Tuto 4 - Diabète Flashcards
(136 cards)
1
Q
Décrire la glycolyse. Quelles sont ses enzymes limitantes?
A
- Glucose → 2 pyruvates
- Principalement dans foie et muscle
- Formation nette de 2 ATP par glucose
- Pyruvate peut ensuite se transformer en acétyl-CoA (aérobie) ou en acide lactique (anaérobie)
- Régulation a/n de trois enzymes limitantes:
o hexokinase
o PFK-1
o Pyruvate kinase
2
Q
Décrire la glycogénogénèse
A
- Glucose → glycogène (polysaccharide de stockage du glucose)
- Surtout a/n du foie car possède enzyme glucokinase (GK)
- Stimulée par l’insuline
3
Q
Décrire la glycogénolyse
A
- Glycogène → glucose
- Étape limitante: glycogène phosphorylase
- Stimulée par glucagon, épinéphrine et cortisol
- Peut avoir lieux dans les muscles, mais le glucose ne peut pas être mobilisé vers le sang et sert seulement à utilisation locale (stimulée par épinéphrine et accumulation d’ADP, les muscles n’ont pas de récepteur à glucagon)
4
Q
Décrire la néoglucogenèse.
A
- Devient la principale source de glucose sanguin 8h post-prandial
- Seulement au niveau du foie (et un peu des reins)
- Tris sources principales de carbone:
o lactate produit dans tissus comme GR et muscles
o acides aminés provenant des protéines musculaires (surtout alanine)
o glycérol libéré des triglycérides par la lipolyse - Stimulée par glucagon et inhibée par insuline
5
Q
Quelles sont les généralités et les étapes principales de la lipogenèse?
A
Généralités:
- Nécessite excédent de sucre et présence d’insuline
- Se déroule a/n du cytosol des cellules hépatiques
Étapes principales:
- Production d’acétyl-CoA dans la mitochondrie (glycolyse ou oxydation acides gras)
- Transfert dans le cytosol
- Acétyl-CoA → Malonyl0CoA via enzyme acétyl-CoA carboxylase (ACC)
o activée par insuline et citrate
o inhibée par glucagon et adrénaline
- Élongation de la chaîne d’acide gras par fatty acid synthase (FAS)
o consomme 2 NADPH par ajout de molécule d’acétyl-CoA
- produit palmitate (chaîne de 16C)
o stimulé par insuline
6
Q
Qu’est-ce que la lipolyse? Par quelle enzyme est-elle permise?
A
- Triglycérides → glycérol + 3 acides gras
- Via enzyme lipase hormono-sensible dans les cellules adipeuses
o stimulées par catécholamines et glucagon
o inhibée par l’insuline (très sensible à l’insuline)
7
Q
Quelles sont les généralités et les étapes principales de la bêta-oxydation?
A
Généralités:
- Catabolisme des acides gras → acétyl-CoA
- Acétyl-CoA peut être utilisé dans le cycle de Krebs ou dans cetogenèse a/n du foie
- Production d’ATP environ 2x celle de la glycolyse = énergie +++
Étapes principales:
- Acides gras → acyl-CoA
- Cycles d,oxydation répétés jusqu’à ce que tout l’acyl-CoA soit oxydé en acétyl-CoA
8
Q
Quelles sont les généralités de la cétogenèse? Que sont les corps cétoniques?
A
Généralités:
- En jeûne prolongé, concentration d’ATP et NADH est forte dans mitochondrie à cause du métabolisme du gras
- Entraîne une accumulation d’acétyl-CoA qui inhibe la bêta-oxydation
- La cétogenèse est un moyen de recycler l’acétyl-CoA en excès
- Se déroule dans le foie
Corps cétoniques:
- Acétoacétate, bêta-hydroxybutyrate, acétone
- Utilisés en périphérie (coeur, muscle, cerveau) comme source d’énergie
9
Q
Quelles sont les généralités du cycle de Krebs?
A
- Voie commune de métabolisation des diverses sources d’énergie du corps
- Se produit dans les mitochondries
- 2 principales fonctions
o production d’énergie via oxydation de l’acétyl-CoA qui produit:
→co-enzymes réduites qui fournissent énergie pour chaîne transport électron
→ production de GTp par phosphorylation au niveau du sobstrat
o biosynthèse (participe à néoglucogenèse et lipogenèse)
10
Q
Quelles sont les sources d’acétyl-CoA?
A
- Glucides
o pyruvation déshydrogénase transforme produit final de la glycolyse (pyruvate) en acétyl-coa - Lipides
o lipolyse produit acides gras libres qui sont oxydés en acétyl-coa dans mitochondrie - Protéines
o protéolyse libère acides aminés qui peuvent e^tre métabolisés en acétyl-coa ou en intermédiaires du cycle de Krebs
11
Q
Décrire les îlots de Langerhans. Quelles hormones sont produites par ses cellules?
A
- Partie endocrine du pancréas disséminée dans le parenchyme exocrine
- 1-1,5% de la masse totale du pancréas
- Innervation autonome très riche et très vascularisée
- 5 principaux types de cellules qui sécrètent hormone spécifique:
o bêta: (60%): Insuline et amyline
o alpha (25%): glucagon
o delta (10%): somatostatine
o epsilon: ghréline
o PP (1-2%): polypeptide pancréatique
12
Q
Décrire la synthèse de l’insuline
A
- Hormone peptidique composée de 2 chaînes d’acides aminés liés par des ponts disulfures
- Synthétisée dans les cellules bêta des îlots de Langerhans
- Transcription du gène de l’insuline situé sur le chromosome 11
- Pré-pro-insuline → pro-insuline → insuline (chaînes A et B) + peptide C
13
Q
Qu’est-ce que le peptide C?
A
Marqueur de l’activité des cellules pancréatiques bêta, on peut le doser pour mesurer la sécrétion endogène d’insuline chez les diabétiques traités.
14
Q
Décrire le mécanisme de sécrétion de l’insuline.
A
- Hyperglycémie entraîne entrée de glucose dans cellules pancréatiques bêta
o via transporteurs de glucose - Métabolisme du glucose par cellules bêta: production d’ATP
o phosphorylation du glucose par glucokinase (glucose → glucose-6-P) : Étape limitante - ATP entraîne fermeture du canal potassique ATP-sensible: dépolarisation membranaire
- Dépolarisation entraîne activation du canal calcique voltage-dépendant: influx Ca2+
- Calcium stimule exocytose de vésicules d’insuline
15
Q
Quels sont les stimulants directs de la sécrétion d’insuline?
A
- Hyperglycémie
- Certains acides aminés comme la leucine
- Stimulation vagale (acétylcholine)
- Certains Rx
o sulfonylurés (bloque le canal K+ ATP-sensible)
o meglitinides
16
Q
Quels sont les amplificateurs de la sécrétion d’insuline (potentialisent l’effet du glucose)?
A
- Incrétines (hormones gastro-intestinales libérées en réponse aux repas)
o explique pourquoi réponse insuline meilleure avec glucose oral que IV
o gastrine, CCK, Sécrétine, GIP, GLP - Acides aminés comme l’arginine
- Acides gras libres
- Stimulation bêta-adrénergique
- Glucagon
- Certaines hormones lorsque présentes en grandes quantités (ex tumeur sécrétantes)
o GH
o Cortisol
p Progestérone et oestrogène (effet faible) - Médicaments: agonistes du GLP-1
17
Q
Quels sont les facteurs inhibantla sécrétion d’insuline?
A
- Hypoglycémie
- Somatostatine
- Stimulation sympathique alpha-adrénergique
- Leptine
18
Q
Décrire le pattern de sécrétion d’insuline.
A
- Taux basal de sécrétion d’insuline présent, mais bas
- Première phase de sécrétion:
o réaction initiale rapide à l’hyperhlucémie
o pic en 3-5 minutse puis diminution de l’insuline après 5-10 minutes - effet de la libération imériate d’insuline préformée
- Deuxième phase de sécrétion
o si l’hyperglycémie persiste, deuxième pic de sécrétion
o atteint un plateau en 2-3 heures
o effet de l’activation de la synthèse de l’insuline
19
Q
Décrire le transport et le métabolisme de l’insuline.
A
- Presque entrièrement sous forme non liée
- Demi-vie courte (environ 6 minutes): favorise concordance avec apports alimentaires
- L’insuline est inactive si donnée de manière orale (car peptide hydrolysé avant absorption)
- égradée par l’enzyme insulinase (surtout a/n du foie, mais aussi reins et muscles)
o IR entraîne ↓ activité insulinase, donc peut entraîner prolongation de l’action de l’insuline
20
Q
Quel type de récepteur lie l’insuline?
