Flashcards in Thérapeutique Deck (76):
1
Systèmes de l'hémostase avec son médicament (3)
- l’hémostase primaire avec les plaquettes sanguines => anti agregants plaquettaires
- la coagulation faisant intervenir plusieurs enzymes ou facteurs de la coagulation => inhibiteurs de la coagulation comprenant les inhibiteurs de la synthèse des facteurs de la coagulation (les antivitamines K ou AVK) et les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation (anticoagulants oraux directs et anticoagulants injectables),
- la fibrinolyse => fibrinolytiques
2
Grandes classes de médicaments agissant sur l'hémostase (3)
- les inhibiteurs de l’hémostase primaire ou agents anti-plaquettaires,
- les inhibiteurs de la coagulation anticoagulants
- les inhibiteurs de la synthèse des facteurs de la coagulation (les antivitamines K ou AVK)
- les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation (anticoagulants oraux directs et anticoagulants injectables),
- les fibrinolytiques.
3
Indications principales des medicaments de l'hémostase (3)
- pathologies artéro-thrombotiques artérielles pour les agents anti-plaquettaires,
- pathologies thromboemboliques veineuses et cardio-emboliques pour les inhibiteurs de la coagulation
- pathologies engageant le pronostic vital (embolie pulmonaire, infarctus du myocarde) pour les fibrinolytiques.
4
Types d'anti agregant plaquettaire (4)
- Aspirine
- Thiénopyridines et ticagrelor : ticlopidine (Ticlid®), clopidogrel (Plavix®), prasugrel (Efient®), ticagrelor (Brilique®)
- Anti-GPIIb-IIIa : abciximab (Reopro®), eptifibatide (Integrilin®), tirofiban (Agrastat®).
- Dipyridamole (Persantine®)
5
Classes anticoagulants (3)
- héparines
- AVK
- NACO
6
Types d'héparines (3)
- héparine standard non fractionnée (HNF) : héparine par voie intraveineuse et calciparine (voie sous-cutanée) ;
=> quand IR
- héparines de bas poids moléculaires (HBPM) : enoxaparine (Lovenox®), tinzaparine (Innohep®), nadroparine (Fraxiparine®), daltéparine (Fragmine®)
=> demie vie plus longue
- des « apparentés » comme le fondaparinux (Arixtra®), le danaparoïde (Orgaran®), ou la bivalirudine (Angiox®).
7
Action HNF, HBPM et fondaparinux
- HNF et HBPM : anti thrombine
- fondaparinux : anti Xa
8
Antidote HNF
Sulfate de protamine
- agit contre action IIa principalement
- ne fonctionne pas sur HBPM car ne neutralise pas l'action Xa
9
Indications héparine (3)
- traitements des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ;
- troubles du rythme nécessitant un traitement anticoagulant, le plus souvent en attente de l’efficacité des anticoagulants oraux ;
- syndrome coronarien aigu.
10
Héparinoide lors d'une TIH
Danaparoïde : Orgaran®
11
Types AVK (2)
- coumadine (warfarine)
- fluindione (previscan)
- acénocoumarol (sintrom)
12
Relais héparines-AVK
Cette introduction précoce de l’AVK permet de :
- raccourcir la durée du traitement par héparine et donc l’hospitalisation ;
- diminuer l’incidence des TIH.
Les deux conditions d’arrêt de l’héparine sont :
- au moins 4 à 5 jours de chevauchement ;
- 2 INR efficaces à 24 heures d’intervalle.
Sauf contre-indication, les AVK sont introduits entre le premier et le troisième jour après le début du traitement par l’héparine, de sorte que la durée totale d’héparinothérapie n’excède pas huit à dix jours (évitant ainsi la survenue de thrombopénie induite par l’héparine).
13
Antidote AVK
- le PPSB (initiale des 4 facteurs de la coagulation vitamine K dépendant déprimés par les AVK) qui agit très rapidement ; et/ou
- la vitamine K qui antagonise leurs effets en quelques heures.
