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Flashcards in PK 10-13 Deck (37)
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1

Décrivez les particularités de la PK à partir des données urinaires [Voie IV]

  • Les données urinaires sont habituellement exprimées en termes de qté excrétée (et non de [ ]; vol urinaire diff).
  • Méthode pas valable si mx n'est pas éliminé par les reins: il faut une fu + que 10% (EXCRÉTION)
  • Les variations pH urinaire influencent les vitesses d'excréssion urinaire et les qtés excrétées.
  • Ch. collecte d'échantillons urinaires = miction complète 
  • fu= Au∞ /Dose = Kr/ Ku
    • ∞ = 5-7 T1/2  
    • Ajustement en IR à partir 30%, index tx

2

En ce qui concerne la PK des données urinaires, décrivez la méthode de vitesse d'excrétion urinaire  [VOIE IV]

  • Excrétion urinaire/rénale = processus ordre 1 qui est TOUJOURS proportionnel aux Cp
    • dAu/dt = Kr Ap0e-ket
  • ≈Vitesse d'excrétion urinaire (Cu*Volu/intervalle de collecte)
    • L'intervakke de collecte doit être constante et n'excède pas 1-2x T1/2.
  • => Ln (≈ vitesse d'excrétion urinaire) en fct du temps: m= -Ke
  • Collecte d'échantillons pour une période de 3-4 T1/2

3

Décrivez les équations: e-x, 1/e-x , 1-e-x  et 1/1-e-x

...

4

En ce qui concerne les particularités de la PK des données urinaires, décrivez la méthode cumulative  [VOIE IV]

  • Au= Kr/Ke * D (1-e-Ket
    • Kr/Ke * D = Au∞
    • :. ln (Au∞ -Au) = ln Au∞ -Ket (qté excrétée en fct du temps)
  • Collecte d'échantillons urinaires ad épuisement du processus (7T1/2)
    • :. Plus précise.

5

Décrivez les particularités de la voie extravasculaire (EV)

  • Les Cp du mx sont déterminées par 2 processus, soit l'abs et l'élimination
    • La vitesse d'entrée régie par Ka (ordre 1) (Parfois ordre 0: patch transd, pompe osmotique)
    • Ka dépend du PA ET forme pharmaceutique (voie d'admin)  
    • La vitesse de sortie régie par Ke (ordre 1); (inclut métabolisme et excrétion)
    • Ke dépend des caractéristiques du PA seulement. 
  • Lorsque la vit d'élimination atteint la vit d'abs = Tmax (Cmax)
    • Il faut 5-7 T1/2 d'abs pour compléter le processus d'abs (= pour élimination. Pas les mêmes valeurs) 
  • La phase d'abs crée en apparence un deuxième compartiment! 

6

Dans l'équation qui décrit les Cp en fct des deux processus biologiques, soit l'abs et l'élimination, c'est quoi le rôle des constantes A et B?

  • Cp = FDKa/Vd(Ka-Ke)  * (e-Ket-e-Kat
    • Où  " " = B (élimination) et A (abs)
    • Cp = Be-Ket - Ae-Kat 
      • A et B répresentent une Ci qui entre dans l'organisme en présence des 2 processus.

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Comment estime-t-on le Ka et le Ke lorsque Ka>>>Ke? (étape limitante, estimation Ka et Ke à partir des prélèvements sanguins)

  • Lorsque l'abs est d'ordre 1, l'étape limitante et la phase d'élimination
    • Le mx s'accumule et son élimination suivra donc un ordre 1.
    • Afin de bien caractériser la phase de l'élimination, une droite de régression est effectuée sur la partie terminale de la courbe (t est grand, e-Kat tend vers 0. Donc, Cp = Be-Ket ).
    • Pente: Ln(ΔCp)/temps = -Ke. B est Cp(0).  
  • À partir du Ln(Cp(t)), on peut estimer le Ka en utilisant la méthode des résidus. 
    • Faire une droite:                                                    valeur extrapolée (y1')- valeur exp (y1), placer les valeurs en fct du temps
    • La pente de cette droite = -Ka 

 

(Si Ka<<-Kat; même type de courbe, mas Ka est obtenue par la partie terminale de la courbe et Ke par résidus). 