A
Récepteur membranaire avec fonction enzymatique intrinsèque (tyrosine kinase)
- 2 sous-unités alpha extracellulaires: portion qui lie l’insuline
- 2 sous-unités bêta intra-cellulaire: portion effectrice
- Liaison de l’insuline entraîne autophosphorylation sous-unité bêta
- Entraîne activation d’une tyrosine kinase qui phosphoryle les IRS (insulin-receptor substrates, un groupe d’enzymes intracellulaires)
21
Q
Quels sont les effets cellulaires de l’activation du récepteur de l’insuline?
A
En quelques secondes:
- Expression de GLUT-4 qui ↑ la captation de glucose de 80% des cellules du corps
o via translocation vésicules intracellulaires qui contiennent GLUT-4
- ↑ perméabilité membranaire à acides aminés, K+, phosphates
En quelques minutes:
- Changements dans l’activité de plusieurs enzymes métaboliques intracellulaires (surtout au niveau de l’état de phosphorylation)
- En plusieurs heures et jours:
o changements de la transcription de plusieurs gènes
22
Q
Quelles sont les actions générales de l’insuline sur le métabolisme des glucides?
A
- ↑ captation du glucose dans presque toutes les cellules du corps
o sauf le cerveau, où le glucose diffuse librement sans avoir besoin d’insuline - ↑ glucogenèse a/n du muscle et foie (effet majeur expliquant 50% disparition du glucose sanguin)
o en inactivant la glucogénolyse (inhibition de la glucogène phosphorylase)
o en ↑ captation glucose par foie (↑ phosphorylation glucose par glucokinase: trapping)
o en ↑ activité enzymes de la glucogenèse (↑ glucogène synthase) - Inhibition de la néoglucogenèse:
o effets directs: inhibe G-6-phosphatase, PEPCK et autres enzymes importantes
o effets indirects: ↓ flux glycérol, acides aminés et acides gras libres
23
Q
Quels sont les effets de l’insuline sur le muscle?
A
- ↑ captation du glucose (x15) via GLUT-4
o après injection d’insuline, 70-80% du glucose va dans muscle squelettique
o en état de repos, les muscles utilisent principalement les acides gras pour leur énergie, car leur membrane est très peu perméable au glucose
o deux situations où les muscles utilisent préférentiellement le glucose pour leur énergie: exercice (action musculaire active GLUT-4) et stimulation par l’insuline en post prandial - ↑ glycogénèse musculaire
- ↑ glycolyse musculaire
24
Q
Quels sont les effets de l’insuline sur le foie?
A
- ↑ captation de glucose
o via ↑ phosphorylation et ↓ de la déphosphorylation du glucose, ce qui entraîne trapping du glucose dans cellules hépatiques - ↑ glycogénèse
- Inhibition néoglucogenèse
25
Quel est l'effet de l'insuline sur le tissu adipeux?
- ↑ captation glucose via GLUT-4
26
Décrire l'action de l'insuline dans le métabolisme des lipides
↓ utilisation métabolique des lipides directement liée à une utilisation accrue des glucides
- ↑ lipogenèse via plusieurs mécanismes:
o ↑ captation de glucose par les gépatocytes
→ lorsque la [glycogène] hépatique atteint 5-6%, la glycogenèse est inhibée
→ le lgucose additionnel devient disponible pour la lipogenèse
o stimule l'acétyl-CoA carbocylase (ACC)
→ car excès d'utilisation de glucose pour éenrgie: formation citrate et isocitrate
→ ces ions stimulent directement l'acétyl-coa carboxylase (ACC)
o stimule la fatty acid synthase (FAS)
o stimule la lipoprotéine lipase (LPL)
→ stimule dégradation des triglycérides en AGL, permet l'entrée des acides gras dans les adipocytes
o ↑ captation du glucose par les adipocytes
→ permet de former du glycérol-3P néessaire pour former triglycérides intracellulaire (la forme de stockage des graisses)
o inhibe la lipase hormono-sensible (LGS) (enzyme qui entraîne hydrolyse des triglycérides stockés dans adipocytes)
27
Quel est le rôle de l'insuline dans le métabolisme des protéines?
En général, l'insuline promeut la formatino et le stockage des protéines et inhibe leur dégradation.
- ↑ captation des acides aminés par les cellules
- ↑ synthèse de protéiens (↑ transcription et activité des ribosomes)
- Inhibe le catabolisme des protéines (surtout au niveau des muscles)
o directement en ↓ la dégradation par les lysosomes cellulaires
o indirectement via ↓ néoglucogenèse (acides aminés en sont un substrat important)
28
Quels sont les effets métaboliques de l'absence d'insuline?
- Catabolisme important des protéines avec déplétion protéinique et ↑ acides aminés sanguins.
- ↑ utilisation des lipides pour le métabolisme énergétique
o lipolyse ++ (désinhibition de la lipase hormono-sensible)
o ↑ acides gras sanguins stimule conversion hépatique en cholestérol et phospholipides
o ↑ bêta-oxydation entraînant accumulation ++ acétyl-coa stimulant cétogenèse
- ↑ de la glycogénolyse et inhibition de la lgycogenèse
o désinhibition de la glucose phosphatase (permet sortie du glucose du foie)
o renverse tous les effets favorisant la glycogenèse.
29
Décrire la synthèse du glucagon.
- Large polypeptide codé sur un gène du chromosome 2
- synthétisé par les cellules alpha des îlots de Langerhans
- Dérivé du proglucagon qui est clivé par protéases spécifiques au tissu en différents peptides
- Au niveau du pancréas:
Proglucagon → GRPP + Glucagon + Hexapeptide + fragment majeur du proglucagon
- Au niveau du grêle : Proglucagon → Glycentin + GLP-1 GLP-2 + GRPP + Oxyntomodulin
- GLP-1 stimule l'insuline et inhibe le glucagon lorsque sécrété par l'intestin en post-prandial
30
Par quoi la sécrétion de glucagon est-elle stimulée? Et inhibée?
```
Stimulée par:
- Hypoglycémie
- ↑ acides aminés plasmatiques
- Exercice
- Catécholamines
- Incrétines (hormones GI comme CCK, gastrine, GIP)
- Glucocorticoïdes
Inhibée par:
- Hyperglycémie
- Somatostatine
- ↑ acides gras plasmatiques
```
31
Quel type de récepteur lie le glucagon? Quels sont les effets cellulaires de son activation?
Type: Récepteur membranaire couplé à protéine G
Effets cellulaires de l'activation:
- Active adénylyl cyclase entraînant ↑ AMPc, ce qui entraîne cascade de kinase activant PKA
- PKA phosphoryle protéines en enzymes clés dans le métabolisme des glucides et lipides
*absent sur les cellules musculaires (la glycogénolyse des muscles est stimulée par l'épinéphrine, pas la glucagon)
32
Quels sont les effets du glucagon sur le métabolisme des glucides?
- ↑ glycogénolyse
o active glycogène phosphorylase
o inhibe glycogène synthase
- ↑ néoglucogenèse
o active PEPCK, G-6-phosphatase et Fru-1,6-biPase (enzymes clés)
o ↑ captation des acides aminés par le foie
33
Quels sont les effets du glucagon sur le métabolisme des lipides?
- ↑ lipolyse
o active lipase hormono-sensible
o inhibe lipogenèse (inhibe acétyl-coa carboxy;ase)
- ↑ cétogenèse
o inhibition ACC entraîne ↓ malonyl-coa ce qui désinhibe la CPT-1: ++ bêta-oxydation
o excès d'acétyl-coA favorise la production de corps cétoniques.
34
Quels sont les effets métaboliques du glucagon en quantité supra-physiologiques?
- ↑ contractilité cardiaque et débit sanguin (surtout aux reins)
- ↑ sécrétion biliaire et inhibe sécrétion gastrique
* le glucagon stimule l'insuline (car on a besoin de glucagon pour faire des cétones, mais on a besoin de l'insuline pour les utiliser)
35
Quelles sont les valeurs normales de la glycémie à jeun, post-prandiale, pour le test de tolérance au glucose oral et pour l'hémoglobine glyquée?
À jeun: 3,9-6,1 mmol/L
Glycémie post-prandiale: 5-8
Test tolérance glucose: <7,8
HbA1c: < 5,7%
36
Quelles sont les valeurs prédiabète de la glycémie à jeun, post-prandiale, pour le test de tolérance au glucose oral et pour l'hémoglobine glyquée?
