Rxns de phase I (biotransformation) et intxn mx Flashcards Preview

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Flashcards in Rxns de phase I (biotransformation) et intxn mx Deck (28)
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Décrivez l'importance et effets de la biotransformation sur l'élimination et l'activité des mx

  • La bioT implique qu'il y a eu une modification de la structure chimique du mx par un système enzymatique (ou par l'env).
  • Le métabolite est souvent moins toxique/active et plus hydrosoluble (rôle de détoxication)
  • Chaque métabolite a ses propes caractéristiques PK indépendantes de celles de la molécule mère, mais susceptibles de les modifier (procaïnamide BCC, métabolite = NAPA BCK).
  • Les mx sont souvent métabolisés par plusierus cytochromes (rédondance)

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C'est quoi les 3 effets que peuvent avoir les rxn de bioT sur les mx?

  • Inactivation: formation de métabolites inactifs
  • Activation: l'activité pharmacologique de la pro-drogue est obtenue seulement après bioT
  • Poentialisation: tant le mx come le métabolite sont actifs. Le métabolite peut possèder une activité pharmacologique différente (procaïnamide)

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C'est quoi les effets sur la toxicité que la bioT peut avoir sur un mx?

  • Dim de la toxicité (processus de détoxication)
  • Aug de la toxicité (réactivation): Formation d'un métabolite réactif (R•). Des époxudes ou des hydroxylamines formeraient des complexes avec des macromolécules (ADN, ARN, p membranaires, Hgb). (nécrose hépatique, méthémoglobinémie...)

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Décrivez les effets les plus importants de la bioT sur un mx en ce qui concerne ses propriétés physicochimies

  • Modification de la structure chimique. Les plus importantes pour ce qui est de la PK du mx sont:
    • pKa: modification afin de promouvoir l'ionisation de la molécule au pH physiologique 
    • solubilité: métabolites formés sont plus polaires que le mx
  • Il en résulte une aug de l'hydrosolubilité ce qui favorise l'excrétion urinaire/biliaire du métabolite

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En ce qui concerne les oxydations microsomiques (système de la monooxygénase du Cyp450), décrivez la localisation des sites de bioT. 

  • Organes: foie, intestins, reins, poumons.
    • Au niveau du réticulum endoplasmique lisse 

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En ce qui concerne les oxydations microsomiques (système de la monooxygénase du Cyp450), décrivez les propriétés des composants du système

  • Les microsomes sont des particules de réticulum endoplasmique obtenues par centrifugation d'homogénats d'organes (pas un système enz pur). 
  • Ils sont composés de protéines et de phospholipides à parts égales.
  • Deux catégories de protéines ont été identifiées: des flavoprotéines et des hémoprotéines. Ces dernières sont constituées par le cytochrome b5 et le cytP450
    • Le CYP450 transforme toute molécule liposoluble (non-spécificité)*** (mx, hormones, vit, ag)
    • Le CYP450 a besoin d'un apport en NADPH (cofacteur) et d'O2 pour catalyser les rxn d'oxydation.

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Décrivez le mécanisme réactionnel de la monooxygénase du CYP450

  • Composantes essentielles: CYP450 (/b5) réductase, Cyp450, phospholipides
  • RH + O2 + H+  + NADPH -> ROH + H20 + NADP+
    • Fe: ferrique -> ferreux 
    • CyP450 hémoprotéine dont site actif est de type porphyrine dans lequel on retrouve un atome de Fe à l'état oxydé (Fe3+, fer ferrique).
  1. RH interagit avec la forme oxydée du P450 pour former un complexe. L'atome de Fe est réduit (Fe2+) par le transfert d'un e- du NADPH par la CYP450 réductase.
  2. Une molécule d'O2 atmosphérique réagit avec le complxe réduit P450 et le substrat. Ce dernier subit une autre réduction d'un e- a/n d'un atome d'oxygène. L'oxygène devient activé chimiquement et l'atome de Fe reprend sont état oxydé
  3. (spontanée): incorporation d'un atome d'oxygène dans une molécule d'eau; formation de la forme oxydée du cofacteur (NADP+)? et la formation du substrat hydroxylée (ROH). 