8

Dans le cas d'un mx avec un T1/2 élimination < T1/2 d'abs, quel est le procésus le plus lent/limitant?

-Ke>>>Ka

-:. Abs est l'étape limitante

9

Afin de pouvoir évaluer la formulation d'une forme pharmaceutique, la différence entre 2 formes pharmaceutiques et la biodisponibilité et la bioéquivalence, il est primordial de connaître ces paramètres. Lesquels? Qu'est-ce qu'ils répresentent?

  • ASC représente l'ampleur de l'abs
  • Cmax: représente la plus grande [ ] qui peut être atteinte après une dose unique
  • Tmax: indicateur de la vitesse à laquelle le mx est abs (À ce moment, VitAbs = Vitélimination)
    • Cp en fct des 2 processus biologiques permet:     Tmax= ln(Ka/Ke)/Ka-Ke
    • Cmax = FD/Vd e-KeTmax 
      • :. Tmax est en fct de l'abs et de l'élim
      • Cmax est dir proport à la dose et à la F 

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Décrivez les particularités PK lors qu'il y a un temps de latence pour la voie EV

  • Le TL survient lorsqu'il y a un rétard dans l'abs SANS que la vitesse d'abs soit changée
  • Cp = FKaD/Vd(Ka-Ke)  *  (e-Ke(t-TL)- e-Ka(t-TL)
  • Dans l'équation Cp = Be-Ket-Ae-Kat , les ordonnées à l'origine, A et B, n'ont plus la même valeur. 
  • Le TL répresente le temps où les 2 droites se rencontrent, soit TL= (LnA - LnB)/kA-kE

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Comment peut-on calculer la Cl lorsqu'on est en présence des deux phénomènes, soit l'abs et l'élimination?

  • Que ce soit avec un modèle à un compartiement ou à deux, la Cl se calcule de la même façon
    • Une fois que le mx est abs (qui se trouve a/n sanguin) le PA a les mêmes caractéristiques physico-chimiques que si IV (l'élimination dépend des ces propriétés uniquement). 
  • Clp = Ke * Vd

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C'est quoi les particularités des données PK urinaires pour la voie EV?

  • En recueillant les urines fractionnées, on peut évaluer (1) la vitesse d'excrétion urinaire et (2) la qté urinaire excrétée à l'infini
    • Vit d'excrétion urinaire: dAu/dt = Ap *(Kr)
      • dAu/dt = FDKa/(Ka-Ke) * (Kr) * (e-ket-e-kat
      • Lorsque Ka>>>Ke: dAu/dt = FDKa/(Ka-Ke) (Kr) e-ket . Si on utilise le Ln des deux côtés de l'équation, on peut trouver le Ke et l'ordonnée à l'origine grâce à la droite et Ka par la méthode de résidus
  • La qté de mx excrétée à l'infini correspond à Au∞ = FDfu
    • Où fu = Kr/Ke

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Expliquez le but des doses répétées

  • Maintenir une Cp/ réponse pharmacologique constante (comme si perfusion IV) à l'aide d'une dose et d'un écart tx constant
  • Éviter les phénomènes d'accumulation (-> EI, toxicité)

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C'est quoi le principe de la superposition?

  • Si l'admin d'un mx est répétée avant l'élimination totale du produit, on a alors une addition des [ ]
  • Ce principe assume que les doses précédentes n'affecteront pa la PK des doses subséquentes
  • Ce principe nous permet de prédire l'ASC après des doses multiples en se basant sur l'ASC d'une dose unique (ordre 1)
    • À l'équilibre, input = output. Les Cp aug donc ad un pseudo plateau/ état d'équilibre (avec des pics et creux)

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Nommez des exemples de situations où le principe de superposition ne s'applique pas car la PK du mx change après plusieurs doses

  • Δ physiopathologique du pt (IRA)
  • Saturation d'un enz de transport du mx
  • Induction/ Inhibition enz
  • Mx avec cinétique non-linéaire.