À jeun: 6,1-6,9 mmolL (intolérance au glucose à jeun), ,-, si facteur de risque
Glycémie post-prandiale: -
Test de toléance au glucose oral: 7,8-11 (intolérance)
HbA1c: 5,7-6,4%
37
Quelles sont les valeurs d'une personne diabétique pour la glycémie à jeun, post-prandiale, pour le test de tolérance au glucose oral et pour l'hémoglobine glyquée?
À jeun: > 7 mmol/L
Post-prandial: -
test de tolérance au glucose oral: > 11,1 mmol/L
HbA1c: >6,5%
38
Quelle est la réponse normale à l'hypoglycémie?
Quand on manque de glucose, notre apport est d'abord maintenu par la glycogénolyse, puis une fois les réserves de glycogène hépatique épuisées, par la glyconéogenèse, à partir de la protéolyse et de la lipolyse qui sont stimulées par le glucagon.
1. Diminution de l'insuline
- ↑ de la glycogénolyse et de la glyuconéogenèse
- Retire inhibition du glucagon
- ↓ utilisation périphérique du glucose
2. Augmentation des hormones de contre-régulation
- Glucagon
o ↑ glycogénolyse et gluconéogenèse
o lipolyse et cétogenèse
- Épinéphrine
o ↑ glycogénolyse et gluconéogenèse
- GH et cortisol (long terme)
o ACTH et GHRH sont stimulés par l'hypoglycémie
o supporte production de glucose et limite son utilisation périphérique
o stimule le switch au métabolisme lipidique
3. Apparition de symptômes qui stimulent l'ingestion de nourriture
39
Décrire l'importance du contrôle glycémique
Pour éviter hypoglycémie:
- Cerveau, rétine et épithélium germinal des gonades sont complètement dépendants du glucose pour leur fonctionnement (utilisent mal les lipides)
Pour éviter hyperglycémie
- ↑ osmolalité plasmatique entraînant déshydratation cellulaire importante
- ↑ diurèse entraîne déshydratation et hyponatrémie
- Entraîne dommages vasculaires à long terme
40
Décrire l'excrétion du cholestérol.
- Seul les hépatocytes peuvent éliminer le cholestérol (via la bile)
- HDL permet de transporter cholestérol de la périphérie vers le foie pour permettre son élimination
o synthétisé dans le foie et l'intestin et libéré sous forme immature dans le sang
o acquisition du cholestérol libre par les molécules de HDL
- HDL permet retour du cholestérol au foie par deux façons:
o cholestérol transféré vers IDL et LDL en échange de triglycérides via enzyme CETP
o directement par les récepteurs SR-B1 sur les hépatocytes
41
Quels sont les critères Dx du diabète?
- Glycémie au hasard plus grande ou égale 11,1 mmol/L AVEC Sx de diabète (polyurie, polydipsie, ↓ poids)
- Glycémie à jeun > ou égale 7 mmol/L à 2 occasions
- Glycémie > ou égale à 11,1 mmol/L lors d'une test de tolérance au glucose oral (75g) à deux occasions
- HbA1c > 6,5% à 2 occasions
42
Quelles sont les étiologies du diabète de type 1?
- Prédispositions génétiques
o gène de sysceptibilité dans la région HLA (CMH II) du chromosome 6
o associé aux haplotypes HLA DR3 et/ou DR4 (95% des diabétiques de type 1)
o concordance jumeaux identiques 30-60%
- Facteurs environnementaux: déclenchement du processus auto-immun
o infection et puberté: besoins accrus en insuline
o protéines bovines, agents chimiques, etc.
43
Quelle est la pathophysiologie du diabète de type 1?
- Déclenchement d'un processus auto-immun
o production d'auto-anticorps contre les protéines des cellules bêta (marqueurs)
o dérèglement auto-immun cellulaire
- Destruction auto-immune des cellules bêta des îlots pancréatiques
o infiltration des îlots pancréatiques par les Lymphocytes T (insulinite)
o libération de cytokines et destruction et atrophie des cellules bêta
- Entraîne diminution graduelle de la production d'insuline (déficience absolue)
o caractéristiques du diabète apparaissent après destruction de 70-80% des cellules bêta
o tissus cibles de l'insuline (foie, muscle, tissu adipeux) n'emmagasine pas les nutriments absorbés, mais en plus ils continuent de libérer du glucose, des acides aminés et des acides gras de leur site de stockage
44
Quelle est la présentation clinique du diabète de type 1?
- Généralement présentation avant 30 ans
- Masse corporelle diminuée/normale
- Tendance à l'acidocétose
- Peut être associé à d'autres maladies auto-immunes
45
Quelles sont les étiologies du diabète de type 2?
- Prédisposition génétique: polygénique et multifactoriel
o concordance jumeaux monozygotes: 70-90% (> que DM1)
o si 2 parents ont DM2, risque de 40% (beaucoup plus d'héritabilité)
- Facteurs environnementaux
o obésité (surtout abdominale)
o nutrition et activité physique
46
Quelle est la pathophysiologie de la résistance à l'insuline?
- ↓ de la réponse des tissus à l'insuline (courbe dose-réponse shiftée à droite)
- Causée par des anomalies post-récepteur (voies de signalisation intracellulaire)
o causé par une combinaison de susceptibilité génétique (facteur génétiques qui altère le récepteur de l'insuline ou les voies post-récepteur) et obésité
- Obésité entraîne résistance à l'insuline de plusieurs manières
o adipocytes libèrent adipokines qui peuvent inhiber les voies de signalement de l'insuline localement (tissu adipeux) et dans d'autres tissus (muscle, foie)
o débordement de la capacité de stockage des adipocytes entraîne libération d'acides gras entraînant accumulation de triglycérides dans des tissus maigres (muscle, foie, pancréas). Le stockage ectopique de lipide dans ces tissus est directement relié avec leur résistance à l'insuline
o adipocytes produisent des molécules pro-inflammatoires entraînant recrutement de macrophages dans le tissu adipeux, ce qui maintien un état d'inflammation locale qui ↓ la sensibilité à l'insuline
- Résistance à l'insuline entraîne ↑ compensatrice de la sécrétion d'insuline
o initialement, l'hyperinsulinémie compense et maintien glycémie normale
o entraîne down-régulation des récepteurs.
47
Décrire la pathophysiologie de la sécrétion d'insuline
La plupart des patients résistants à l'insuline n'ont pas de diabète car leurs cellules bêta compensent la résistance en produisant plus d'insuline. Le développement d'un diabète de type 2 implique donc un défaut dans la réponse compensatrice. La masse de cellules bêta est diminué d'environ 50% chez les diabétiques de type 2 à long terme. La cause de cette diminution de la capacité de sécrétion d'insuline n'est pas claire, mais plusieurs hypothèses:
- Défaut génétique limitant la compensation
- Formation dépôt fibrillaires amyloïdes dans îlots (formé par amyline sécrétée par cellules bêta)
- Glucotoxicité
o hyperglycémie chronique altère la fonction des cellules bêta
- Lipotoxicité
o stockage ectopique de graisse dans le pancréas
o augmentation des acides gras plasmatiques
o libération d'adipokines et des facteurs pro-inflammatoires par adipocytes pourrait entraîner inflammation des îlots pancréatiques entraînant leur destruction
48
Quelle est la physiopathologie du déficit relatif en insuline?
- ↓ utilisation périphérique de glucose: hyperglycémie (++ post-prandial)
- Non suppression de la néoglucogenèse: hyperglycémie (++ à jeun(
- Favorisation de la lipolyse
o ↑ acides gras plasmatiques
o ↑ synthèse VLDL : ↑ triglycérides sanguins
o peut entraîner stéatose hépatique non alcoolique
- ↑ triglycérides sanguins
o car ↓ activité lipoprotéine lipase entraîne ↓ catabolisme des chylomicrons et BLDL
o car désinhibition de la production de VLDL par le foie (↑ production hépatique VLDL)
49
Quelle est l'évolution attendue du diabète de type 2?
1. Résistance à l'insuline compensée par hyperinsulinémie
2. Pré-diabète (altération de l'homéostasie du glucose)
3. Altération progressive de la sécrétion d'insuline entraîne déficit relatif en insuline
4. Diabète de type 2
50
Quelle est la présentation clinique du diabète de type 2?
- Présentation généralement >40 ans (mais de + en + fréquent à l'adolescence)
- Obésité (80% des patients), surtout centrale
- Souvent avec syndrome métabolique
51
Quelles sont les causes secondaires de diabète?
