Toxicogenómica y carcinogénesis I

Question 1

¿Qué utilidad tiene la técninca CRISPR para la genómica?

Answer 1

La técnica de CRISPR puede tratar una secuencia dañada de ADN, cortarla y reemplazarla con una versión sana.

Question 2

Nombra algunos agentes carcinógenos

Answer 2

1. Hidrocarburos aromáticos.
2. Aflatoxinas.
3. Nitrosaminas.
4. Benzopirenos.
5. Fibras de asbesto.
6. Arsénico.

Question 3

¿Qué es la toxicogenómica?

Answer 3

Es la disciplina que estudia la respuesta genómica de los organismos expuestos a agentes químicos, dentro de los que se incluyen fármacos, contaminantes ambientales, aditivos alimentarios y otros productos químicos de uso común.

Question 4

¿Qué es la mutagénesis?

Answer 4

Es una mutación estable y transmisible del ADN que genera un cambio heredable en las células.

Question 5

¿Qué es una sustancia mutagénica?

Answer 5

Son aquellas sustancias y preparados que a consecuencia de una exposición inhalatoria, oral o cutánea pueden producir o aumentar las posibilidades de alteraciones en el material genético de las células.

Question 6

¿Qué son los mutágenos químicos?

Answer 6

Son compuestos químicos capaces de alterar las estructuras del ADN de forma brusca. Algunos ejemplos son:
1. Ácido nitroso (agente desaminizante).
2. Brominas.

Question 7

¿Cómo se clasifican los mutágenos químicos?

Answer 7

Se pueden clasificar según su modo de acción en:

1. Análogos de bases.
2. Agentes que reaccionan con el ADN.
3. Agentes intercalantes.
4. Reacciones oxidativas.

Question 8

¿Qué características tienen los análogos de bases? ¿Cómo actúan?

Answer 8

Son tautómeros que tienen similitud estructural con las bases nitrogenadas, tales como:
1. 5-bromouracilo.
2. 2-aminopurina.

Cuando uno de estos análogos se introducen en el ADN, la replicación ocurre normalmente aunque se pueden producir errores de lectura que resultan en la incorporación de bases erróneas en la copia de ADN.

Por ejemplo, el 5-bromouracilo puede emparejarse con la adenina; sin embargo, puede cambiar con frecuencia a la forma enol o a una forma ionizada que empareja con la guanina. Esto se denomina transición de adenina-timina a guanina-citosina.

Question 9

¿Cuál es el mecanismo de acción genotóxico del 5-bromouracilo?

Answer 9

Actúa emparejandose con la adenina. Al unirse, el 5-bromouracilo cambia a su forma enol o ionizada, lo que cambia su emparejamiento a la citosina.

Esta acción genera una transición de adenina-timina a guanina-citosina.

Question 10

¿Qué características tienen los agentes que reaccionan con el ADN? ¿Cuáles son algunos de ellos?

Answer 10

Son moléculas que reaccionan directamente con el ADN, el cual no está replicándose, ocasionando cambios químicos en las bases lo que provoca apareamientos incorrectos. Algunos de estos agentes son:

1. Ácido nitroso.
2. Hidroxilamina.
3. Agentes alquilantes: Etil metano sulfonato (EMS), Metil metano sulfonato (MMS), Dietil sulfato (DES), mostaza nitrogenada, etc.

Question 11

Definir los conceptos de sustitución génica, transición génica y transversión génica.

Answer 11

Sustitución: es la modificación de bases nitrogenadas al incorporar análogos de bases. La transición y la transversión son tipos de sustituciones.

• Transición:

La transición es el reemplazo de una base pirimídica por otra base pirimídica o de una púrica por otra púrica (por ejemplo, monómero de vinilo).

• Transversión:

Refiere a un tipo específico de mutación en el que un par de bases de purina (adenina o guanina) se transforma en un par de bases de pirimidina (citosina o timina), o viceversa.

Question 12

¿Cuál es el mecanismo de acción genotóxico de la hidroxilamina?

Answer 12

Actúa añadiendo un grupo hidroxilo (-OH) al grupo amino de la citosina, generando un cambio tautomérico.

