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Flashcards in Thérapeutique Deck (76):
1

Systèmes de l'hémostase avec son médicament (3)

- l’hémostase primaire avec les plaquettes sanguines => anti agregants plaquettaires

- la coagulation faisant intervenir plusieurs enzymes ou facteurs de la coagulation => inhibiteurs de la coagulation comprenant les inhibiteurs de la synthèse des facteurs de la coagulation (les antivitamines K ou AVK) et les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation (anticoagulants oraux directs et anticoagulants injectables),

- la fibrinolyse => fibrinolytiques

2

Grandes classes de médicaments agissant sur l'hémostase (3)

- les inhibiteurs de l’hémostase primaire ou agents anti-plaquettaires,

- les inhibiteurs de la coagulation anticoagulants
- les inhibiteurs de la synthèse des facteurs de la coagulation (les antivitamines K ou AVK)
- les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation (anticoagulants oraux directs et anticoagulants injectables),

- les fibrinolytiques.

3

Indications principales des medicaments de l'hémostase (3)

- pathologies artéro-thrombotiques artérielles pour les agents anti-plaquettaires,

- pathologies thromboemboliques veineuses et cardio-emboliques pour les inhibiteurs de la coagulation

- pathologies engageant le pronostic vital (embolie pulmonaire, infarctus du myocarde) pour les fibrinolytiques.

4

Types d'anti agregant plaquettaire (4)

- Aspirine

- Thiénopyridines et ticagrelor : ticlopidine (Ticlid®), clopidogrel (Plavix®), prasugrel (Efient®), ticagrelor (Brilique®)

- Anti-GPIIb-IIIa : abciximab (Reopro®), eptifibatide (Integrilin®), tirofiban (Agrastat®).

- Dipyridamole (Persantine®)

5

Classes anticoagulants (3)

- héparines
- AVK
- NACO

6

Types d'héparines (3)

- héparine standard non fractionnée (HNF) : héparine par voie intraveineuse et calciparine (voie sous-cutanée) ;
=> quand IR

- héparines de bas poids moléculaires (HBPM) : enoxaparine (Lovenox®), tinzaparine (Innohep®), nadroparine (Fraxiparine®), daltéparine (Fragmine®)
=> demie vie plus longue

- des « apparentés » comme le fondaparinux (Arixtra®), le danaparoïde (Orgaran®), ou la bivalirudine (Angiox®).

7

Action HNF, HBPM et fondaparinux

- HNF et HBPM : anti thrombine
- fondaparinux : anti Xa

8

Antidote HNF

Sulfate de protamine

- agit contre action IIa principalement
- ne fonctionne pas sur HBPM car ne neutralise pas l'action Xa

9

Indications héparine (3)

- traitements des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ;

- troubles du rythme nécessitant un traitement anticoagulant, le plus souvent en attente de l’efficacité des anticoagulants oraux ;

- syndrome coronarien aigu.

10

Héparinoide lors d'une TIH

Danaparoïde : Orgaran®

11

Types AVK (2)

- coumadine (warfarine)
- fluindione (previscan)

- acénocoumarol (sintrom)

12

Relais héparines-AVK

Cette introduction précoce de l’AVK permet de :
- raccourcir la durée du traitement par héparine et donc l’hospitalisation ;
- diminuer l’incidence des TIH.

Les deux conditions d’arrêt de l’héparine sont :
- au moins 4 à 5 jours de chevauchement ;
- 2 INR efficaces à 24 heures d’intervalle.

Sauf contre-indication, les AVK sont introduits entre le premier et le troisième jour après le début du traitement par l’héparine, de sorte que la durée totale d’héparinothérapie n’excède pas huit à dix jours (évitant ainsi la survenue de thrombopénie induite par l’héparine).

13

Antidote AVK

- le PPSB (initiale des 4 facteurs de la coagulation vitamine K dépendant déprimés par les AVK) qui agit très rapidement ; et/ou

- la vitamine K qui antagonise leurs effets en quelques heures.