```
Défauts génétiques:
- MODY
- Mutation gène insuline
Atteintes pancréatiques
- Pancréatite (++ si alcoolique chronique, 1% des cas)
- Fibrose kystique
- Pancréatectomie
- Néoplasie
- Gémochromatose
Endocrinopathies
- Acromégalie (GH stimule gluconéogenèse)
- Syndrome de Cushing (diabète surrénalien, cortisol stimule gluconéogenèse et ↓ utilisation périphérique)
- Phéochromocytome (catécholamines ↓ sécrétion d'insuline, excès d'hormone de la contre-régulation)
- Hyperthyroïdie
- Syndrome ovaires polykustiques
Médicaments:
- Glucocorticoïdes
- Hormones thyroïdiennes
- Agonistes bêta-adrénergiques
- Thiazidiques
- Phénytoïne
- Clozapine
Infections (destruction directe des cellules bêta)
- Rubéole congénitale
- CMV
Syndrome génétique
- Down
- Turner
- Klinefelter
```
52
Qu'est-ce que le diabète gestationnel? Comment impacte-t-il le risque de diabète à long terme?
- Résistance à l'insuline liée aux changements métaboliques de la grossesse (hPL)
- Survient chez 7% des femmes enceintes
- Pose risque important (35-60%) de développement diabète dans les 10-20 prochaines années
53
Quelles sont les manifestations cliniques de l'hyperglycémie?
- Polyurie
- Polydipsie
- Perte de poids
- Polyphagie
- Fatigue
- Faiblesse (catabolisme musculaire et hypokaliémie)
- Vision trouble (due à l'osmolarité augmentée a/n de la rétine et des lentilles)
54
Quelle est la définition de l'acidocétose diabétique?
- Hyperglycémie sévère avec hyperosmolarité, déshydratation et accumulation de cétones
- Surtout dans diabète de type 1
55
Quelle est la pathophysiologie de l'acidocétose diabétique?
- Déficience en insuline combinée à ↑ des hormones de contre-régulation
- Néoglucogenèse non-limitée: hyperglycémie importante
o diurèse osmotique entraîne hypovolémie
- Absence de lipogenèse et lipolyse non limitée: mobilisation acides gras pour bêta-oxydation
o car manque d'insuline lève inhibition sur la LHS: libération massive d'acides gras
o car ↓ ratio insuline/glucagon entraîne ↓ activité enzyme acétyl-coA carboxylase (ACC) nécessaire pour synthèse de malonyl-coA à partir d'acétyl-CoA
→ ↓ malonyl-coA = désinhibition CPT-1 (navette carnitine), ce qui permet une entrée non contrôlée d'acides gras dans la mitochondrie pour la bêta-oxydation
- Excès de bêta-oxydation entraîne épuisement de l'ADP et excès d'énergie est recyclé en faisant cétogenèse: production de cétones (acétoacétate, bêta-hydrocybutyrate, acétone)
- Entraîne acidose métabolique
o accumulation de cétones acides (manque d'insuline empêche utilisation périphérique des cétones)
o acidose lactique peut aussi contribuer
- ↑ acides gras libres entraîne aussi ↑ synthèse triglycérides et VLDL
o entraîne une hypertriglycéridémie sévère qui peut causer pancréatite aiguë
56
Quelles sont les manifestations cliniques de l'acidocétose diabétique?
- Nausées et vomissements (par accumulation de cétones)
- Douleur abdominale
- Polyurie
- Déshydratation, hypocolémie, hypotension, voire choc
- Respiration de Kussmaul (compensation respiratoire de l'acidose)
- Haleine fruitée (acétone est volatile)
- Diminution de l'état de conscience (léthargie jusqu'à coma)
o causé par l'acidose et par hyperosmolarité plasmatique
57
Quelles sont les trouvailles aux examens paracliniques en cas d'acidocétose diabétique?
- Hyperglycémie (typiquement 11-55 mmol/L)
- Hyperosmolarité
- Acidose métabolique avec trou anionique augmenté
- Hyponatrémie (pertes urinaires par lopyurie + déplacement osmotique dû à hyperglycémie)
- Hyperkaliémie qui cache un état de déplétion de potassium
o hyperkaliémie causée par shift du K+ vers l'extérieur de la cellule (manque d'insuline + acidose)
o déficit total en K+ causé par diurèse osmotique et pertes GI
- Créatinine et urée ↑ (IRA pré-rénale)
- Cétonurie
- Glycosurie
58
Quels sont les traitements pour l'acidocétose diabétique?
- Réhydratation (gluides IV)
o d'abord avec salin 0,9% pour les premiers 1-3h
o puis salin 0,45% pour aider à éviter l'hyperchlorémie
o ajout de D5% quand le glucose plasmatique atteint 11,2 pour maintenir normal
- Remplacement K+ dès que K+ baisse au taux normal
o traitement de l'acidocétose diabétique favorise installation d'une hypokaliémie
- Insuline courte action IV
- Bic si pH <7 slm
- Monitoring fréquent et précis du glucose sanguin et des électrolytes
- Traiter la cause
59
Quelle est la définition de l'état hyperglycémique hyperosmolaire?
- Hyperglycémie sévère, hyperosmolarité et déshydratation en l'absence d'acidocétose
- Dans diabète type 2
60
Quelles sont les étiologies de l'état hyperglycémique hyperosmolaire?
- Événements précipitants: sepsis, AVC, infarctus, insufisance cardiaque ou rénale, trauma, RX (glucocorticoïnes, immunosuppresseurs, pénytoïne, diurétiques), Chx, etc.
- Altération de la prise de fluides (commun chez personnes âgées ou malades)
61
Quelle est la pathophysiologie de l'état hyperglycémique hyperosmolaire?
- Déficit relatif en insuline entraîne hyperglycémie sévère
o souvent graduel avec ↑ progressive polyurie, perte de poids, etc.
o entraîne diurèse osmotique qui cause déplétion volémique
- Déficit en insuline est relatif et moins sévère que dans acidocétose diabétique et l'excès des hormones contre-régulatrice n'est pas présent, ce qui prévient le développement d'acidocétose
o présence de petites quantités d'insuline réussit à inhiber un peu la lipolyse, ce qui limite la cétogenèse par manque d'accessibilité aux acides gras libres
- Déshydratation est généralement plus sévère que dans l'acidocétose diabétique.
o car développement + graduel et durée + grande de la décompensation métabolique auquel s'ajoute souvent une ↓ apport d'eau
o entraîne souvent IR qui limite l'excrétion du glucose et contribue à ↑ hyperglycémie et hyperosmolarité
- Hyperosmolarité entraîne shift osmotique de liquide en dehors des neurones
o entraîne encéphalopathie avec ↓ état de conscience, jusqu'au coma.
62
Quelles sont les manifestations cliniques de l'état hyperglycémique hyperosmolaire?
- Début insidieux, précédé par faiblesse, polyyrie, polydipsie
- Polyurie
- Déshydratation, hypotension, choc
- Altération de l'état de conscience
63
Quelles sont les trouvailles aux examens paracliniques pour l'état hyperglycémique hyperosmolaire?
- Hyperglycémie (typiquement 44-133 mmol/L0
- Hyperosmolarité
- ↑ créat et urée (IRA prérénale)
Na peut être bas, mais avec la déshydratation importante peut entraîner hypernatrémie
- Pas d'acidose métabolique, sauf si cause sous-jacente a causé acidose lactique
- Pas de cétonémie sauf si jeûne prolongé
64
Quel est le traitement pour l'état hyperglycémique hyperosmolaire?
- Réplétion volémique
o d'abord bolus salin 0,9% pour stabilisation hémodynamique
o puis fluides hypotoniques (salin 0,45% d'abord puis D5%)
o attention, risque d'oedème cérébral si remplacement trop rapide, car hyperosmolarité s'est développée sur une période plus longue que dans acidocétose diabétique
- Remplacement K+ (mêmes raisons que pour acidocétose)
- Insuline IV
- Traiter la cause
65
Quelles sont les généralités des complications chroniques du diabète?
- Risque de complication chronique augmente avec la durée et le degré d'hyperglycémie
o de développent généralement au cours de la 2e décennie d'hyperglycémie
o puisque DM2 souvent longue période d'hyperglycémie Asx, plusieurs on déjà des complications au moment du Dx
- Susceptibilité génétique joue un rôle pour plusieurs des complications
- Hyperglycémiechronique semble être le facteur e plus important (surtout pour microvasculaire) et entraîne un phénomène de glucotoxicité
66
Quelles sont les complications chroniques vasculaires du diabète?
