PK 10-13 Flashcards
(37 cards)
1
Q
Décrivez les particularités de la PK à partir des données urinaires [Voie IV]
A
- Les données urinaires sont habituellement exprimées en termes de qté excrétée (et non de []; vol urinaire diff).
- Méthode pas valable si mx n’est pas éliminé par les reins: il faut une fu + que 10% (EXCRÉTION)
- Les variations pH urinaire influencent les vitesses d’excréssion urinaire et les qtés excrétées.
- Ch. collecte d’échantillons urinaires = miction complète
- fu= Au∞ /Dose = Kr/ Ku
- ∞ = 5-7 T1/2
- Ajustement en IR à partir 30%, index tx
2
Q
En ce qui concerne la PK des données urinaires, décrivez la méthode de vitesse d’excrétion urinaire [VOIE IV]
A
- Excrétion urinaire/rénale = processus ordre 1 qui est TOUJOURS proportionnel aux Cp
- dAu/dt = Kr Ap0e-ket
- ≈Vitesse d’excrétion urinaire (Cu*Volu/intervalle de collecte)
- L’intervakke de collecte doit être constante et n’excède pas 1-2x T1/2.
- => Ln (≈ vitesse d’excrétion urinaire) en fct du temps: m= -Ke
- Collecte d’échantillons pour une période de 3-4 T1/2
3
Q
Décrivez les équations: e-x, 1/e-x , 1-e-x et 1/1-e-x
A
…
4
Q
En ce qui concerne les particularités de la PK des données urinaires, décrivez la méthode cumulative [VOIE IV]
A
- Au= Kr/Ke * D (1-e-Ket)
- Kr/Ke * D = Au∞
- :. ln (Au∞ -Au) = ln Au∞ -Ket (qté excrétée en fct du temps)
- Collecte d’échantillons urinaires ad épuisement du processus (7T1/2)
- :. Plus précise.
5
Q
Décrivez les particularités de la voie extravasculaire (EV)
A
- Les Cp du mx sont déterminées par 2 processus, soit l’abs et l’élimination
- La vitesse d’entrée régie par Ka (ordre 1) (Parfois ordre 0: patch transd, pompe osmotique)
- Ka dépend du PA ET forme pharmaceutique (voie d’admin)
- La vitesse de sortie régie par Ke (ordre 1); (inclut métabolisme et excrétion)
- Ke dépend des caractéristiques du PA seulement.
- Lorsque la vit d’élimination atteint la vit d’abs = Tmax (Cmax)
- Il faut 5-7 T1/2 d’abs pour compléter le processus d’abs (= pour élimination. Pas les mêmes valeurs)
- La phase d’abs crée en apparence un deuxième compartiment!
6
Q
Dans l’équation qui décrit les Cp en fct des deux processus biologiques, soit l’abs et l’élimination, c’est quoi le rôle des constantes A et B?
A
- Cp = FDKa/Vd(Ka-Ke) * (e-Ket-e-Kat)
- Où “ “ = B (élimination) et A (abs)
- Cp = Be-Ket - Ae-Kat
- A et B répresentent une Ci qui entre dans l’organisme en présence des 2 processus.
7
Q
Comment estime-t-on le Ka et le Ke lorsque Ka>>>Ke? (étape limitante, estimation Ka et Ke à partir des prélèvements sanguins)
A
- Lorsque l’abs est d’ordre 1, l’étape limitante et la phase d’élimination
- Le mx s’accumule et son élimination suivra donc un ordre 1.
- Afin de bien caractériser la phase de l’élimination, une droite de régression est effectuée sur la partie terminale de la courbe (t est grand, e-Kat tend vers 0. Donc, Cp = Be-Ket ).
- Pente: Ln(ΔCp)/temps = -Ke. B est Cp(0).
- À partir du Ln(Cp(t)), on peut estimer le Ka en utilisant la méthode des résidus.
- Faire une droite: valeur extrapolée (y1’)- valeur exp (y1), placer les valeurs en fct du temps
- La pente de cette droite = -Ka
(Si Ka<<<ke: abs limitante: cp=”-Ae<sup”>-Kat; même type de courbe, mas Ka est obtenue par la partie terminale de la courbe et Ke par résidus). </ke:>
8
Q
Dans le cas d’un mx avec un T1/2 élimination < T1/2 d’abs, quel est le procésus le plus lent/limitant?