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Décrivez les différents facteurs CHIMIQUES pouvant modifier la bioT des mx

  • Structure chimique: détermine la nature des métabolites qui seront formés. Chaque gr ont des affinités différentes pour les différentes enz hépatiques. 
  • Propriétés: liposolubilité + pKa. Plus un mx est liposoluble, plus rapidement il est métabolisé. Le pKa influence le rapport de la forme non-ionisée/ionisée au pH physiologique. 
  • Configuration: Les differents enz du CYP450 ont une grande spécificité (séléctivité) pou un substrat due à la configuration du site de fixation du substrat et du site actif de l'enz. (Détermine aussi la nature des métabolites)

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Décrivez l'inhibition enz 

[facteurs BIOCHIMIQUES pouvant modifier la bioT des mx]

  • ​Dim de la bioT d'un mx par un autre composé présent au même moment. (intxn mx)
  • L'inhibition est fct de L'AFFINITÉ des deux substrats pour l'enz et de leur CONCENTRATION au site enzymatique
    • L'agent possèdant la plus grande affinité ou C au site enzymatique sera considéré comme l'inhibiteur. 
    • La Cp et le T1/2 de l'autre agent augmenterait
  • L'inhibition peut être soit suicidaire (covalente; le corps doit refaire des nouvelles enz) ou réversible (transitoire; +souvent). 
    • L'inhibition réversible atteint son max quand l'inhibiteur atteint sa Céq. Les effets de l'inhibition se produissent RAPIDEMENT
    • Le potentiel inhibiteur (affinité de l'inhibiteur pour l'enz) est représenté par la constante d'inhibition (Ki​).
    • Les mx avec une valeur faible de Ki sont des inhibiteurs puissants (< 2uM). 
  • Une inhibition compétitive est lorsque les 2 mx entrent en compétition pour le site d'action (affinité, C!)
  • Une inhibition non compétitive est lorsque l'inhibiteur se lie à un site allostérique inactivant l'enz. 

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Décrivez l'induction enz 

[facteurs BIOCHIMIQUES pouvant modifier la bioT des mx]

  • Aug de la CONCENTRATION d'une enz impliquée dans la bioT (capacité intrinsèque reste =).
    • Cela entraine une dim Cp du mx, son T1/2 et une aug de la Clhépatique
    • Diff mécanismes (dép de l'agent inducteur): aug de la txpn du gène codant pour le CYP, stabilisation ARNm, dim de la dégradation ARNm ou CYP.
  • L'induction n'est pas un phénomène immédiat, peut prendre des j-sem (LENT vs inhibition).
  • Processus réversible, disparait en absence de l'inducteur (T1/2 de l'enz)

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Résumez les caractéristiques de la cinétique enzymatique et définisez la Cl intrinsèque

  • La cinétique enz considère qu'une mole de mx va interagur avec une mole d'enz our former un complexe intermédiaire (enz-mx) et puis un métabolite et la régénération de l'enz.
  • Lorsque la C du mx < à celle de l'enz = ordre 1. Si C mx est supérieure, l'enz devient saturée = ordre 0. 
  • Km: C du mx à laquelle la rxn arrive à Vitmax/2
  • Vmax: vitesse de bioT lorsque toutes les enz sont sous saturées.
    • Le Vmax est directement proportionnel à la Ctot enz.
    • Le Km est inversement proportionnel à l'affinité du mx pour l'enz. 
  • La Cl intrinsèque est la capacité du foie à métaboliser un mx. Reflète l'activité enz (Clint = Vmax/Km)

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Décrivez les conséquences sur la cinétique enzymatique lors d'une inhibition compétitive et non compétitive et lors d'une induction

Inhibition compétitive 

  • Aug du Km, mais Vmax reste le même
  • Une aug de la C du mx inhibé peut renverser partiellement ou totalement l'inhibition.

Inhibition non compétitive

  • Le Km n'est pas altéré, par contre le Vmax est diminué.
  • Cette inhibition ne peut pas être renversée par l'aug de la C du mx.

Induction

  • Le Km reste le même, alors que le Vmax est augmenté
  • Lors de l'arrêt de l'inducteur, les effets ne disparaissent pas immédiatement. 

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Décrivez les conséquences sur la Clhép, la Cp et la toxicité, lors d'une dim du débit sanguin et lors d'une inhibition enz pour des mx à E faible et fort.

...

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Décrivez les relations entre les isoenzymes du CYP450

  • Le CYP450 est composé d'une famille d'isoenz qui possèdent le même MA catalytique des rxn d'oxydation.
  • Elles diffèrent toutefois dans la spécificité qui est déterminée par le site de fixation de ll'isoenz. 
    • Deux enz différentes peuvent utiliser la même rxn oxydative (donner même métabolite)
    • Un mx peut être métabolisés par différentes enz dans la même position (rédondance) ou ailleurs (régiosélectivité).