Micro: rétinopathie, néphropathie, neuropathie
Macro: MCAS, MVAP, maladie cérébrovasculaire
67
Quelles sont les hypothèses de la glucotoxicité?
- Formation de produits de glycosylation avancés (AGE)
o ↑ cross-link des protéines
o ↓ la synthèse de NO mais ↑ la production de cytokines et génération ROS
o accélère athérosclérose et induit dysfonction endothéliale
o promeut la dysfonction glomérulaire
- Favorise la métabolisation du glucose en sorbitol
o ↑ glucose intracellulaire favorise conversion glucose en sorbitol via aldose réductase
o ↑ du sorbitol cause ↑ osmolarité cellulaire, génération de ROS et dysfonction cellulaire
- Activation rpotéine kinase C
o hyperglycémie ↑ formation de DAG entraîne activation protéine kinase C
o ↑ production de cytokines comme TGF (↑ MEC) VEGF (↑ perméabilité vasculaire)
o stimule directement hormones vasoactives (angiotensine II, endothéline)
- Favorise la voie hexosamine ce qui produit du fructose-6-phosphate
o ↑ glycosylation et production de différents facteurs de croissance
Toutes ces voies semblent e^tre activées par la production excessive de ROS et superoxide dans la mitochondrie qui est causée par l'hyperglycémie. La production de facteurs de croissance, dont le VEGF et le TGF, semble assez centrale et leur production est augmentée par la plupart des voies mentionnées.
68
Qu'est-ce que la rétinopathie diabétique non-proliférative?
- Généralement dans la fin de la première décennie d'hyperglycémie ou deuxième décennie
- Ischémie rétinienne causée par ↑ perméabilité vasculaire (entraîne fuite de protéines, lipides et GR dans la rétine) et anomalies de la microvasculature
- Microanécrisme, exsudats durs, hémorragies rétinéennes en flamèche
- Oedème maculaire peut survenir à tout moment de l'évolution: cause #1 cécité
69
Qu'est-ce que la rétinopathie diabétique?
- Néovascularisation + fibrose causée par ischémie rétinienne due à occlusion microvasculaire
- Risque de cécité par hémorragie vitreuses et décollement de la rétine
- Plus fréquent chez diabétiques de type 1
70
Quelles sont les méthodes pour prévenir la rétinopathie diabétique?
- Importance d'uns uivi annuel par ophtalmo
o à partir de 5 ans après Dx pour DM1 et à partir du Dx pour DM2 (opto probablement ok...)
- Contrôle glycémique strict, contrôle HTA strict
71
Quelle est la pathophysiologie de la néphropathie diabétique?
Glomérulosclérose progressive (diffuse ou nodulaire) causée par:
- Hyperfiltration
o hyperglycémie stimule hormones vasoactives (AT2) via PKC
o perméabilité vasculaire ↑ par l'action du VEGF
- Épaississement diffus de la membrane basale capillaire
o ↑ cross link de la matrice extracellulaire par produits de glycosylation
o action des facteurs de croissance comme TGF
72
Décrire les stades de la néphropathie diabétique.
- Hyperfiltration glomérulaire (↑ DFG)
o DFG > 140-150 chez patient diabétique: risque de néphropathie augmenté
- Microalbuminurie persistance (non détectable par la bandelette)
o due à ↑ perméabilité membranaire et hyperfiltration
o réversible avec bon contrôle glycémique
o après 5-10 an de DM
- Macroalbuminurie
o peut aller jusqu'à syndrome néphrotique
o néphropathie irréversible
- IRC
73
Quels sont les éléments de la prévention de la néphropathie diabétique?
- Dépistage annuel de la microalbuminurie chez tous les patients diabétiques
o en utilisant analyse d'urine et ratio albumine-créatinine (ACR)
o début 5 ans après Dx pour DM1 et au Dx pour DM2
- Contrôle strict de la glycémie et de la pression (cible <130/80)
- Éviter néphrotoxines
- IECA/ARA pour ↓ hyperfiltration si microalbuminurie (même si normotensif)
74
V ou F? Les fibres myélinisées sont les plus touchées par la neuropathie diabétique.
Faux. Touche autant les myélinisées que les non myélinisées.
75
Qu'est-ce que la polyneuropathie périphérique symétrique
- Type de neuropathie la plus commune avec le diabète
- Serait due à la glucotoxicité entraînant stress oxydatif, accumulation AGE, altération facteurs de croissance des nerfs, inflammation causant processus neuropathique axonal
- Atteinte bilatérale simétrique en gants et chaussette (sensitive > motrice)
o paresthésie, ↓ sensibilité, hyporéflexie
- Peut entraîner ulcération neuropathie du pied (dénervation entraîne changements biomécaniques dans le pied + ↓ sensation de douleur = risque de callus et d'ulcération )
76
Qu'est-ce que la mononeuropathie périphérique?
- Douleur et faiblesse motrice assez soudaine dans la distribution d'un seul nerf
- Serait due à ischémie vasculaire du nerf impliqué
- Peut toucher les nerfs crâniens, dont le NC III avec ophtalmoplégie, diplopie, ptose
- Généralement auto-résolutif
77
Que sont les douleurs neuropathiques? Comment les traiter?
- Hypersensibilité au toucher léger et parfois sensation de brûlements sévère, surtout la nuit
- Traité par alagésie et antidépresseurs (amitriptyline)
78
Quels sont les effets de la neuropathie autonome?
- Effets cardio-vasculaires (HTO, tachycardie)
- Effets GI: altération motilité (dysgonction nerf parasympathique + effet direct hyperglycémie)
o gastroparésie (nausées, comissemsnts, satiété précoce, gonflememnt abdo)
o alternance de diarrhjée et constipation
- Effets GU
o anomalies de vidange de la vessie, rétention urinaire, SBAU obstructifs
o dysfonction érectile
- Altération de la libération des hormones de contre-régulation: risque d'hypoglycémie
79
Quelle est la pathophysiologie des complications macrovasculaires du diabète?
Accélération de l'athérosclérose:
- Glucotoxicité: glycosylation des LDL, dysfonction endothéliale
o hyperinsulinémie: induit état d'hypercoagulabilité
o dyslipidémie: ↓ HDL, niveaux de LDL normal, mais molécule + athérogénique
o effet synergique autres facteurs de risque (HTA, obésité, tabagisme)
80
Quelle est la première cause de décès chez les diabétiques de type 2?
Maladie coronarienne
0 Risque d'infarctus du myocarde est 3-5x plus élevée
- Diabétiques peuvent avoir présentation atypique (silencieux, indolore)
81
Quels sont les éléments de prévention des complications macrovasculaires dans le diabète?
- Contrôle strict de la pression (<130/80): IECA/ARA comme premier choix de molécule
- Contrôle glycémique strict
- Contrôle strict de la dyslipidémie (cible <2mmol/L)
- Cessation tabagique
- Protection vasculaire avec aspirine pour les patients à haut risque
82
Quels sont les facteurs de risque de complication au MI dans le diabète?
- Hommes
- DM depuis > 10 ans
- Neuropathie
- Anomalie de la structure du pied
- Maladie artérielle périphérique
- Tabagisme
- Mauvais contrôle glycémie
83
Quels sont les éléments de la pathophysiologie des complications MI dans le diabète?
- Neuropathie périphérique
o trauma mineurs répétés sans que le patient en ait conscience
o altération de la proprioception entraîne distribution anormale du poids
o neuropathie autonome entraîne anhydrose avec sécheresse qui promeut fissures
- Altéraiton de la biomécanique du pied
o due à neuropathie motrice et sensitive
o entraîne déformations (orteil en marteau, pied de Charcot, têtes métatarsiennes proéminentes)
o entraîne points de pression excessive et formation de callus et d'ulcères
- Insuffisance artérielle périphérique
o altère la guérison des microabrasions
o favorise formation d'ulcères
- Susceptibilité aux infections
84
Quelles sont les complications des atteintes du MI dans le diabète?
- Cellulite
- Ostémyélite
- Arthrite septique
- Infections polymicrobiennes
85
Quels sont les éléments de la prévention des complications au MI dans le diabète?
- Inspiection quotidienne des pieds
- Hygiène et hydratation des pieds
- Bonne sélection des chaussures (parfois orthopédiques)
- Ne pas marche nu-pied
- Contrôle glycémique et des autres facteurs vasculaires (pression, tabagisme, dyslipidémie)
86
Pourquoi les diabétiques sont-ils plus susceptibles aux infections? Pour quelles infections sont-ils particulièrement à risque?