Question 13

¿Cuál es el mecanismo de acción genotóxico del etiletanosulfonato y de la mostaza nitrogenada?

Answer 13

Pueden producir mutaciones por adición de grupos metilo o etilo a la guanina, haciendo que se comporte como un análogo de base de la adenina y dando lugar a errores de apareamiento.

Question 14

¿Cuál es el mecanismo de acción genotóxico de la aflatoxina B1?

Answer 14

Se une a la posición 7 de la guanina lo que causa la rotura del enlace entre la base nitrogenada y el azúcar, generando un sitio apurínico.

Question 15

¿Qué características tienen los agentes intercalantes?

Answer 15

Son moléculas planas que se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Durante la replicación, esta conformación anormal puede conducir a inserciones o deleciones en el ADN, originando mutaciones por corrimiento de lectura.

Question 16

¿Qué sustancias químicas actúan como agentes intercalantes?

Son 3 los principales ejemplos.

Answer 16

1. Acridinas (naranja de acridina).
2. Bromuro de etidio (utilizado como marcador de apoptosis).
3. Proflavina.

Question 17

¿Qué características tienen las reacciones oxidativas en el ADN?

Answer 17

Son consecuencia de EROS (superóxidos, peróxidos y radicales hidroxilo) que se producen durante el metabolismo normal, la radiación, el ozono y ciertas drogas.
Pueden dañar el ADN e inducir mutaciones provocando cambios químicos.

Question 18

¿Cuál es la principal sustancias química que puede generar reacciones oxidativas en el ADN? ¿Cuál es su mecanismo de acción tóxico?

Answer 18

• 8-oxiguanina:

Es una de las lesiones más comunes al ADN causado por estrés oxidativo. Puede ser promutagénico debido a que se une de manera errónea a la adenina durante la replicación, produciendo transversiones.

Question 19

¿Qué son los mutágenos físicos?

Answer 19

Son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN. Algunos ejemplos son:

1. Radiación ultravioleta, que genera dímeros de pirimidina.
2. Radiaciones gamma y alfa, que son ionizantes.
3. Ultrasonidos de 400.000 Hz, con los que se han observado mutaciones en Drosophila y algunas plantas superiores.

Question 20

¿Qué son los mutágenos biológicos?

Answer 20

Son aquellos organismos “vivos” que pueden alterar las secuencias del material genético de su hospedador. Algunos ejemplos son:
1. Virus.
2. Bacterias.
3. Hongos.
4. Transposones (fragmentos autónomos de ADN).

Question 21

¿Qué otros tipos de factores son mutágenos o condicionan la mutagénesis?

Answer 21

Factores que determinan la mutagénesis:

1. Temperatura.
2. Presión de oxígeno.
3. Envejecimiento.

Factores mutágenos que se originan de sustancias no carcinógenas metabolizadas:

1. Benzopireno.

Question 22

¿Qué características tienen los mutágenos y carcinógenos genotóxicos?

Nombrar algunos ejemplos.

Answer 22

Son compuestos electrófilos muy reactivos y con gran afinidad por el ADN. Algunos ejemplos son:

1. Derivados de compuestos orgánicos halogenados o nitrogenados.
2. Epóxidos.
3. Lactonas.
4. Compuestos inorgánicos: níquel, cromo, uranio, etc.

Question 23

¿A qué se refiere el proceso de iniciación relacionado con carcinógenos genotóxicos?

Answer 23

Los carcinógenos genotóxicos actúan como iniciadores del proceso carcinogénico.
En primer lugar causan una mutación en una sola célula, la cual puede ser:

1. A nivel del metabolismo del xenobiótico.
2. Convirtiendo sustancias procancerígenas en cancerígenas.
3. Dificultando o impidiendo la reparación del ADN.
4. Estimulando la proliferación celular.

Question 24

¿Qué sustancias suelen considerarse carcinógenos genotóxicos?

Answer 24

Algunas sustancias químicas como:

1. Compuestos alquilantes (mostazas nitrogenadas).
2. Especias reactivas de oxígeno.
3. Aflatoxinas.
4. Productos de combustión.
5. Nitrosaminas.