A
- Ke>>>Ka
- :. Abs est l’étape limitante
9
Q
Afin de pouvoir évaluer la formulation d’une forme pharmaceutique, la différence entre 2 formes pharmaceutiques et la biodisponibilité et la bioéquivalence, il est primordial de connaître ces paramètres. Lesquels? Qu’est-ce qu’ils répresentent?
A
- ASC représente l’ampleur de l’abs
- Cmax: représente la plus grande [] qui peut être atteinte après une dose unique
- Tmax: indicateur de la vitesse à laquelle le mx est abs (À ce moment, VitAbs = Vitélimination)
- Cp en fct des 2 processus biologiques permet: Tmax= ln(Ka/Ke)/Ka-Ke
- Cmax = FD/Vd e-KeTmax
- :. Tmax est en fct de l’abs et de l’élim
- Cmax est dir proport à la dose et à la F
10
Q
Décrivez les particularités PK lors qu’il y a un temps de latence pour la voie EV
A
- Le TL survient lorsqu’il y a un rétard dans l’abs SANS que la vitesse d’abs soit changée
- Cp = FKaD/Vd(Ka-Ke) * (e-Ke(t-TL)- e-Ka(t-TL))
- Dans l’équation Cp = Be-Ket-Ae-Kat , les ordonnées à l’origine, A et B, n’ont plus la même valeur.
- Le TL répresente le temps où les 2 droites se rencontrent, soit TL= (LnA - LnB)/kA-kE
11
Q
Comment peut-on calculer la Cl lorsqu’on est en présence des deux phénomènes, soit l’abs et l’élimination?
A
- Que ce soit avec un modèle à un compartiement ou à deux, la Cl se calcule de la même façon
- Une fois que le mx est abs (qui se trouve a/n sanguin) le PA a les mêmes caractéristiques physico-chimiques que si IV (l’élimination dépend des ces propriétés uniquement).
- Clp = Ke * Vd
12
Q
C’est quoi les particularités des données PK urinaires pour la voie EV?
A
- En recueillant les urines fractionnées, on peut évaluer (1) la vitesse d’excrétion urinaire et (2) la qté urinaire excrétée à l’infini
- Vit d’excrétion urinaire: dAu/dt = Ap *(Kr)
- dAu/dt = FDKa/(Ka-Ke) * (Kr) * (e-ket-e-kat)
- Lorsque Ka>>>Ke: dAu/dt = FDKa/(Ka-Ke) (Kr) e-ket . Si on utilise le Ln des deux côtés de l’équation, on peut trouver le Ke et l’ordonnée à l’origine grâce à la droite et Ka par la méthode de résidus
- Vit d’excrétion urinaire: dAu/dt = Ap *(Kr)
- La qté de mx excrétée à l’infini correspond à Au∞ = FDfu
- Où fu = Kr/Ke
13
Q
Expliquez le but des doses répétées
A
- Maintenir une Cp/ réponse pharmacologique constante (comme si perfusion IV) à l’aide d’une dose et d’un écart tx constant
- Éviter les phénomènes d’accumulation (-> EI, toxicité)
14
Q
C’est quoi le principe de la superposition?
A
- Si l’admin d’un mx est répétée avant l’élimination totale du produit, on a alors une addition des []
- Ce principe assume que les doses précédentes n’affecteront pa la PK des doses subséquentes
- Ce principe nous permet de prédire l’ASC après des doses multiples en se basant sur l’ASC d’une dose unique (ordre 1)
- À l’équilibre, input = output. Les Cp aug donc ad un pseudo plateau/ état d’équilibre (avec des pics et creux)
15
Q
Nommez des exemples de situations où le principe de superposition ne s’applique pas car la PK du mx change après plusieurs doses
A
- Δ physiopathologique du pt (IRA)
- Saturation d’un enz de transport du mx
- Induction/ Inhibition enz
- Mx avec cinétique non-linéaire.