- Patients avec DM ont des infections + fréquentes et plus sévères
- Pathophysiologie multifactorielle
o hyperglycémie entraîne anomalie de fonction immunitaire cellulaire et des phagocytes
o hyperglycémie favorise colonisation et croissance de plusieurs organismes
o diminution de la vascularisation
- Certaines infections se présentent presque seulement chez les diabétiques
o otite externe maligne (invasive à P. aeruginosa)
o cholécystite emphysémateuse
o papillite nécrosante
- D'autres infections sont très fréquentes dans cette population
o pneumonies, infections de la peau et des tissus mous, infections urinaires
87
Quelles sont les manifestations dermatologiques du diabète?
- Dermopathie diabétique
- Vitiligo
- Acanthosis nigricans (reflet de la résistance à l'insuline)
- Stigmates de dyslipidémies
88
Pourquoi la glycémie est-elle plus élevée le matin, malgré qu'un patient ne mange pas avant de se coucher?
Phénomène de l'aube:
- Pic naturel des hormones de contre-régulation le matin (GH, cortisol, épinéphrine)
- Néoglucogenèse durant la nuit
Effet somogyi:
- Hypoglycémie nocturne à cause de l'insuline entraîne hyperglycémie rebond le matin
89
Quels sont les patients nécessitant un dépistage du diabéte (aux 3 ans)?
- Patients de > 45 ans
- Patients de < 45 ans si surpoids + un autre facteur de risque du DM2
o Hx familiale de diabète (premier degré)
o sédentarité
o ethnie (afro-américains, hispaniques, amérindiens, îles du pacifique
o actd pré-diabète
o atcd diabète gestationnel
o dyslipidémie (HDL <35 et/ou triglycérides > 2,82 mmol/L)
o syndrome ovaires polykystiques
o acanthosis nigricans
o atcd de maladies cardiovasculaires
90
Comment le suivi de la glycémie devrait-il être fait?
- Auto-monitoring du glucose sanguin par le patient sur une base régulière
o technique doit être bien enseignée au patient par l'infirmière
o 4x/jour pour DM1 ou DM2 prenant ++ insuline
o 1-2x par jour pour DM2
o nouveaux appareils de monitoring continu du glucose
- Dosage de l'HbA1c par le médecin 2 à 4 fois par année
o hyperglycémie chronique entraîne glycosylation de l'Hb
o relfète glycémie des 3 derniers mois (GR ont une survie de 120 jours)
→ évite tricherie pré-test glycémie à jeun
→ évite de rater hyperglycémies post-prandiales et nocturnes
o prédicteur direct du risue de complications à long terme
o devrait être fait aux 3 mois chez patient avec mauvais contrôle glycémique ou modification récente de traitement et aux 6 mois chez patients stables
91
Quelles sont les cibles thérapeutiques tu traitement du diabète?
Contrôle glycémique:
- HbA1c:
o <7% pour la majorité
o < 6,5% si pas trop d'hypoglycémie et longue espérance de vie
- Glucose capillaire à jeun: 4-7 mmol/L
o glucose capillaire post-prandial: 5-10 mmol/L
TA: <130/80
Contrôle lipidique:
- LDL: < 2mmol/L si >40 ans ou > 30 ans mais diabète depuis 15 ans
- HDL: > 1 mmol/L
- Triglycérides: < 1,5 mmol/L
92
Quelles sont les généralités de la thérapie nutritionnelle du diabète?
- Peut ↓ A1c de 1 à 2%, ce qui correspond à l'effet d'un hypoglycémiant typique
- À individualiser selon besoins, âge, préférence, habitudes de vie, statut socio-économique, culture, activité physique et disposition au changement
- À réévaluer et renforcer sur une base régulière (au moins une fois par année)
93
Quels sont les impacts des macronutriments sur la glycémie post-prandiale?
- Protéines, lipides et fibres n'augmentent pas la glycémie post-prandiale de façon significative
o peuvent même diminuer les pics en retardant l'absorption des glucides
o toutefois, les lipides peuvent altérer l'équilibre glycémique à long terme
- Glucides:
o principaux responsable des variations de la glycémie au cours de la journée
o impact varie selon provenance et qte ingérées
94
Quels sont les conseils de base pour un bon contrôle glycémique?
- Bien répartir sources de glucides au cours de la journée (qte selon besoins nutritionnels)
- Prendre 3 pteits repas équilibrés et ajouter des collations au besoin
- Manger à des heures régulières (aide aussi à prévenir hypo)
- Maintenir une régularité dans les qte ingérées
- Consommer des protéines et des fibres pour ralentir l'absorption du glucose
95
Quelles sont les quantités d'apport en glucide recommandées dans le diabète?
- 45-60% de l'apport énergétique total (comme pour la population générale)
- Qte recommandées: 45-75g par repas et 15-30g par collation
- Privilégier sources nutritives (fruits et légumes, grains entiers, lait)
- Privilégier aliments de faible indice glycémique
96
Quels sont les facteurs influençant la réponse glycémique d'un aliment?
- Contenu en glucose
- Structure de l'amidon (hydrolysation +/- rapide selon type)
- Transformation des aliments (plus transformé: absorption rapide)
- Acidié (retard absorption)
- Forme et taille des particules ingérées
- Cuisson (accélère l'absorption)
- Présence de dibres, de protéines, lipides et d'antinutriments qui retardent l'absorption
97
Quels sont les avantages de la perte de poids chez le diabétique?
Une perte de 5-10% du poids initial peut améliorer:
- Sensibilité à l'insuline
- Contrôle de la glycémie
- Taux de lipides
- Maîtrise de la TA
98
Quelles sont les indications du traitement à l'insuline?
- Indiqué pour le diabète de type 1 comme thérapie initiale à commencer le plus tôt possible (permet de conserver la fonction des cellules bêta un peu plus longtemps)
- Indiqué pour le diabète de type 2 dans certains cas
o comme thérapie initiale pour patients très minces ou ayant maladie rénale ou hépatique qui empêche la prise d'hypoglycémiants oraux
o ultimement chez la plupart des patients lorsque le diabète progresse
99
Quels sont les types d'insuline donnés en traitement?
Les insulines données aujourd'hui sont des insulines recombinantes créées en laboratoire
- Courte action: régulière (pic à 2-3h) ou ultra-rapides (aspart: pic à 60-90 min)
- Intermédiaire (N, NPH), pic à 5-8h, durée de 12h (cause plus d'hypoglycémies)
- Longue action (detemir, glargine): durée jusqu'à 24h, pas de pic (plateau)
100
Comment les différents types d'insuline devraient-ils être administrés?
- On tente de mimer la sécrétion physiologique normale
- On donne une insuline intermidiaire ou longue comme dose basale
- On ajoute insuline de courte action en préprandial pour courir le repas
- On apprend au patient à modifier ses doses selon la qte de glucides qu'il prévoit manger ou s'il prévoit faire de l'activité physique
101
Que sont les pompes à insuline à administration sous-cutanée continue?
- Pour patients DM1 avec incapacité à maintenir contrôle adéquat sans encourir hypoglycémies graves et/ou fréquentes ou diabétique enceinte non contrôlée par d'autres méthodes
- Infusion basale + bolus préprandial basé sur instructions données par patient
- Plusieurs avantages: permet d'accomoder les besoins en insuline de jour comme de nuit, d'ajuster l'infusion basale durant les périodes d'exercice, de mieux ajuster les bolus selon un algorithme.
102
Quels sont les différents types d'agents hypoglycémiants?
- Sécrétagogues de l'insuline
- Sensibilisant à l'insuline
- Diminution de l'absorption intestinale du glucose
- Incrétines
103
Comment fonctionnent les différents sécrétagogues de l'insuline?
Sulfonylurée:
- Stimule la sécrétion d'insuline par les cellules pancréatiques bêta
o se lie au canal potassique ATP-sensible sur la surface des cellules
o entraîne ainsi dépolarisation de la cellule, entraînant influx de Ca+ et exocytose insuline
- Indiqué chez les patients diabétiques de type 2 slm (nécessite cellules bêta)
- Effets secondaires; hypoglycémies, prise de poids
Analogues de la meglitinides
- Agit aussi en se liant au canal potassique ATP-sensible, mais courte durée d'action (TID)
- Effet secondaire: prise de poids, hypoglycémie (mais moins que sulfonylurée)
- Plus sécuritaire que sulfonylurée chez patients avec IRC et chez personne âgée
104
Quelle est la fonction des différents sensibilisants à l'insuline? Quels sont les effets secondaires?