14
Médicaments contre indiqués avec AVK (2)
- miconazole (Daktarin®)
- phénylbutazone (Butazolidine®).
15
Indications AVK (4)
- Fibrillation atriale.
- Traitement et prévention des TVP et de l’EP.
- Patients porteurs de valve cardiaque mécanique.
- Certaines complications de l’infarctus du myocarde (anévrisme du ventricule gauche, thrombus) ou de l’insuffisance cardiaque.
16
Action des NACO
- antithrombotiques qui inhibent le facteur II ou le facteur X (anti-IIa ou anti-Xa).
17
Types NACO (3)
- dabigatran (Pradaxa®) => CI chez IR
- rivaroxaban (Xarelto®)
- apixaban (Eliquis®)
18
Mécanismes NACO (3)
- dabigatran (Pradaxa®) : anti IIa
- rivaroxaban (Xarelto®) et apixaban (Eliquis®) : anti Xa
19
Indications NACO fonction type
- dabigatran (Pradaxa®) : prévention TVP-EP en orthopédie, FA non valvulaire (prevention AVC et embolie systémique)
- rivaroxaban (Xarelto®) : prévention TVP-EP en orthopédie, FA non valvulaire (prevention AVC et embolie systémique), TVP-EP, post-SCA
- apixaban (Eliquis®) : prévention TVP-EP en orthopédie, FA non valvulaire
20
Surveillance des anti thrombotiques
AAP => Pas de surveillance en routine
HNF => TCA et héparinémie à H5 puis 1/j
HBPM => Pas de surveillance (posologie par rapport au poids)
Fondaparinux =>Pas de surveillance
AVK =>INR
NACO =>Pas de surveillance
21
Types de thrombolytiques (3)
- streptokinase
- urokinase
- nouvelle génération : altéplase (Actilyse®), reteplase (Rapilysin®), ténectéplase (Métalyse®)
22
Indications thrombolytiques (3)
- infarctus du myocarde datant de moins de 6 à 12 heures lorsqu’il n’y a pas de possibilité d’angioplastie (essentiellement en France par les SAMU en préhospitalier) ;
- accident vasculaire cérébral vu dans les 4 h 30 après exclusion d’une cause hémorragique ;
- embolie pulmonaire grave (voir chapitre embolie pulmonaire).
23
Type thrombopénie sous HNF ou HBPM (2)
- thrombopénie de type I (thrombopénie précoce), bénigne, d’origine non immune et d’apparition précoce sans complication thrombotique et régressant malgré la poursuite du traitement par l’héparine ;
- thrombopénie de type II, potentiellement grave, d’origine immune et en règle générale d’apparition plus tardive vers J7–J10, qui est la thrombopénie immuno-allergique à l’héparine (ou TIH).
24
Suspicion TIH (thrombopénie immuno allergique)
- numération plaquettaire < 100 000/mm3 (ou 100 giga/L) et/ou une chute relative des plaquettes sur deux numérations successives (de 30 à 50 % selon les recommandations) sous traitement par héparine ;
- apparition de thromboses veineuses ou artérielles sous traitement par héparine ;
- résistance à l’héparinothérapie et/ou extension du processus thrombotique initial ;
- survenue d’une thrombose ou d’une thrombocytopénie peu après l’arrêt de l’héparine.
25
Devant suspicion TIH (thrombopénie immuno allergique)
- prelevement pour thrombopénie
- éliminer autre cause thrombopénie
- test immuno-enzymatique (ELISA) à la recherche d’anticorps anti-PF4 ou tests fonctionnels d’activation plaquettaire avec des plaquettes de volontaires sains
26
TTT TIH (thrombopénie immuno allergique)
- traitement par danaparoïde sodique systématique au moins à dose prophylactique et au minimum jusqu’à correction de la numération plaquettaire
27
Prevention primaire TIH (thrombopénie immuno allergique)
- durée d’utilisation des héparines la plus courte possible
- relais précoce par AVK ou utilisation des NACO lorsque AMM ;
- utilisation préférentielle des HBPM ou du fondaparinux dans les indications démontrées.