Question 25

¿Cuál es el mecanismo de acción de los carcinógenos genotóxicos?

Answer 25

Su mecanismo de acción está basado en la formación de enlaces covalentes con el nitrógeno 7 de la guanina (aducto), produciéndose una mutación irreversible.

Question 26

¿Qué características tienen los carcinógenos genotóxicos?

Answer 26

1. Son activos a todas las dosis. No hay una dosis mínima umbral en la cual comience el efecto.
2. Presentan correlación estructura-actividad.
3. La mayoría se clasifica como procarcinógeno, es decir, requieren ser biotransformados para actuar con el ADN.

¡IMPORTANTE!:

1. No todos los cancerígenos son genotóxicos, existen cancerígenos no genotóxicos.
2. Todos los cancerígenos son mutágenos, pero no todos los mutágenos son cancerígenos.

Question 27

¿Qué es la clastogenia?

Answer 27

Es un daño a gran escala que comprende aberraciones cromosómicas donde el ADN dañado arroja errores en la replicación. Pueden ser originadas por, deleciones o inserciones.

Question 28

Nombra algunos clastógenos

Answer 28

1. Amarillo de acridina.
2. Benceno.
3. Óxido de etileno (lo utilizan para esterilización).
4. Arsénico.
5. Fosfina.

¡IMPORTANTE!:
La exposición a clastógenos aumenta la frecuencia de las células germinales anormales en los machos paternos, contribuyendo a alteraciones del desarrollo en el feto tras la fertilización.

Question 29

¿Qué es la aneuploidía?

Answer 29

Es un cambio en el número de cromosomas de la célula replicada. Esto ocurre, por ejemplo, en la trisomia del cromosoma 21 (síndrome de Down).
La aneuploidía puede causar muerte celular, por lo que ha sido útil en terapias antineoplásicas.

La vincristina y vinblastina son fármacos que se utilizan en terapias antineoplásicas.

Question 30

¿Cómo actúa el antineoplásico vincristina?

Nombrar RAM más importante

Answer 30

La vincristina entra a la célula y se enlaza a proteínas tubulares. Durante la metafase de la mitosis, inhibe la polimerización de la tubulina a microtúbulos.
La presencia de la vincristina en el interior de la célula durante el ciclo celular completo puede causar citotoxicidad en la fase S.

RAM: leucopenia, anemia y trombocitosis temporal. El efecto adverso más importante es la neurotoxicidad dependiente de la dosis.

Question 31

¿Qué es la teratogénesis?

Answer 31

Es una malformación no heredable al nacimiento.

Question 32

¿Qué es la carcinogénesis?

Answer 32

Es el desarrollo del cáncer mediante la transformación de células sanas en células cancerosas. Ocurre debido a mutaciones en el ADN que impiden el proceso normal de división celular (oncogénesis).

Question 33

Algunos carcinógenos directos son:

Answer 33

Aquellos que no requieren activación metabólica, como por ejemplo:

1. Mostazas nitrogenadas.
2. Agentes alquilantes.
3. Ciclofosfamida.

Question 34

Algunos carcinógenos indirectos son:

Answer 34

Aquellos que requieren activación metabólica, como por ejemplo:

1. Hidrocarburos policíclicos (benzopireno).
2. Benceno.
3. Monómeros de vinilo (PVC).
4. Aflatoxinas.
5. Safrol (sustancia química presente en la albahaca).

Question 35

¿Cuáles son las etapas de reparación del ADN?

Answer 35

1. Reconocimiento del daño.
2. Remoción del daño.
3. Reparación del ADN.
4. Ligación del ADN.

Question 36

¿Qué función realiza la O-6-metilguanina-metiltransferasa (MGMT)?

Answer 36

Es una enzima capaz de sacar un grupo metilo y transferirlo a la cisteína para que la base pueda replicarse normalmente.

Question 37

¿Cuál es la máxima cantidad de nucleótidos que se puede reparar?

Answer 37

Un máximo de 25 - 30 nucleótidos es reparable. Un valor mayor a eso genera alteraciones irreparables.