Biguanides (metformine/glucophage)
- Traitement de première ligne chez les patients avec diabète de type 2
o il est recommandé de le débuter au moment du Dx
o en mangeant BID
- Agit en augmentant l'activité de l'AMPL (AMP-activated protein kinase)
o réduit la production hépatique de glucose (néoglucégenèse)
o ↑ sensibilité des cellules à l'insuline (↑ captation périphérique de glucose)
o diminue appétit
- Effets secondaires:
o intolérance GI (anorexie, nausées, vomissements, dlr abdo, diarrhée)
o acidose lactique si insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque (CI)
o PAS d'hypoglycémie lorsqu'utilisé seul
Thiazolidinedione
- Agonistes du récepteur PPAR-gamma (récepteur nucléaire)
o stimulation de développement de l'adipocyte
o ↑ captation acides gras par adipocytes et ↓ lipolyse = ↓ libération acides gras
o ↑ captation du glucose
o ↓ libération d'adipokines néfastes: ↑ sensibilité des autres tissus à l'insuline
- Effets secondaires:
o oedème, prise de poids, CI si IC
105
Quels sont les effets des inhibiteurs de l'alpha-glucosidase? Quels sont les effets secondaires?
- ↓ absorption intestinale des lucides (sucrose et amidon) en inhibant enzyme alpha-glucosidase de la bordure en brosse de manière compétitive
- Indication: permet de diminuer les hyperglycémies post-prandiales (prise au débutdu repas)
- Effets secondaires digestifs (flatulences, ballonnement dus à ↑ glucides non diféré a/n du côlon) → empêche beaucoup son utilisation
106
Quels sont les effets des incrétines? Quels sont leurs effets secondaires?
Analogues du GLP-1:
- se lie et active le récepteur du GLP-1 entraînant:
o stimulation de la sécrétion d'insuline glucose-dpendante
o ralentit la vidange gastrique
o supprime le glucagon (↓ production de glucose hépatique)
- Se donne en injection sous-cut
- Effets secondaires: nausées, vomissements, diarrhée, pancréatite
o entraîne ↓ apport qui entraîne perte de poids avantageuse
o moins d'hypoglycémie que sulfonylurée car glucose dépendant
Inhibieurs de la DPP-4
- Inhibe la dégradation des incrétines endogènes dont le GLP-1 et le GIP
o favorie sécrétion d'insuline
o inhibe libération glucagon
o retarde la vidage gastrique
- Effets secondaires: nasopharyngite, réactions allergiques sévères (dont Steven-Johnson)
107
Donner les causes possibles d'hypoglycémie de jeûne avec hyperinsulinémie.
- Insuline exogène ou agent hypoglycémiants oraux (sulfonylurés, analogues de la meglitinide)
- Hypoglycémie auto-immune (auto-anticorps contre l'insuline)
o Ac qui agissent comme agonistes
o Ac qui se détachent tranquillement: hypoglycémie post-prandiale retardée
- Tumeur des cellules pancréatiques bêta (insulinome)
o entraîne hypersécrétion d'insuline
o peut faire partie de MEN1
108
Donner les causes possibles d'hypoglycémie de jeûne sans hyperinsulinémie.
- Maladies critiques
o maladie hépatique sévère (ex. hépatite toxique): empêche néoglucogenèse
o IRC: ↓ clairance insuline
o sepsis: ↑ utilisation glucose + hypoperfusion rénale et hépatique + inhibition de la néoglucogenèse par cytokines inflammatoires
- Déficience en hormone de contre-régulation (hypoglycémie seulement si jeûne, exercice intense, ingestion d'alcool ou chez les tès jeunes enfants)
o hypocortisolisme
o déficience en GH
- Éthanol (bloque la néoglucogenèse)
o mais ne lboque pas la glycogénolyse, donc survient généralement après plusieurs jours de beuverie durant laquelle le patient ne mange pas beaucoup
- Tumeurs non-bêta
o chez certains patients avec grosses tumeurs épithéliales ou mésenchymateuses (hépatome, carcinome adrénocortical, carcinoïdes)
o entraîne surproduction d'IGF-2 qui agit sur récepteur à insuline
109
Quelles peuvent être les causes d'hypoglycémies chez le diabétique?
- Doses excessives d'insuline (ou mauvais type)
- Diminution de l'apport en glucose (jeune, sauter un repas ou une collation)
- Augmentation de l'utilisation du glucose (exercice)
- Augmentaition de la sensibilité à l'insuline (meilleur contrôle, après exercice, perte de poids)
- Diminution de la production endogène de glucose (alcool ↓ néoglucogenèse)
- Diminution de la clairance de l'insuline
- Altération des mécanismes de défense contre l'hypoglycémie (majeur!)
- Dysautonomie (↓ Sx et ↓ décharge d'hormones de contre-régulation)
110
Décrire l'altération des mécanismes de défense contre l'hypoglycémie chez les diabétiques?
Hypoglycémies entraînent un cercle vicieux en entraînant une altération des mécanismes de dégense contre l'hypoglycémie, ce qui cause souvent des hypoglycémies récurrentes
- Altération des mécanismes de contre-régulation
o déficience absolue en insuline: pas de diminution de l'insuline si hypoglycémie et pas d'augmentation du glucagon
o ↓ du seuil de déclenchement des mécanismes de contre-régulation
- Non-reconnaissance de l'hypo
o réponse sympathoadrénergique atténuée
Ces patients devraient être encouragés à augmenter temporairement leurs cibles glycémiques. En effet, une courte période (2-3 semaines) sans hypo permet de renverser le phénomène de non-reconnaissance et augmente la réponse de l'épinéphrine
111
Qu'est-ce que la triade de Whipple associée à l'hypoglycémie?
- GLycémie < 2,5 mmol/L chez l'homme et <2 mmol/L chez la femme
- Sx neuroglycopéniques
- Soulagement rapide des Sx par l'administration de glucose
112
Que sont les Sx neuroglycopéniques?
- Changements comportementaux
- Fatigue
- Vision trouble
- Céphalées
- Étourdissements
- Altération de l'état de conscience (confusion, léthargie, coma)
- Convulsions
- Si hypoglycémie la nuit chez personnes âgées, peut entraîner lésions cérébrales ischémiques
113
Que sont les symptômes autonomiques associés à l'hypoglycémie?
- Symptômes adrénergiques (libération norépinéphrine et épinéphrine)
o palpit, tremblements, tachycardie, anxiété
- Symptômes cholinergiques (libération ach par neurone post-ganglionnaires)
o diaphorèse, faim, paresthésies
114
Quelles sont les investigations à faire en cas d'hypoglycémie?
Toujours:
- Glycémie (avant de traiter)
- Si cause n'est pas évidente:
- Dosage insuline
- Dosage peptide C (permet de savoir si héperinsulinémie exogène ou endogène)
- Dosage bêta-hydroxybutyrate
- Recherche d'hypoglycémiants oraux circulants, éthanol
Si on suspecte hyperinsulinémie endogène:
- Anticorps anti-insuline
- CT-scan pour insulinome
115
Quels sont les traitements pour l'hypoglycémie?
Patient conscient:
- Glucose oral: sucre, jus sucrés, bonbons, etc;
- Dose initiale de 20g puis retester glycémie
Patient inconscient:
- Glucose IV, puis switcher au glucose oral dès que reprend conscience
- Glucagon SC ou IM si glucose IV non disponible
o ↑ glycogénolyse
o nécessite réserves de glycogène a/n hépatique donc seulement efficace pour hypoglycémie avec hyperinsulinémie
116
Quels sont les éléments de prévention de l'hypoglycémie?
- Petit repas fréquents
- Éviter jeûne
- Glycémies fréquentes
- Éducation: reconnaissance des Sx et ajustement des doses d'insuline
117
Quels sont les critères Dx du syndrome métabolique?
```
Dx si obésité abdo + 2 autres critères:
- Obésité abdo:
o > ou gal 80 cm femme, 94 cm homme
- Triglycérides sanguins: > ou égal 1,7 mmol/L
- HDL-C:
o < 1.3 mmol/L chez la femme, <1 chez l'homme
- Pression artérielle: > ou égal 130-85
- Glycémie à jeun: > ou égal 5,6 mmol/L
```
118
Quelle est la pathophysio du syndrome métabolique?
Libération abondante d'acides gras libres à partir du tissu adipeux:
- Déposition ectopique de graisse diminue la sensibilité à l'insuline: résistance l'insuline
o entraîne hyperinsulinémie
o hyperinsulinémie entraînerait ↑ rétention hydrosodée et tonus sympathique: HTA
- Entraîne ↑ VLDL et triglycérides: dyslipidémie
- État pro-inflammatoire: libération de cytokines inflammatoires par adipocytes
o ↑ production hépatique de l'inhibiteur de l'activation du plasminogène: état prothrombotique (↑ par acides gras libres)
119
Quelles sont les complications du syndrome métabolique?