28
Conduite a tenir en fonction de l'INR (pour AVK)
=> INR cible 2,5 (fenêtre entre 2 et 3)
- INR < 4
Pas de saut de prise
Pas d'apport de vitamine K
Adaptation de la posologie
- 4 < INR < 6
Saut d'une prise
Pas d'apport de vitamine K
Adaptation de la posologie lors de la reprise du traitement
- 6 < INR < 10
Arrêt du traitement par AVK
1 à 2 mg de vitamine K per os
Adaptation de la posologie lors de la reprise du traitement
- INR > 10
Arrêt du traitement par AVK
5 mg de vitamine K per os (1/2 ampoule buvable forme adulte)
Adaptation de la posologie lors de la reprise du traitement
=> INR cible 3 (fenêtre 2,5–3,5 ou 3–4,5)
- 4 < INR < 6
Pas de saut de prise
Pas d'apport de vitamine K
Adaptation de la posologie
- 6 < INR < 10
Saut d'une prise
Un avis spécialisé (ex : cardiologue si le patient est porteur d'une prothèse valvulaire mécanique) est recommandé pour discuter un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K per os
Adaptation de la posologie lors de la reprise du traitement
- INR > 10
Un avis spécialisé sans délai ou une hospitalisation sont recommandés
29
Définition d'une hémorragie grave (5)
- Hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels.
- Instabilité hémodynamique (collapsus).
- Nécessité d’un geste hémostatique (ou chirurgical).
- Nécessité de transfusion de culots globulaires.
- Hémorragie de localisation menaçant le pronostic vital ou fonctionnel.
30
Contre indication aux héparines en fonction du type
=> Contre-indications pour HNF, HBPM et fondaparinux :
- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ;
- saignement évolutif cliniquement actif ;
- endocardite aiguë bactérienne.
=> Contre-indications communes aux HBPM et HNF :
- antécédent de thrombopénie induite par l’HNF ou les HBPM ;
- hémorragie intracérébrale ;
- anesthésie péridurale ou rachianesthésie lors d’un traitement curatif.
=> Contre-indications spécifiques aux HBPM :
- clairance de la créatinine < 30 ml/min.
=> Contre-indications spécifiques au fondaparinux :
- insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min ;
- très grande prudence si clairance de la créatinine < 50 ml/min.
31
Pourquoi privilégier HBPM ou fondaparinux dans le TTT preventif d'une TVP ? (3)
Les HBPM et le fondaparinux sont préférés à l’HNF en raison :
- d’une plus grande facilité d’emploi (une injection par jour) ;
- d’une réduction du risque hémorragique ;
- d’une réduction du risque de thrombopénie induite par l’héparine (sous HBPM et surtout sous fondaparinux).
32
Quels sont les INR cibles ?
- Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire => 2 à 3
- Fibrillation auriculaire avec facteurs de risque thromboembolique => 2 à 3
- Infarctus du myocarde compliqué d'un thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère ou dyskinésie emboligène => 2 à 3
- Valvulopathie mitrale => 3 à 4,5
- Prothèse valvulaire mécanique* => 2,5 à 4,5*
* L'INR cible varie en fonction du type de valve et de sa position (mitrale ou aortique).
33
Contre indications AVK (5)
- Hypersensibilité connue au médicament ou à sa famille.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Allaitement (indanediones).
- Grossesse : risque tératogène entre 6 SA et 9 SA et risque hémorragique à partir de 36 SA ; donc autorisé uniquement au deuxième trimestre de grossesse si l’héparine est impossible.
- Association avec :
- acide acétylsalicylique > 3 g par jour ;
- miconazole ;
- millepertuis ;
- phénylbutazone.
34
Contre indication AOD (5)
- Saignements, troubles de l’hémostase, lésion susceptible de saigner (ulcère, etc.).