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Expliquez les particularités des doses répétées de la voie IV

  • Pour que la C à l'eq s'élève, il faut que l'intervalle posologique soit plus petit que le temps nécessaire à l'élimination du mx
  • Les Ceq oscillent entre des valeurs max après l'admin (C1max= D/Vd) et min à la fin de l'intervalle posologique (C1min= D/Vd * e-keπ)
  • Ainsi, la fraction résiduelle dans l'organisme à la fin de l'intervalle posologique = Cmin/Cmax = e-keπ 
    •  Facteur de perte = 1-e-keΠ et facteur d'accumulation 1/1-e-keΠ 
    • Ainsi la Ceq max = D/(Vd (1-e-keΠ ) et                      Ceq min = Ceq max * e-keΠ 
  • Comme à l'eq la vitesse d'adm et égale à la vit d'élimination et que Ceq(max-min)= D/Vd :. ASC intervalle posologique = ASC dose unique.
  • Avant l'atteinte de l'éq, la Cp se mesure à partir de l'équation Cn (où n = nombre dedoses)
    • Si n est élevé et que t = Π, Cp= Ceqmin. 

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Expliquez l'utilité d'une dose de charge

  • Le temos requis pour atteindre l'équilibre est uniquement fct du temps de demi-vie du mx (5-7 T1/2)
  • Une dose de charge est utilisée lorsque une Cp éq est nécessaire rapidement - urgence
  • La dose de charge est calculée en dct de la Cp min éq (Ceqmin/C1min = Dc = De/ (1-e-keΠ)
  • C'est pareil lors d'un bolus IV + perfusion, sauf que les Cp vonst osciller entre des max et des mins

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Décrivez les particulariéts des perfusion IV intermittente

  • Certains atbs (aminoglycosides, vanco) exigent l'obtention des Cmax en alternance avec Cmin afin d'exercer activité tx tout en réduisant au min la toxicité
  • Ces mx ne sont pas abs par voie orale
    • C1min = (Ko/Cl * (1-e-ket)) * e-ke(Π - t)). 
    • Pour l'équilibre, il faut diviser par (1-e-keΠ)

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Décrivez les particularités des doses répétées pour la voie EV

  • Les pics sont moins accentués que ceux observés après admin IV.
  • L'écart entre les Cmax et Cmin est aussi moins grand.
  • On utilise la même équation pour calculer la Cp en EV, mais on divise chaque e-X par le facteur d'accumulation 
  • La Cmoyéq = FD/VKeΠ
  • Le calcul de la dose de charge est le même

 

  • Le temps de demi-vie (ou Ke) détermine à quel vitesse l'éq sera atteint
    • ​Dose de charge pour accélérer le processus
  • L'intervalle (vs T1/2) et la dose d'entretien déterminent la Cp qui sera atteinte à l'éq
    • Si l'index tx est étroit, on joue plutôt sur l'intervalle

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Comment peut-on retrouver une superposition des courbes plasmatiques moyennes entre la voie IV et EV

Lorsque les doses quotidiennes sont identiques et que la F est égale à l'unité

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Décrivez les facteurs qui modifient le choix de la fréquence d'administration (l'intervalle)

  • Le T1/2 du mx (++ en relation avev la fréquence d'admin)
  • L'effet du mx persiste plus longtemps que 5-7 T1/2 (effet résiduel, synthèse de protéines, mort cellulaire)
  • L'index tx est à considérer. (étroit (héparine)= perfusion, large (pénicilline) doses élevées).
  • La Cl et le volume de distribution du mx (amiodarone)

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Décrivez l'impact de la non observance lors des mx à doses répétées

  • Pour un même mx donné à des doses et intervalles équivalentes, les Cpmax et min (creux et pics) sont plus importants pour celui qui est prise à la plus grande dose (au moindre intervalle). 
    • Ainsi les conséquences d'un oubli d'une dose sont plus importants
    • Plus le ration Π/T 1/2 est petit, moins important sera l'impact de l'oubli d'une dose.