14

Médicaments contre indiqués avec AVK (2)

- miconazole (Daktarin®)
- phénylbutazone (Butazolidine®).

15

Indications AVK (4)

- Fibrillation atriale.

- Traitement et prévention des TVP et de l’EP.

- Patients porteurs de valve cardiaque mécanique.

- Certaines complications de l’infarctus du myocarde (anévrisme du ventricule gauche, thrombus) ou de l’insuffisance cardiaque.

16

Action des NACO

- antithrombotiques qui inhibent le facteur II ou le facteur X (anti-IIa ou anti-Xa).

17

Types NACO (3)

- dabigatran (Pradaxa®) => CI chez IR
- rivaroxaban (Xarelto®)
- apixaban (Eliquis®)

18

Mécanismes NACO (3)

- dabigatran (Pradaxa®) : anti IIa
- rivaroxaban (Xarelto®) et apixaban (Eliquis®) : anti Xa

19

Indications NACO fonction type

- dabigatran (Pradaxa®) : prévention TVP-EP en orthopédie, FA non valvulaire (prevention AVC et embolie systémique)

- rivaroxaban (Xarelto®) : prévention TVP-EP en orthopédie, FA non valvulaire (prevention AVC et embolie systémique), TVP-EP, post-SCA

- apixaban (Eliquis®) : prévention TVP-EP en orthopédie, FA non valvulaire

20

Surveillance des anti thrombotiques

AAP => Pas de surveillance en routine
HNF => TCA et héparinémie à H5 puis 1/j
HBPM => Pas de surveillance (posologie par rapport au poids)
Fondaparinux =>Pas de surveillance
AVK =>INR
NACO =>Pas de surveillance

21

Types de thrombolytiques (3)

- streptokinase
- urokinase
- nouvelle génération : altéplase (Actilyse®), reteplase (Rapilysin®), ténectéplase (Métalyse®)

22

Indications thrombolytiques (3)

- infarctus du myocarde datant de moins de 6 à 12 heures lorsqu’il n’y a pas de possibilité d’angioplastie (essentiellement en France par les SAMU en préhospitalier) ;

- accident vasculaire cérébral vu dans les 4 h 30 après exclusion d’une cause hémorragique ;

- embolie pulmonaire grave (voir chapitre embolie pulmonaire).

23

Type thrombopénie sous HNF ou HBPM (2)

- thrombopénie de type I (thrombopénie précoce), bénigne, d’origine non immune et d’apparition précoce sans complication thrombotique et régressant malgré la poursuite du traitement par l’héparine ;

- thrombopénie de type II, potentiellement grave, d’origine immune et en règle générale d’apparition plus tardive vers J7–J10, qui est la thrombopénie immuno-allergique à l’héparine (ou TIH).

24

Suspicion TIH (thrombopénie immuno allergique)

- numération plaquettaire < 100 000/mm3 (ou 100 giga/L) et/ou une chute relative des plaquettes sur deux numérations successives (de 30 à 50 % selon les recommandations) sous traitement par héparine ;

- apparition de thromboses veineuses ou artérielles sous traitement par héparine ;

- résistance à l’héparinothérapie et/ou extension du processus thrombotique initial ;

- survenue d’une thrombose ou d’une thrombocytopénie peu après l’arrêt de l’héparine.

25

Devant suspicion TIH (thrombopénie immuno allergique)

- prelevement pour thrombopénie
- éliminer autre cause thrombopénie
- test immuno-enzymatique (ELISA) à la recherche d’anticorps anti-PF4 ou tests fonctionnels d’activation plaquettaire avec des plaquettes de volontaires sains

26

TTT TIH (thrombopénie immuno allergique)

- traitement par danaparoïde sodique systématique au moins à dose prophylactique et au minimum jusqu’à correction de la numération plaquettaire

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Prevention primaire TIH (thrombopénie immuno allergique)

- durée d’utilisation des héparines la plus courte possible

- relais précoce par AVK ou utilisation des NACO lorsque AMM ;

- utilisation préférentielle des HBPM ou du fondaparinux dans les indications démontrées.