- Atteinte hépatique (Child Pugh B ou C) et/ou risque hémorragique.
- Grossesse, allaitement.
- Interactions médicamenteuses.
- Insuffisance rénale < 30 ml/min ; sauf pour l’apixaban : insuffisance rénale < 15 ml/min.
35
Facteurs de bon usage du médicament (3)
- bon diagnostic et bonne evaluation pronostique
- choix TTT prenant compte des caracteristiques du patient
- respect des AMM et recos officielles
36
Caractéristiques pour principes d'évaluation d'AMM (3)
- qualité pharmaceutique
- efficacité
- sécurité
37
Procédures AMM
- nationales ou européennes
=> pour UE : évaluation par european medicines agency EMA ) Londres
=> nationale :
=> extension aux autres pays européens => principe de reconnaissance mutuelle
38
Qu'est ce que le principe de reconnaissance mutuelle
- extension AMM a autres pays européens
39
Mission ANSM lors AMM
- évalue les AMM => benefice-risque
- décide si médicament évalué
- doit etre a prescription obligatoire ou non
- delivrance limitée ou non (ordo secu, type I, II...)
- si usage hospitaliser uniquement
- si prescription initiale hospitaliere
- prescription que par spécialistes ou non
- surveillance particuliere ?
- commission de réevaluation benefice-risque => données post AMM (modification RCP, ou conditions prescription ou delivrance...)
40
Définition autorisation temporaire d'utilisation (ATU)
- médicament qui n'a pas d'AMM
- évaluation a la demande d'une firme ou prescripteur
- évalué par Commission Evaluation initiale du rapport entre le benefice et le risque de l'ANSM
41
Quel organisme donne l'autorisation temporaire d'utilisation (ATU)
- Commission Evaluation initiale du rapport entre le benefice et le risque de l'ANSM
42
Conditions autorisation temporaire d'utilisation (ATU)
- médicament d'une pathologie grave a pronostic rapidement défavorable
- sans alternative
- ou médicament ayant AMM et pour lequel des preuves serieuses et concordantes laissent penser que rapport benef-risque est favorable avec AMM rapide
=> prix medicament => fixé a postériori apres AMM
43
Type autorisation temporaire d'utilisation (ATU)
- ATU nominative
- ATU de cohorte
44
Définition recommandation temporaire d'utilisation (RUT)
- recommandations officielles pour utilisé un médicament deja avec AMM mais n'ayant pas l'AMM pour la pathologie souhaitée
- le médicament doit etre commercialisé
- se base sur une analyse bibliographique
- donnée par Commission Evaluation initiale du rapport entre le benefice et le risque de l'ANSM
45
Quel organisme donne la recommandation temporaire d'utilisation (RUT)
- donnée par Commission Evaluation initiale du rapport entre le benefice et le risque de l'ANSM
46
Définition médicaments financés hors tarification a l'activité (hors T2A)
- médicaments innovants couteux dont la liste est etablie par le conseil de l'hospitalisation
- pour obtenir une tarification
- hors GHS (groupe homogene de sejour) en groupe II
47
Missions HAS (3)
- Avis médico-économiques: service médical rendu / ALD..
- Recommandations professionnelles: RPC et guides ALD
- Certification des établissements de santé
48
Mission ANSM (3)
- Fixe les modalités de prescription du médicament
- sur décision de la Commission de l’AMM (AFSSAPS)
- après avis de la Commission de transparence (HAS)
49
Qu'est ce que la commission de transparence ?
= commission d’évaluation du médicament / fait partie de la HAS / indépendante
- Rôle: détermine les conditions de remboursement du médicament (ayant eu l’AMM)
50
Sur quels criteres se basent la comission de transparence ? (2)
En se basant sur 2 critères
=>Service médical rendu (SMR), fondé sur:
- intérêt clinique / preuve scientifique d’efficacité
- place dans la stratégie thérapeutique (1ère ou 2nde intention)
- impact de santé publique: gravité de la maladie, autres médicaments..