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Décrivez l'utilisation de la perfusion

  • Utilisé ++ hôpital, lorsqu'une pharmacothérapie de soutien (dose/vitesse constante) est requise (ordre 0
    • Réponse/ Cp constante/ à l'eq
    • Éviter les EI d'une injecion en bolus: précipitation ou cristallisation du mx a/site d'injection
    • Éviter fluctuations des Cp
    • Mx à index tx étroit et T1/2 très courte 
  • Exemples: nutrition parentérale, Anti-néopl, analgésie, ATB, immunosp, hydratation

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Décrivez les particularités PK de la perfusion

  • Modèle monocompartimentale avec une entrée du mx d'ordre 0 et une sortie d'ordre 1. 
  • Au début, étant donné la faible Ap/ Cp, le taux d'élimination est plus faible que celui d'admin (K0 > ke)
  • Avec l'aug de la Cp, le taux d'élimination aug proportionnellement (Mais il ne peut pas dépasser le taux d'dministration) ad qu'il devient équivalent au taux d'administration
    • À ce moment, la Cp de mx dans l'organisme reste constante = état d'équilibre, représente aussi l'accumulation maximale de mx qu'on peut atteindre avec cette vitesse de perfusion d'ordre 0. 

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Décrivez la vitesse de changement pour la perfusion

  • La vitesse de changement de la qté de mx dans l'organisme est égale à la différence entre la vitesse de perfusion et la vitesse d'élimination
    • dAp/dt = ko - keAp
  • Au plateau, la vitesse de changement est nulle (vit entrée = vitesse sortie et la Ceq = ko/Cl = ko/VdKe 

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Décrivez les Cp lors de la perfusion

  • En tout le temps, les Cp cprrespondent à                           Cp= Ko/VdKe * (1-e-ket)
    • Lorsque t >> T1/2 d'élimination, le terme exponentiel devient nul. 

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Décrivez l'état d'éq lors d'une perfusion

  • L'état d'éq est atteint lorsque: 
    • Une vitesse d'admin constante, d'ordre 0 = à une vit d'élim d'ordre 1 (après 5-7 T1/2)
    • Les Cl rénales et métaboliques sont inchangées et la vit de perfusion maintenue
    • Les liens aux pp et le Vd reste constante.
  • Si aucune dose de charge n'est admin (soit aug la dose ou la vitesse de perfusion (Dc)), le TEMPS pour atteindre l'éq est invariable et constant
  • Un changement de vitesse de perfusion amène une nouvelle Cpéq qui est atteinte après 5-7T1/2
  • La valeur de Ceq dépend de la vitesse d'administation et du Vd 

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Décrivez les particularités PK de la perfusion + bolus IV

  • Pour déterminer la dose du bolus IV, on estime que la     Ceq = C0 du bolus. (Dloading =CeqVd = Ko/Ke)
  • En tout temps, la Cp est égale à la somme des Cp du    bolus + perfusion(Cp = Ceq e-ket + Ceq (1-e-ket)). (À l'équilibre la Ceq = Ko/Ke*Vd) 

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Décrivez l'équation de l'arrêt de la perfusion                                (Cp = Ko/VdKe  *  1-e-ket * e-ket') où Ko/VdKe = Cpéq

  • 1-e-ket  décrit l'approchement à l'atteinte d el'éq.
    • t repreésente le temps de la perfusion
  • e-ket' représente le temps depuis la cessation de la perfusion (idem t'). 

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Comment peut-on obtenir le Ke lors des perfusions?

  • En recueillant des échantillons pendant la phase d'accumulation ad atteinte Ceq
  • Ln (Ceq-Cp)/temps = -Ke