28

Conduite a tenir en fonction de l'INR (pour AVK)

=> INR cible 2,5 (fenêtre entre 2 et 3)

- INR < 4
Pas de saut de prise
Pas d'apport de vitamine K
Adaptation de la posologie


- 4 < INR < 6
Saut d'une prise
Pas d'apport de vitamine K
Adaptation de la posologie lors de la reprise du traitement

- 6 < INR < 10
Arrêt du traitement par AVK
1 à 2 mg de vitamine K per os
Adaptation de la posologie lors de la reprise du traitement

- INR > 10
Arrêt du traitement par AVK
5 mg de vitamine K per os (1/2 ampoule buvable forme adulte)
Adaptation de la posologie lors de la reprise du traitement


=> INR cible 3 (fenêtre 2,5–3,5 ou 3–4,5)

- 4 < INR < 6
Pas de saut de prise
Pas d'apport de vitamine K
Adaptation de la posologie

- 6 < INR < 10
Saut d'une prise
Un avis spécialisé (ex : cardiologue si le patient est porteur d'une prothèse valvulaire mécanique) est recommandé pour discuter un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K per os
Adaptation de la posologie lors de la reprise du traitement

- INR > 10
Un avis spécialisé sans délai ou une hospitalisation sont recommandés

29

Définition d'une hémorragie grave (5)

- Hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels.
- Instabilité hémodynamique (collapsus).
- Nécessité d’un geste hémostatique (ou chirurgical).
- Nécessité de transfusion de culots globulaires.
- Hémorragie de localisation menaçant le pronostic vital ou fonctionnel.

30

Contre indication aux héparines en fonction du type

=> Contre-indications pour HNF, HBPM et fondaparinux :
- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ;
- saignement évolutif cliniquement actif ;
- endocardite aiguë bactérienne.

=> Contre-indications communes aux HBPM et HNF :
- antécédent de thrombopénie induite par l’HNF ou les HBPM ;
- hémorragie intracérébrale ;
- anesthésie péridurale ou rachianesthésie lors d’un traitement curatif.

=> Contre-indications spécifiques aux HBPM :
- clairance de la créatinine < 30 ml/min.

=> Contre-indications spécifiques au fondaparinux :
- insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min ;
- très grande prudence si clairance de la créatinine < 50 ml/min.

31

Pourquoi privilégier HBPM ou fondaparinux dans le TTT preventif d'une TVP ? (3)

Les HBPM et le fondaparinux sont préférés à l’HNF en raison :

- d’une plus grande facilité d’emploi (une injection par jour) ;
- d’une réduction du risque hémorragique ;
- d’une réduction du risque de thrombopénie induite par l’héparine (sous HBPM et surtout sous fondaparinux).

32

Quels sont les INR cibles ?

- Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire => 2 à 3

- Fibrillation auriculaire avec facteurs de risque thromboembolique => 2 à 3

- Infarctus du myocarde compliqué d'un thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère ou dyskinésie emboligène => 2 à 3

- Valvulopathie mitrale => 3 à 4,5

- Prothèse valvulaire mécanique* => 2,5 à 4,5*
* L'INR cible varie en fonction du type de valve et de sa position (mitrale ou aortique).

33

Contre indications AVK (5)

- Hypersensibilité connue au médicament ou à sa famille.

- Insuffisance hépatique sévère.

- Allaitement (indanediones).

- Grossesse : risque tératogène entre 6 SA et 9 SA et risque hémorragique à partir de 36 SA ; donc autorisé uniquement au deuxième trimestre de grossesse si l’héparine est impossible.

- Association avec :
- acide acétylsalicylique > 3 g par jour ;
- miconazole ;
- millepertuis ;
- phénylbutazone.

34

Contre indication AOD (5)

- Saignements, troubles de l’hémostase, lésion susceptible de saigner (ulcère, etc.).

- Atteinte hépatique (Child Pugh B ou C) et/ou risque hémorragique.

- Grossesse, allaitement.