=> Amélioration du service médical rendu (ASMR)
- Compare le SMR par rapport aux autres médicaments de la même classe
- Prend en compte: meilleure tolérance / efficacité / facilité d’emploi.
51
Types de médicaments listés (6)
=> Liste I: substance présentant un risque élevé pour la santé
- Cadre rouge / stockage dans armoires fermées à clé
- Ordonnance simple / renouvellement seulement si mention
- Prescription valable 1an / délivrance pour 1 mois max
=> Liste II: substance présentant un risque faible pour la santé
- Cadre vert / stockage dans locaux sans accès
- Ordonnance simple / renouvellement sauf mention contraire
- Prescription valable 1an / délivrance 1 mois max
=> Stupéfiants: substance susceptible de créer une dépendance
- Cadre rouge / stockage dans armoires fermées à clé
- Ordonnace sécurisée / posologie en toute lettre / pas de renouvellement
- Prescription valable uniquement la durée du traitement (7 à 28J)
=> Médicaments réservés à l’usage hospitalier
- Prescription/délivrance par médecin/pharmacien hospitaliers
- Ex: ceftazidime (Fortum®): C3G anti-pseudomonas
=> Médicaments à prescription initiale hospitalière
- Prescription initiale par un médecin hospitalier / renouvellement par tous
-Ex: anti-rétroviraux dans VIH / Aranesp® (EPO injectable)
=> Médicaments nécessitant une surveillance particulière
- Prescription subordonnée à une surveillance biologique spécifique
- Ex: clozapine (NFS: risque d’agranulocytose) ou rétinoïde (hCG)
=> Médicament nécessitant une compétence particulière
« Ordonnance de médicament d’exception » / certains spécialistes seulement
52
Volets sur ordonnance medicaments exception
- 1 pour assuré
- 2 pour CPAM
- 1 pour pharmacien
=> 4 au total
53
Objectif suivi therapeutique pharmacologique (STP)
- diminuer le taux d'echec thérapeutique
- diminuer risque effet indésirable
54
Pharmacocinétique et clairance / volume distribution
- demie vie medicament d'autant plus importante que la clairance et basse et que son volume de distribution est élévé
- quand IR => dosage plasmatique a repetition parfois necessaire
55
Situations ou interet de suivi therapeutique pharmacologique (STP) (6)
- controle effet medicament
- risque toxique
- risque echec therapeutique
- présence de defaillance viscerale
- recherche cause a un echec therapeutique ou effet toxique inexplique
- verification observance
56
Médicaments les plus dosés en suivi therapeutique pharmacologique (STP) (5)
- anti epileptique (carbamazepine)
- immunosuppresseurs (ciclosporine)
- antiretroviraux (anti protéases-
- digoxine
- lithium
57
Efficacité ATB fonction temps ou concentration dependante
- temps dependant : maintien concentration plasmatique a une valeur au moins egale a la CMI => glycopeptides (vancomycine)
- concentration dependante : concentration initiale post injection maximale pour etre efficace puis concentration residuelle tres basse => aminoside
58
Pharmacovigilance responsabilité des acteurs de la santé
- déclaration effet indesirable ou autre au centre regional de la pharmacovigilance (CRPV)
59
Que declare le medecine au centre regionale de la pharmacovigilance (CRPV)
- effet indesirable
- effet inattendu
- mesuage
- abus
- erreur medicamenteuse
- effets lors d'une exposition professionnelle
60
Roles centre regionale de la pharmacovigilance (CRPV)
- centres d'information => infos sur medicaments et autre
- infos sur medicaments et grossesse ou allaitement
61
Orgnanismes impliqués dans la pharmacovigilance
- centre regionale de la pharmacovigilance (CRPV)
- tous les cas notifiés sont transmis a l'ANSM
- puis au niveau européen à l'agence européenne des medicaments (european medicines agency) dans base pharmacovigilance (eudravigilance)
62
Definition imputabilité pharmacovigilance
- estimation du lien de causalité pouvant exister entre la prise de medicament et la survenue d'un effet indesirable
63
Types etudes pharmaco epidemiologiques (2)
- etude de cohorte : prospective / RR
- etude cas-temoins : retrospective / OR
64
Ou se trouve la liste des medicaments essentiels ?