16
Q
Expliquez les particularités des doses répétées de la voie IV
A
- Pour que la C à l’eq s’élève, il faut que l’intervalle posologique soit plus petit que le temps nécessaire à l’élimination du mx
- Les Ceq oscillent entre des valeurs max après l’admin (C1max= D/Vd) et min à la fin de l’intervalle posologique (C1min= D/Vd * e-keπ)
- Ainsi, la fraction résiduelle dans l’organisme à la fin de l’intervalle posologique = Cmin/Cmax = e-keπ
- Facteur de perte = 1-e-keΠ et facteur d’accumulation 1/1-e-keΠ
- Ainsi la Ceq max = D/(Vd (1-e-keΠ ) et Ceq min = Ceq max * e-keΠ
- Comme à l’eq la vitesse d’adm et égale à la vit d’élimination et que Ceq(max-min)= D/Vd :. ASC intervalle posologique = ASC dose unique.
- Avant l’atteinte de l’éq, la Cp se mesure à partir de l’équation Cn (où n = nombre dedoses)
- Si n est élevé et que t = Π, Cp= Ceqmin.
17
Q
Expliquez l’utilité d’une dose de charge
A
- Le temos requis pour atteindre l’équilibre est uniquement fct du temps de demi-vie du mx (5-7 T1/2)
- Une dose de charge est utilisée lorsque une Cp éq est nécessaire rapidement - urgence
- La dose de charge est calculée en dct de la Cp min éq (Ceqmin/C1min = Dc = De/ (1-e-keΠ)
- C’est pareil lors d’un bolus IV + perfusion, sauf que les Cp vonst osciller entre des max et des mins
18
Q
Décrivez les particulariéts des perfusion IV intermittente
A
- Certains atbs (aminoglycosides, vanco) exigent l’obtention des Cmax en alternance avec Cmin afin d’exercer activité tx tout en réduisant au min la toxicité
- Ces mx ne sont pas abs par voie orale
- C1min = (Ko/Cl * (1-e-ket)) * e-ke(Π - t)).
- Pour l’équilibre, il faut diviser par (1-e-keΠ)
19
Q
Décrivez les particularités des doses répétées pour la voie EV
A
- Les pics sont moins accentués que ceux observés après admin IV.
- L’écart entre les Cmax et Cmin est aussi moins grand.
- On utilise la même équation pour calculer la Cp en EV, mais on divise chaque e-X par le facteur d’accumulation
- La Cmoyéq = FD/VKeΠ
- Le calcul de la dose de charge est le même
-
Le temps de demi-vie (ou Ke) détermine à quel vitesse l’éq sera atteint
- Dose de charge pour accélérer le processus
-
L’intervalle (vs T1/2) et la dose d’entretien déterminent la Cp qui sera atteinte à l’éq
- Si l’index tx est étroit, on joue plutôt sur l’intervalle
20
Q
Comment peut-on retrouver une superposition des courbes plasmatiques moyennes entre la voie IV et EV
A
Lorsque les doses quotidiennes sont identiques et que la F est égale à l’unité
21
Q
Décrivez les facteurs qui modifient le choix de la fréquence d’administration (l’intervalle)
A
- Le T1/2 du mx (++ en relation avev la fréquence d’admin)
- L’effet du mx persiste plus longtemps que 5-7 T1/2 (effet résiduel, synthèse de protéines, mort cellulaire)
- L‘index tx est à considérer. (étroit (héparine)= perfusion, large (pénicilline) doses élevées).
- La Cl et le volume de distribution du mx (amiodarone)
22
Q
Décrivez l’impact de la non observance lors des mx à doses répétées
A
- Pour un même mx donné à des doses et intervalles équivalentes, les Cpmax et min (creux et pics) sont plus importants pour celui qui est prise à la plus grande dose (au moindre intervalle).
- Ainsi les conséquences d’un oubli d’une dose sont plus importants
- Plus le ration Π/T 1/2 est petit, moins important sera l’impact de l’oubli d’une dose.
23
Q
Décrivez l’utilisation de la perfusion
A
- Utilisé ++ hôpital, lorsqu’une pharmacothérapie de soutien (dose/vitesse constante) est requise (ordre 0
- Réponse/ Cp constante/ à l’eq
- Éviter les EI d’une injecion en bolus: précipitation ou cristallisation du mx a/site d’injection
- Éviter fluctuations des Cp
- Mx à index tx étroit et T1/2 très courte
- Exemples: nutrition parentérale, Anti-néopl, analgésie, ATB, immunosp, hydratation
24
Q
Décrivez les particularités PK de la perfusion
A
- Modèle monocompartimentale avec une entrée du mx d’ordre 0 et une sortie d’ordre 1.