- Interactions médicamenteuses.

- Insuffisance rénale < 30 ml/min ; sauf pour l’apixaban : insuffisance rénale < 15 ml/min.

35

Facteurs de bon usage du médicament (3)

- bon diagnostic et bonne evaluation pronostique
- choix TTT prenant compte des caracteristiques du patient
- respect des AMM et recos officielles

36

Caractéristiques pour principes d'évaluation d'AMM (3)

- qualité pharmaceutique
- efficacité
- sécurité

37

Procédures AMM

- nationales ou européennes

=> pour UE : évaluation par european medicines agency EMA ) Londres

=> nationale :

=> extension aux autres pays européens => principe de reconnaissance mutuelle

38

Qu'est ce que le principe de reconnaissance mutuelle

- extension AMM a autres pays européens

39

Mission ANSM lors AMM

- évalue les AMM => benefice-risque
- décide si médicament évalué
- doit etre a prescription obligatoire ou non
- delivrance limitée ou non (ordo secu, type I, II...)
- si usage hospitaliser uniquement
- si prescription initiale hospitaliere
- prescription que par spécialistes ou non
- surveillance particuliere ?

- commission de réevaluation benefice-risque => données post AMM (modification RCP, ou conditions prescription ou delivrance...)

40

Définition autorisation temporaire d'utilisation (ATU)

- médicament qui n'a pas d'AMM
- évaluation a la demande d'une firme ou prescripteur
- évalué par Commission Evaluation initiale du rapport entre le benefice et le risque de l'ANSM

41

Quel organisme donne l'autorisation temporaire d'utilisation (ATU)

- Commission Evaluation initiale du rapport entre le benefice et le risque de l'ANSM

42

Conditions autorisation temporaire d'utilisation (ATU)

- médicament d'une pathologie grave a pronostic rapidement défavorable
- sans alternative

- ou médicament ayant AMM et pour lequel des preuves serieuses et concordantes laissent penser que rapport benef-risque est favorable avec AMM rapide

=> prix medicament => fixé a postériori apres AMM

43

Type autorisation temporaire d'utilisation (ATU)

- ATU nominative
- ATU de cohorte

44

Définition recommandation temporaire d'utilisation (RUT)

- recommandations officielles pour utilisé un médicament deja avec AMM mais n'ayant pas l'AMM pour la pathologie souhaitée
- le médicament doit etre commercialisé
- se base sur une analyse bibliographique

- donnée par Commission Evaluation initiale du rapport entre le benefice et le risque de l'ANSM

45

Quel organisme donne la recommandation temporaire d'utilisation (RUT)

- donnée par Commission Evaluation initiale du rapport entre le benefice et le risque de l'ANSM

46

Définition médicaments financés hors tarification a l'activité (hors T2A)

- médicaments innovants couteux dont la liste est etablie par le conseil de l'hospitalisation
- pour obtenir une tarification
- hors GHS (groupe homogene de sejour) en groupe II

47

Missions HAS (3)

- Avis médico-économiques: service médical rendu / ALD..

- Recommandations professionnelles: RPC et guides ALD

- Certification des établissements de santé

48

Mission ANSM (3)

- Fixe les modalités de prescription du médicament

- sur décision de la Commission de l’AMM (AFSSAPS)

- après avis de la Commission de transparence (HAS)

49

Qu'est ce que la commission de transparence ?

= commission d’évaluation du médicament / fait partie de la HAS / indépendante

- Rôle: détermine les conditions de remboursement du médicament (ayant eu l’AMM)

50

Sur quels criteres se basent la comission de transparence ? (2)

En se basant sur 2 critères

=>Service médical rendu (SMR), fondé sur:
- intérêt clinique / preuve scientifique d’efficacité
- place dans la stratégie thérapeutique (1ère ou 2nde intention)
- impact de santé publique: gravité de la maladie, autres médicaments..

=> Amélioration du service médical rendu (ASMR)
- Compare le SMR par rapport aux autres médicaments de la même classe
- Prend en compte: meilleure tolérance / efficacité / facilité d’emploi.

