phosphosulfate (PAPS) vers une molécule acceptrice
    • La C de PAPS est souvent un facteur limitant pour la sulfatation des mx

  • La sulfatation s'agit d'un processus réversible, donc il y a la présence d'un cycle futile.  

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Décrivez les différents substrats (gr. accepteurs) de PAPS

  • R-OH (Hydroxyl)

  • R-COOH (carboxyl) 

  • R-NH2 (amine 1e)

  • R-N(R-OH)-H (amine 2e) 

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Comparez les 2 principales rxn de phase II de l'organisme

  • Glucuronidation
    • Enz à faible affinité, haute capaciré
    • Lien irréversible
    • Présence d'un cycle entérohépatique
    • Élimination des doses élevées
    • C hépatique d'UPD-AG non limitante
  • Sulfatation
    • Enz è haute affinité, faible capacité
    • Lien réversible: cycle futile
    • C hépatique de PAPS limitante
    • Élimination de faibles doses

=> Rôles complémentaires.

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Décrivez les caractéristiques des sulfotransférases 

  • Enz localisées dans le CYTOPLASME des cellules
  • 3 familles (11 enz), dont SULT1 est la principale en ce qui concerne le métabolisme des mx
  • Exprimées au foie, reinx et l'intestin grêle.
  • Enz à haute affinité, faible capacité 
  • Sulfatation réversible.
    • SULT1A: OH (1A1,2), monoamines et phénoliques (1A3)
    • SULT1B: dopamine et hormones thyroïdiennes
    • SULT1C: gr hydroxylamines
    • SULT1E: estrogènes.
  • Principaux mx sulfatés: acétaminophène, stéroïdes, méthyldopa. 

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Décrivez la bioactivation par sulfatation

Bien que considérée comme une voie d'élimination, la sulfatation aboutit parfois à la production de toxines hépatiques.

  • Formation de liaisons covalentes inactivantes aux protéines
  • Inhibition du transport hépatobilliaire résultant en cholestase
  • Formation de liaison covalentes à l'ADN
  • Bioactivation de prodrogues (minoxidil)

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Décrivez les facteurs influençant la sulfatation

  • Inhibiteurs: molybdate: inhibiteur de l'incorporation intracell de sulfate et de sa conversion en PAPS
  • Inducteurs: même que pour glucuronidation (rifampicine...)
  • Polymorphosmes: SULT1A1*1 : haute activité - survie accrue de pt atteintes du cancer sein au tamoxifène.
    • idem pour glucuronidation. 

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Décrivez les rxn de conjugaison à la glutathione

  • Leur but est de protéger les macromolécules cellulaires des composés ÉLECTROPHILES. (la glutathione est nucléophile).
    • À différence de la sulfatation et glucuronidation qui leurs substrats sont nucléophiles. 
  • Glutathione = tripeptide 
  • Les rxns de conjugaison aboutissent à des dérivés mercapturiques
  • Transformation d'une grande variété de composés env carcinogènes, mx
  • Distribution tissulaire: ++ foie, reins, poumons, intestin (tissus exposés à l'env)

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Décrivez les particularités des glutathione-S-transférases 

  • Plus de 20 enz divisées en 2 familles: cytoplasmiques (conjugaison des mx sur une grande variété de molécules) et microsomales (métabolisme des leucotriènes et PG).
    • GSTAlpha1-1: principale enz pour la conjugaison mx
      • (Pi: tissu cancereux, theta: polluants env)
  • Les GST solubles peuvent fonctionner sous forme de dimères, soit des: homodimères ou des hétérodimères. ***

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Décrivez les facteurs influençant la conjugaison à la glutathione

  • Inducteurs: idem UGT, SULT; agents alcalins, glitazones
  • Inhibiteurs: GSTPi: tx anti-cancer

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Décrivez les rxn de N-Acétylation, les substrats possibles ainsi que les particularités des N-Acétyltransférases

  • Transfert d'un gr Acétyl (COOR) à partir du co-substrat Acétyl-CoA vers une molécule acceptrice.
    • Surtout des mx avec fonction amine, hydroxyl ou thiol.
  • L'acétylation n'aug pas l'hydrosolubilité 
  • Les 2 enz N-acétyltransférases (NAT1,2) sont cytosoliques
    • On les retouve ++ au foie, mais aussi poumons, rate et l'estomac 

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Décrivez les rxn de méthylation, les substrats possibles ainsi que les particularités des méthyltransférases

  • Transfert d'un gr méthyl (CH3) à partir du co-substrat adénosulméthionine (SAM) vers une molécule acceptrice.
  • Surtout des mx avec fonction amine, NHOH, hydroxyl ou thiol.
  • Il existe différentes types de méthyltransférases, dépendant du type de méthylation (O-MT: ex COMT, N,S-MT).
  • L-dopa et levodopa sont des mx cinjuguées par méthylation
  • Polymorphismes connus: TMPT*2,3A,3C: dim métabolisme mercaptopurine, acc de métabolites tox 

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Décrivez le rôle des récepteurs nucléaires CAR et PXR

  • Les récepteurs nucléaires agissent en tant que facteurs de txpn 
  • Les récepteurs PXR et CAR  sont très fortement exprimés dans le foie et l'intestin. 
    • Ils peuvent fonctionner comme des hétérodimère
    • Sont activés par des xénobiotiques (rifampicine, phénobarbital, CS...)
    • Activent le système de détox (aug qté des CYP450, des enz de conjugaison et des transporteurs)