- Au début, étant donné la faible Ap/ Cp, le taux d’élimination est plus faible que celui d’admin (K0 > ke)
- Avec l’aug de la Cp, le taux d’élimination aug proportionnellement (Mais il ne peut pas dépasser le taux d’dministration) ad qu’il devient équivalent au taux d’administration
- À ce moment, la Cp de mx dans l’organisme reste constante = état d’équilibre, représente aussi l’accumulation maximale de mx qu’on peut atteindre avec cette vitesse de perfusion d’ordre 0.
25
Décrivez la **vitesse de changement** pour la perfusion
* La vitesse de changement de la qté de mx dans l'organisme est égale à la différence entre la v**itesse de perfusion et la vitesse d'élimination******
* ****dAp/dt = ko - keAp
* Au plateau, la vitesse de changement est nulle (vit entrée = vitesse sortie et la Ceq = ko/Cl = ko/VdKe
26
Décrivez les Cp lors de la perfusion
* En tout le temps, les Cp cprrespondent à Cp= Ko/VdKe \* (1-e-ket)
* Lorsque t \>\> T1/2 d'élimination, le terme exponentiel devient nul.
27
Décrivez l'état d'éq lors d'une perfusion
* L'état d'éq est atteint lorsque:
* Une vitesse d'admin constante, d'ordre 0 = à une vit d'élim d'ordre 1 (**après 5-7 T1/2**)
* Les Cl rénales et métaboliques sont inchangées et la vit de perfusion maintenue
* Les liens aux pp et le Vd reste constante.
* Si aucune dose de charge n'est admin (soit aug la dose ou la vitesse de perfusion (Dc)), **le TEMPS pour atteindre l'éq est invariable et constant**
* Un changement de vitesse de perfusion amène une nouvelle Cpéq qui est atteinte après 5-7T1/2
* **La valeur de Ceq dépend de la vitesse d'administation et du Vd**
28
Décrivez les particularités PK de la perfusion + bolus IV
* Pour déterminer la dose du bolus IV, on estime que la Ceq = C0 du bolus. (Dloading =CeqVd = Ko/Ke)
* En tout temps, la Cp est égale à la somme des Cp du **bolus + perfusion****.** (Cp = Ceq e-ket + Ceq (1-e-ket)). (À l'équilibre la Ceq = Ko/Ke\*Vd)
29
Décrivez l'équation de l'arrêt de la perfusion (Cp = Ko/VdKe \* **1-e-ket \* e-ket'**) où Ko/VdKe = Cpéq
* 1-e-ket décrit l'approchement à l'atteinte d el'éq.
* t repreésente le temps de la perfusion
* e-ket' représente le temps depuis la cessation de la perfusion (idem t').
30
Comment peut-on obtenir le Ke lors des perfusions?
* En recueillant des échantillons pendant la phase d'accumulation ad atteinte Ceq
* Ln (Ceq-Cp)/temps = -Ke
31
Résuméz les caractéristiques des paramètres PK lors d'une **IH\*\*\***
* A: Dim de la vitesse d'abs
* D:
* Vd apparent influencé par la Flp et la présence d'ascite (ascite aug le Vd)
* Dim de la liaison aux pp par: dim des la C des protéines liantes (albumine++), Constante d'affinité plus faible, déplacement par des subs endogènes, conséquences PK difficilement prévisibles
* Mhépatique: Pas d'indicateurs fiables, capacité métabolique de l'hépatocyte semble intacte. Dim de l'extraction causée par des Δ dans la microcirculation (**shunt extra et intra hépatiques;** sang contourne hépatocytes =\> V.centrales); Capillarisation des sinusoïdes. **Aug de la F pour les mx à Cl intrinsèque élevée.**
* E: Cl rénale dim, mais souvent masquée par aug de la Flp.
* Estimation ClCr peut être fausée par présence d'ascites et dim masse musculaire, dim de dégradation de créatine, proportion de sécrétion tub + imp lorsque FG dim.