51

Types de médicaments listés (6)

=> Liste I: substance présentant un risque élevé pour la santé
- Cadre rouge / stockage dans armoires fermées à clé
- Ordonnance simple / renouvellement seulement si mention
- Prescription valable 1an / délivrance pour 1 mois max

=> Liste II: substance présentant un risque faible pour la santé
- Cadre vert / stockage dans locaux sans accès
- Ordonnance simple / renouvellement sauf mention contraire
- Prescription valable 1an / délivrance 1 mois max

=> Stupéfiants: substance susceptible de créer une dépendance
- Cadre rouge / stockage dans armoires fermées à clé
- Ordonnace sécurisée / posologie en toute lettre / pas de renouvellement
- Prescription valable uniquement la durée du traitement (7 à 28J)

=> Médicaments réservés à l’usage hospitalier
- Prescription/délivrance par médecin/pharmacien hospitaliers
- Ex: ceftazidime (Fortum®): C3G anti-pseudomonas

=> Médicaments à prescription initiale hospitalière
- Prescription initiale par un médecin hospitalier / renouvellement par tous
-Ex: anti-rétroviraux dans VIH / Aranesp® (EPO injectable)

=> Médicaments nécessitant une surveillance particulière
- Prescription subordonnée à une surveillance biologique spécifique
- Ex: clozapine (NFS: risque d’agranulocytose) ou rétinoïde (hCG)

=> Médicament nécessitant une compétence particulière
« Ordonnance de médicament d’exception » / certains spécialistes seulement

52

Volets sur ordonnance medicaments exception

- 1 pour assuré
- 2 pour CPAM
- 1 pour pharmacien

=> 4 au total

53

Objectif suivi therapeutique pharmacologique (STP)

- diminuer le taux d'echec thérapeutique
- diminuer risque effet indésirable

54

Pharmacocinétique et clairance / volume distribution

- demie vie medicament d'autant plus importante que la clairance et basse et que son volume de distribution est élévé
- quand IR => dosage plasmatique a repetition parfois necessaire

55

Situations ou interet de suivi therapeutique pharmacologique (STP) (6)

- controle effet medicament
- risque toxique
- risque echec therapeutique
- présence de defaillance viscerale
- recherche cause a un echec therapeutique ou effet toxique inexplique
- verification observance

56

Médicaments les plus dosés en suivi therapeutique pharmacologique (STP) (5)

- anti epileptique (carbamazepine)
- immunosuppresseurs (ciclosporine)
- antiretroviraux (anti protéases-
- digoxine
- lithium

57

Efficacité ATB fonction temps ou concentration dependante

- temps dependant : maintien concentration plasmatique a une valeur au moins egale a la CMI => glycopeptides (vancomycine)

- concentration dependante : concentration initiale post injection maximale pour etre efficace puis concentration residuelle tres basse => aminoside

58

Pharmacovigilance responsabilité des acteurs de la santé

- déclaration effet indesirable ou autre au centre regional de la pharmacovigilance (CRPV)

59

Que declare le medecine au centre regionale de la pharmacovigilance (CRPV)

- effet indesirable
- effet inattendu
- mesuage
- abus
- erreur medicamenteuse
- effets lors d'une exposition professionnelle

60

Roles centre regionale de la pharmacovigilance (CRPV)

- centres d'information => infos sur medicaments et autre
- infos sur medicaments et grossesse ou allaitement

61

Orgnanismes impliqués dans la pharmacovigilance

- centre regionale de la pharmacovigilance (CRPV)

- tous les cas notifiés sont transmis a l'ANSM
- puis au niveau européen à l'agence européenne des medicaments (european medicines agency) dans base pharmacovigilance (eudravigilance)

62

Definition imputabilité pharmacovigilance

- estimation du lien de causalité pouvant exister entre la prise de medicament et la survenue d'un effet indesirable

63

Types etudes pharmaco epidemiologiques (2)

- etude de cohorte : prospective / RR
- etude cas-temoins : retrospective / OR

64

Ou se trouve la liste des medicaments essentiels ?