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Expliquez la nomenclature des isoenz du CYP450 et estimez l'importance des différentes familles des Cyp

  • Les isoenz sont regroupées selon le pourcentage d'homologie de leur séquence en aa: 
    • superfamille de gènes (CYP) -> familles CYP1-4: bioT de xénobiotiques (40% homo) -> sous-famille (55% homo) 
  • Chaque famille bioT certains types de mx et ont des agents inhibiteurs/inducteurs particuliers.
    • Ils possèdent aussi une Cmoy hépatique et un indice de variabilité particuliers (tabac, âge, polymorphisme).
  • Chép CYP450: 
    • 3A4/5/7 (30%) > 2C8/9/18 (20%) > 1A2 (15%) > 2E1 (10%) > 2D6, 2C19, 2A6 (5%).

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Décrivez les particularités, les inhibiteurs, les inducteurs et substrats du CYP1A (CYP1A1,2)

  • Le CYP1A2 est exprimé dans le foie de manière constitutive alors que le CYP1A1, qui métabolise hydrocarbures aromatiques, est retrouvé +poumons après une induction.
  • Ces CYP sont les plus impliqués dans l'activation des carcinogènes 

 

  • L'activité du CYP1A2 est 15% de l'activité métabolique hépatique. Elle a une faible affinité - forte capacité
  • Inhibiteurs puissants: fluvoxamine, ciprofloxacine, mexilétine, propafénone. Modérés: CO.
  • Inducteurs: tabac, autres?
  • Substrats: Antidépresseurs, antipsychotiques

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Décrivez les inducteurs et les substrats du CYP2A6

  • Ne représente que 5% de la C en enz hépatiques
  • Inducteurs: CS (dexaméthasone), et barbituriques
  • Substrats: coumarine, nicotine, ac. valproïque

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Décrivez les particularités, les inhibiteurs, les inducteurs et substrats du CYP2C (CYP2C8,9,18,19)

  • 2e en importance après 3A4; repreésente 20% de la C en enz hépatiques
  • Les substrats de ces enz sont des composés qui ont des propriétés acides. 

CYP2C9 (enz + abondante)

  • Elle se retrouve dans plusieurs tissus: reins, système génito-urinaire, duodénum, mais activité métabolique ++ foie. 
  • Enz à forte affinité - faible capacité 
  • Inhibiterus puissants: ritonavir, sulfaphénazole, fluconazole, flucoxamine. Modérés: Amiodarone
  • Inducteurs: rifampicine
  • Substrats: ARA, Anti-dép, HOgly, AINS
    • Substrats 2C8: thiazolidinediones (glitazones).  

CYP2C19

  • Foie+. forte affinité - faible capacité. 
  • Inhibiteurs: fluvoxamine, ticlopidine. Modérés: CO. Potentiels: IPP, fluoxétine et norfluoxétine. 
  • Inducteurs: rifampicine
  • Substrats: Anti-dép, IPP.

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Décrivez les particularités, les inhibiteurs et substrats du CYP2D6

  • Activité métabolique principalement au foie, mais également au SNC, prostate et coeur.
  • Représente 5% C enz au foie.
  • C'est une enz à forte affinité - faible capacité 
  • PM (prévalence 10% chez blancs). La débrisoquine et le DM sont utilisés pour phénotyper l'Activité du 2D6.
  • Inhibiteurs puissants: quinidine, ritonavir, fluoxétine, norfluoxétine, paroxétine, bupropion, cimétidine. Modérés-puissants: sertraline, quinine, pimozide, ticlopidine, terbinafine, fluovoxamine.
  • Substrats: Anti-dép, antipsychotiques, analgésiques opioïdes, BB, BCC, anti-Hist

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Décrivez les particularités, les inhibiteurs, les inducteurs et substrats du CYP2E1 

  • Se trouve exclusivement au foie et représente 10% de l'activité hépatique.
  • Ne métabolise que les molécules de faible poids moléculaire. 
  • Facteurs env font varier beaucoup l'activité de cette enz, le rôle des polymorphismes est incertain.
  • Inhibiteurs: Consommation alcool (non chronique), disulfiram, métronidazole, isoniazide (1e dose). 
  • Inducteurs: Alcool (chronique), isoniazide (régulière), obésité, DB non contrôlé, tabac. 
  • Substrats: Anesthésiques

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Décrivez les particularités, les inhibiteurs, les inducteurs et substrats du CYP3A (CYP3A4,5,7,43)

  • Sous-famille la plus importante, représentant 30%-70% de la C enz au foie. (variations interindividuelles)
  • Leur activité a aussi été détectée dans tous les tissus en contact avec l'env externe et le placenta. 
  • Ont tous la capacité de métaboliser ++molécules et des procancérigènes (aflatoxine B1).
    • Le 3A5 n'est exprimé que chez 15-30% population.
    • Le 3A7 est prédominat au foie foetal.