32
Décrivez les différents tests biochimiques pour évaluer la fct hépatique
* Ces tests manquent de spécificité et de sensibilité:
* **Albumine sérique**: capacité de synthèse protéique
* **Aminotrasnférase sérique:** dommages a/n des hépatocytes
* Ils sont utilisés de façon qualitative afin d'ajuster doses chez un même pt
33
Décrivez les facteurs influençant la fct hépatique
* HyperThy pourrait aug Cl des mx (HypoThy dim)
* Hormones pancréatiques (DB) amène des Δ dégénératifs au foie
* Hormones gonadiques: oestrogènes (mx) dim le contenu en CYP450
* Glucocorticoïdes (CS) induisent CYP 2B, 2C, 3A.
* Lorsque ajustés pour taille et IMC, hommes = femmes
* Δ cicardienne: DS hépatique dim lorsque debout. Δ Cl des mx avec E fort
* État inflammatoire: dim activité/contenu des CYP450
* Âge, pas d'effet sur sulfatation et glucuronidation
* Diète riche en protéines/pauvre glu aug le métabolisme
34
Interprétez les ajustements posologiques à apporters lors d'hépatite, de cholestase et de cirrhose
* Hépatite: Δ moins imp si Htite aiguë. Dim. de l'élimination si htite chronique, mais pas suffisante pour réduire doses. Δ plus imp pour rxn de phase I que de phase II.
* Cholestase (stase de la bile dans voies biliaires): dommages hépatocellulaires, dim de la qté des CYP450 au foie
* Cirrhose (relié à des ascite, encéphalopathie hépatique, carcinomes et coagulopathie): corrélation entre sévérité et dim du métabolisme. **Une dim de la dose est recommandé ++ pour mx à E élevé.** (si E faible, voir état pt)
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Résuméz les caractéristiques des paramètres PK chez **la personne âgée**
* A:
* Dim la surface de l'épothélium intestinal, motilité, DS et sécrétion ac gastrique (Abs ne semble pas affectée, mais: dim abs ac faibles, molécules nécessitant transport facilité et indométhacine, prazocin et digoxine).
* Attention aux agents qui dim la motilité gastro-intestinale (Anti-Ach, Anti-dep 3cycl, opioïdes) Effet + imp que vieillissement.
* Dim abs cutanée (**DS**), abs **IM** erratique.
* D: **Cp albumine** dim chez dénutries, (Flp plus importante)
* M: Phase 1: attention aux mx avec **E élevé (dim du DS**; mais fct hépatique semble intacte), phase II inchangée
* E: La **Cl rénale est dim**: EI, toxicité.
\*Dim des capacités de l'homéostasie
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Résuméz les caractéristiques des paramètres PK chez **l'enfant (1-12ans)**
* A:
* la dim des ac biliaires peut altérer le cycle entéro-hépatique.
* L'**abs orale des mx peut être aug** chez le nouveau-né, le nourrison et l'enfant à cause d'un **temps de transit retardé** dans l'intestin grêle. (Moins sécrétion ac et de enz).
* Abs percutanée + importante ad 4 mois; abs IM et IRectale erratique
* D: Masse/% en eau et en graisse aug durant 1e année. Albumine et @1-glycop inférieures et bilirubine sup ad 1 an. **Présence de protéines foetales: Aug Vd (+ liposoluble).**
* M: en général: faibe activité CYP et UGT (n-né; + imp chez enfants puis dim). 3A7 prédominant (att aux mx métabolisés par 3A4, eg cisapride).
* É: **Prédominance glomérulaire**
37
Résuméz les caractéristiques des paramètres PK chez **la personne obèse**
* A: attention particulière lors de la chx bypass (dim?)
* D:
* auf du DébitCard, vol sanguin et de la masse graisseuse [aug masse corporelle] **(Vd** **_lipophiles_ aug?).**
* Liaison aux pp inchangée, mais Cp **ac gras libres aug,** compétition pour site de liaison à l'albumine (aug Flp) (liaison aux lipop aug?)
* M: infiltration graisseuse a/n foie (≈ hépatite légère). Phase I dim (2B6, 3A4), phase II aug (UGT, S)
* E: Aug masse des reins et la filtration
* Prédisposition pour autres états pathologiques ce qui complique interprétation des résultats