- Mx cardiovasculaire (risque x 1,5-3)
- Athérosclérose
- Diabète (risque x3-5)
120
Quelles sont les conditions associées au syndrome métabolique?
- Stéatose hépatique non alcoolique (associé à l'hypertriglycéridémie)
- Hyperuricémie (hyperinsulinémie ↑ réabsorption rénale d'acide urique)
- Syndrome des ovaires polykystiques (risque de syndrome métabolique x2-4)
- Apnée du sommeil (associé à obésité et HTA)
121
Quelle est l'anomalie lipidique, l'apparence du plasma, la clinique et des exemples de causes associés à une augmentation des chylomicrons?
Anomalie lipidique: Triglycérides ↑ +++
Apparence du plasma: laiteux
Clinique: pancréatite, xanthomes éruptifs
Ex: Hyperglycéméie aiguë sévère, déficience en lipoprotéine lipase
122
Quelle est l'anomalie lipidique, l'apparence du plasma, la clinique et des exemples de causes associés à une augmentation du VLDL?
```
Anomalie lipidique: Triglycérides ↑
Apparence du plasma: turbide
Clinique: athérosclérose
Exemples de cause:
- Obésité
- Alcool
- Hépatite
- Cushing
- DM2
```
123
Quelle est l'anomalie lipidique, l'apparence du plasma, la clinique et des exemples de causes associés à une augmentation du LDL?
```
Anomalie lipidique: Cholestérol ↑, LDL ↑
Apparence du plasma: normal
Clinique: athérosclérose ++, xanthome tendineux
Exemples de cause:
- Hypercholestérolémie familiale
- Hypothyroïdie
- Syndroe néphrotique
```
124
Quelle est l'anomalie lipidique, l'apparence du plasma, la clinique et des exemples de causes associés à une augmentation des chylomicrons et du VLDL ensemble?
Anomalie lipidique: Triglycérides ↑ +++
Apparence du plasma: laiteux
Clinique: pancréatite, xanthomes éruptifs, athéroslcérose
Exemples de cause: DM2
125
Quelles peuvent être les causes d'hypertriglycéridémie?
- Déficience familiale en lipoprotéine lipase (récessif)
o ↓ de l'hydrolyse des chylomicrons et des BLDL entraîne ↑ triglycérides
o rare, mais plus fréquent au Qc
- Obésité/syndrome métabolique
o ↑ libération d'acides gras libres dans la circulation, ce qui entraîne ↑ synthèse VLDL
- DM2
o hyperinsulinémie entraîne ↓ activité de la lipoprotéine lipase: ↑ VLDL et chylomicrons
o résistance à l'insuline entraîne libération ++ acides gras avec ↑ synthèse VLDL
- Maladie hépatique
o hépatite peut entraîne ↑ synthèse VLDL avec hypertriglycéridémie
- Alcool
o stimule production hépatique de VLDL donc ↑ triglycérides
- Cushing
o entraîne augmentation de la lipolyse avec ↑ synthèse VLDL donc ↑ triglycérines
- Acromégalie
- Oestrogène
o associé à ↑ synthèse VLDL et HDL
126
Quelles peuvent être les causes d'hypercholestérolémie?
- Hypercholestérolémie familiale(autosomal dominant sur récepteur du LDL)
- Hypothyroïdie
- Syndrome néphrotique
127
Quels sont les cibles du traitement pour le syndrome métabolique?
Selon le risque de maladie cardiovasculaire du patient:
- Haut risque: considérer traitement chez tous les patients avec cible LDL <2mmol/L
o inclut diabétique > 40 ans ou diabétique >30 ans mais durée diabète >15 ans
- Moyen risque: considérer tx si LDL >3,5 mmol/L avec cible <2
- Bas risque: considérer tx si LDL >5 avec cible de réduction de 50% des LDL
128
Quels sont les apports recommandés en lipides dans le syndrome métabolique?
- 20-35% de l'apport énergétique total
- Régime modéré en lipides seraient plus efficaces que régimes très faibles en lipides
o car régimes très faibles peut entraîner ↓ HDL
o car est souvent associé à régimes riches en glucides qui peuvent ↑ TG
o car effet de satiété plus grand et observance meilleure à moyen long-terme
- Gras trans et saturés sont les plus néfastes
129
Explique grosso-modo les omega.
Oméga 3: effet cardioprotecteur:
- associés à ↓ inflammation, ↓ agrégation, ↓ vasoconstriction
o protection contre arythmie, amélioration fonction endothéliale, ↓ triglycérides
o poisson > végétal
Oméga 6:
- Effet néfaste cardiovasculaire
Donc objectif est de ↓ ratio oméga6/3. On vise 5:1:
Pour y parvenir:
- ↑ poissons gras
o privilégier huiles de canola et d'olive
o intégrer les graines de lin
o limiter les huiles riches en oméga-6
130
Quels sont les avantages des fibres?
- Associé à ↓ triglycérides, ↓ cholestérol total, ↓ cholestérol LDL
- Effet surtout attribué aux fibres sulobles (10-25g/jour)
o liaison aux sels biliaires: excrétion du cholestérol ↑
o fermentation par bactéries du côlon: ↑ Ag = ↓ synthèse hépatique cholestérol
o effet indirect via ↓ apport en gras saturés et cholestérol
131
Quels sont les traitements phramacologiques du syndrome métabolique?
- Statines
o limite synthèse endogène de cholestérol
- Fibrates (agonistes de PPAR-alpha, récepteur nucléaire qui régule métabolisme lipidique)
o stimule activité LPL → ↓ trigly par hydrolyse des VLDL et chylomicrons
o entraîne ↑ modeste des HDL et effet variable sur les LDL
o traitement de 1ere ligne pour l'hyperTG sévère pour prévenir pancréatite
- Niacine
- Séquestrant de l'acide biliaire (résines comme la cholestyramine)
o se lie aux acides biliaires et empêche leur absorption
o entraîne ↑ excrétion cholestérol
o utilisé comme adjuvant à la thérapie avec statique
o contre-indiqué si hyperTG
- Inhibiteurs de l'absorption intestinale de cholestérol
132
Pourquoi l'adipocyté viscérale est-elle plus importante pour le risque de syndrome métabolique?
Adipocytes intra-abdominaux seraient plus lipolytiquement actifs, acides gras libérés dans la circulation portale atteignent directement le foie
133
Comment se produit l'augmentation de la masse adipeuse?
- 2 mécanismes principaux:
o augmentation des dépôts lipidiques dans les adipocytes
o augmentation du nombre d'adipocytes
- Facteur de transcription important: PPAR-gamma (récepteur nucléaire)
o ↑ capacité de captation des lipides des adipocytes
o ↑ la maturation des pré-adipocytes en adipocytes
134
Quel est le rôle endocrinien des adipocytes?
```
- Production d'hormones
o leptine (inhibe la faim)
- Production de médiateurs
o cytokines
o adiponectine (↑sensibilité l'insuline, niveaux réduits dans l'obésité)
o résistine et RBP4 (↑ résistance à l'insuline, niveaux augmentés dans l'obésité)
o angiotensinogène
o agents prothrombotiques
```
135
Quel est le rôle de la leptine dans l'obésité?
- Niveaux de leptine sont élevés chez les obèses
| - Semblerait avoir une résistance à la leptine, donc désinhibition de la faim
136
Quelles sont les complications de l'obésité?
- Résistance à l'insuline et diabète de type 2
- Maladie cardiovasculaire
o hypertension
o MCAS, MVAP, maladie cérébro-vasculaire
- Maladie respiratoire
o diminution de la compliance de la cage thoracique et ↑ travail respi
o associé à apnée obstructive du sommeil et syndrome d'obésité-hypoventilation
- Maladie hépatique
o stéatose hépatique non alcoolique (infiltration de lipide dans foie)
o peut progresser en NASH, voire cirrhose
- Cholélithiases
o lié à l'hypercholestérolémie qui entraîne ↑ sécrétion biliaire choestérool (sursaturation)
- Arthrose
o surtout à cause du trauma chronique de la charge, mais aussi promotion inflammation
- Goutte
- Stase veineuse
- Cancers
o homme: oesophage, colon, rectum, pancréas, foie, prostate
o femme: vésicule biliaire, seins, endomètre, ovaires
- Chez les enfants:
o âge osseux avancé
o puberté précoce
o effets psychosociaux