CYP3A4 

  • Faible affinité - TRÈS forte capacité
    • Les autres enz peuvent difficilement prendre la relève si inhibé. (Pas de PM).
  • Inhibiteurs puissants: kétoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, clarithromycine, érythromycine, diltiazem, norfluoxétine, néfazodone, ciprox, norflox. Inhibiteurs modérés: citalopram, jus de pamplemousse. 
  • Inducteurs: Anti-conv (ox/carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), primidone, rifampicine, nevirapine, efavirenz, troglitazone, CS (dexaméthasone, prednisone), Millepertuis, ritonavir. 
  • Substrats: anti-déo, antipsycho, benzo, analgésiques, anti-arryth, ATB (macrolides, ketolides), anti-épil, anti-malariques, anti-néopl, anti-prk, antirejets, BCC, Statines, Txpr inverson non nucléotides, ATV, Stéroïdes, triptans.

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C'est quoi le rôle des UGT (Glucuronosyltransferase)

  • Famille la plus abondant des rxn de phase II
  • Foie, GI (1e passage), reins, cerveau, placenta
  • Situés à côté des CYP450 au RElisse.
    • Même inducteurs, inhibiteurs 
  • N'ont pas de spécificité
  • UGT1A et UGT2B sont impliqués dans le métabolisme des mx

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Décrivez les 2 familles de Transporteurs UGT

  • SLC
    • Pompes à influx - abs et distribution des mx
    • OATP (organic anion transporting polypeptide -SLC0)
  • ABC (ATP Binding Cassette)
    • Pompes à efflux cellulaire (a/n hépatique, tubulaire...)
    • Le plus connu: P-gp/ ABCB1/ MDR (autres MRP). 

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Résumez les particularités de la P-glycoprotéine ainsi que son lien avec le CYP3A4

  • Confère une R- à -- mx (+anticancereux). 
  • On la retrouve au foie, intestin (+côlon), reins et cerveau.
    • Intestin et foie: diminution abs et F des mx
    • Reins: augmentation sécrétion tubulaire
    • BHE, barrière placentaire: diminution du passage

P-gp et CYP3A4

  • Localisation très rapprochée (entérocytes)
  • Spécificité similaire pour substrats, inducteurs et inhibiteurs. (importance pour F; difficile de voir impact de la P-gp seule).
  • Induites par mêmes récepteurs nucléaires PXR, CAR
  • Rôle complémentaire: empêche saturation du CYP3A4, favorise le passage répétés au CYP.

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Énumérez les inhibiteurs, inducteurs et substrates de la P-gp

  • Inhibiteurs: AMIODARONE!!, kéto/itraconazole, clari/érythromycine, ciclosporin, BCC non DHP, quinidine, protéase inhibitors, tacrolimus, jus de pamplemouse.
  • Inducteurs: millepertuis, rifampicine, carbamazépine, phénytoine
  • Substrats: DIGOXINE ET DABIGARAN ETEXILATE (pas des substrats du CYP3A4), colchicine et lopéramide. 

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Décrivez les differences entre les intxn PD et PK

  • Intxn PD: Lorsuq'n mx influence l'effet d'un autre de par son effet pharmacologique (a/n du récepteur, site d'action)
  • Intxn PK: Altération dans la façon dont l'organisme essaie d'éliminer le mx. Un mx altère la vitesse de: A,D,M!!!!,E.   

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Définissez ce qui est l'écart thérapeutique

  • Montre les C à partir desquelles un effet tx est identifiable, mais également celles à partir desquelles un effet toxique risque de survenir.
  • Pour qu'un écart tx soit valable et pour qu'il puisse être définit, il fait que la Cp soit directement proportionnelle aux Ctiss
  • Ils est essentiel de tenir compte de la réponse clinique du pt. 

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Définissez ce qui est le monitoring des mx ainsi que les mx pour lesquels il faut faire une attention particulière

  • Optimisation du régime posologique à l'aide des Cp et/ou de la réponse pharmacologique. 
  • Caractéristiques communes aux mx qui sont surveillés régulièrement par un suivi ds Cp:
    • Index tx étroit
    • Échec tx ou toxicité importantes
    • Grande variabilité PK entre patients
    • relation imprévisible entre dose et réponse
    • Cp disponibles dans un temps raisonable au Px.
  • Valable si bonne corrélation entre effet pharmacologique et Cp, index tx étroit, ne peut être obtenu par une mesure plus simple. 
  • Limité lorsque pas d'écart tx défini, formation métabolites actifs.