- OMS organisation mondiale sante
- 2 listes : 1 adulte et 1 ped
65
Medicaments avec genotypage avant mise en place
- abacavir : HLA B5701 => si present augmente le risque de reaction d'hypersensibilité
- carbamazépine : HLA B5701 => si present augmente le risque de reaction d'hypersensibilité
- azathiprine et 6 mercaptopurine : gene TPMT => si mutation impact sur toxicité du medicament
66
Médicaments tératogenes
=> majeur :
- anticancereux : methotrexate fortes doses et cyclophosphamide
- acide valproique
- mycophenolate
- retinoides : isoretinoides et acitretine
- thalomide et lenalidomide
=> faiblement majoré :
- AVK
- carbamazepine
- lithium
phenytoine et phenobarbital
- methotrexate faibles doses
=> mal evalue :
- carbimazole
- misoprostol
- topiramate
67
Medicaments formellement contre indiqués pendant periode foetale (2)
- AINS
- IEC, ARAII et aliskiren
68
Centres specialisé femme enceinte ou qui allaite (2)
- centres de pharmacovigilange
- centre de reference sur les agences teratogenes (CRAT)
69
Médicaments dont l'heptotoxicité est élévée en cas d'hepatopathie fibrosante
- AINS
- antituberculeux
- antiviraux VIH
- azathioprine
- paracetamol
- valproate
- vitamine A
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Médicaments dont la posologie doit etre diminuée en cas de cirrhose
- antagonistes calciques
- antidepresseurs
- antiparkinsoniens
- anxiolytiques
- BB-
- cisapride
- hypnotiques
- morphine
- statines : fluvastatine et lovastatine
- sumatriptan
71
Criteres principaux pour pharmacocinetique medicament
- concentration residuelle
- concentration au pic
- aire sous la courbe des concentrations
72
TTT dont une adaptation peut etre necessaire lors d'un geste invasif ou chir
- AAP
- anticoagulants
- antagonistes SRAA : risque hypotension
- antidiabetiques oraux : biguanides (acidose lactique) / sulfamides, glinides (hypoglycemie)
- corticotherapie (IRA)
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Categories de substances psycho actives (3)
- psycholeptiques (hallucinogenes) => morphiniques, antihistaminiques (fort), anticholinergique (fort)
- psychoanaleptiques (psychostimulants) => antidepresseurs anorexigenes, anaboligenes, anticholinergiques (faible)
- psychodysleptiques (sedatifs) => benzodiazepines, barbituriques, antihistaminiques (faible)
74
Déclaration pharmacodependance
- centre d'évaluation et d'information sur la pharmacodependance (CEIP)
- déclaration abus et pharmacodependance avec medicament : se fait avec le site ANSM sur une fiche transmise au CIEP
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Programmes coordonnés par l'ANSM dans le cadre de la pharmodependance
- soumission clinique avec BZD (a l'insu de la personne) => par reseau de CEIP a travers les centres regionax de pharmacovigilance et centre antipoison
- ASOS (antalgiques, stupefiants et ordonnance securisées => avis des pharmaciens
- OSIAP (ordonnances suspectes, indicateurs d'abus possible)
- OPPIDUM (observation des produits psychotropes illicites ou détournés de leur utilisation medicamenteuse)
- SINTES (systeme d'identificatiin national des toxiques et substances) : analyse drogue de synthese / fait parti dyu dispositif TREND (dispositif francais d'observation en continu des tendances recentes des drogues
- DRAMES (deces en relation avec l'abus de medicaments et de substances) / a partir informations CEIP
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