- OMS organisation mondiale sante
- 2 listes : 1 adulte et 1 ped

65

Medicaments avec genotypage avant mise en place

- abacavir : HLA B5701 => si present augmente le risque de reaction d'hypersensibilité

- carbamazépine : HLA B5701 => si present augmente le risque de reaction d'hypersensibilité

- azathiprine et 6 mercaptopurine : gene TPMT => si mutation impact sur toxicité du medicament

66

Médicaments tératogenes

=> majeur :
- anticancereux : methotrexate fortes doses et cyclophosphamide
- acide valproique
- mycophenolate
- retinoides : isoretinoides et acitretine
- thalomide et lenalidomide

=> faiblement majoré :
- AVK
- carbamazepine
- lithium
phenytoine et phenobarbital
- methotrexate faibles doses

=> mal evalue :
- carbimazole
- misoprostol
- topiramate

67

Medicaments formellement contre indiqués pendant periode foetale (2)

- AINS
- IEC, ARAII et aliskiren

68

Centres specialisé femme enceinte ou qui allaite (2)

- centres de pharmacovigilange
- centre de reference sur les agences teratogenes (CRAT)

69

Médicaments dont l'heptotoxicité est élévée en cas d'hepatopathie fibrosante

- AINS
- antituberculeux
- antiviraux VIH
- azathioprine
- paracetamol
- valproate
- vitamine A

70

Médicaments dont la posologie doit etre diminuée en cas de cirrhose

- antagonistes calciques
- antidepresseurs
- antiparkinsoniens
- anxiolytiques
- BB-
- cisapride
- hypnotiques
- morphine
- statines : fluvastatine et lovastatine
- sumatriptan

71

Criteres principaux pour pharmacocinetique medicament

- concentration residuelle
- concentration au pic
- aire sous la courbe des concentrations

72

TTT dont une adaptation peut etre necessaire lors d'un geste invasif ou chir

- AAP
- anticoagulants
- antagonistes SRAA : risque hypotension
- antidiabetiques oraux : biguanides (acidose lactique) / sulfamides, glinides (hypoglycemie)
- corticotherapie (IRA)

73

Categories de substances psycho actives (3)

- psycholeptiques (hallucinogenes) => morphiniques, antihistaminiques (fort), anticholinergique (fort)

- psychoanaleptiques (psychostimulants) => antidepresseurs anorexigenes, anaboligenes, anticholinergiques (faible)

- psychodysleptiques (sedatifs) => benzodiazepines, barbituriques, antihistaminiques (faible)

74

Déclaration pharmacodependance

- centre d'évaluation et d'information sur la pharmacodependance (CEIP)
- déclaration abus et pharmacodependance avec medicament : se fait avec le site ANSM sur une fiche transmise au CIEP

75

Programmes coordonnés par l'ANSM dans le cadre de la pharmodependance

- soumission clinique avec BZD (a l'insu de la personne) => par reseau de CEIP a travers les centres regionax de pharmacovigilance et centre antipoison

- ASOS (antalgiques, stupefiants et ordonnance securisées => avis des pharmaciens

- OSIAP (ordonnances suspectes, indicateurs d'abus possible)

- OPPIDUM (observation des produits psychotropes illicites ou détournés de leur utilisation medicamenteuse)

- SINTES (systeme d'identificatiin national des toxiques et substances) : analyse drogue de synthese / fait parti dyu dispositif TREND (dispositif francais d'observation en continu des tendances recentes des drogues

- DRAMES (deces en relation avec l'abus de medicaments et de substances) / a partir informations CEIP

76

Substance potentielles a une pharmacodependance

- benzodiazepines et apparentés : zolpidem, zplicone, alprazolam, clonazepam, bromazepam

- opiacés (dont les antitussif a la codéine)

- steroides anabolisants

- anorexigenes

- corticoides

- anticholinergiques (atropine, correcteurs parkinsons)

- antihistaminiques

- barbituriques