V- 13 Anti-angoreux. (ischémie myocardique = insuffisance coronarienne) + Prise en charge en cas d' infarctus du myocarde Flashcards
Stratégie thérapeutique : anti-angoreux
Traitement de la crise: dérivé nitré d’action immédiate (voie sublinguale)
Traitement de fond : anti-agrégant plaquettaite (aspirine ou clopidogrel si CI aspirine) + hypolipidémiant (statine) + β-bloquant et/ou inhibiteur calcique (diltiazem ou vérapamil) +/- dérivé nitré d’action prolongée
⚠ vérapamil et β bloquant en principe déconseillé : surveillance clinique stricte et électrocardiogramme (surtout chez le sujet âgé) car risque de troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction et défaillance cardiaque.
Anti-angoreux : anti-agrégant plaquettaire
ASPIRINE (acide acétylsalicylique, KARDEGIC de 75 à 160 mg/j)
- MA : inhibition irréversible des COX plaquettaires = inhibition de la voie d’activation plaquettaire passant par la cyclo-oxygénase.
Antithrombotique, antiagrégant plaquettaire.
- Indication dans l’angor : prévention secondaire après un premier accident ischémique myocardique lié à l’athérosclérose
CLOPIDOGREL (PLAVIX hors AMM)
- MA : inhibition irréversible du récepteur P2Y12 à ‘ADP
- Indication dans l’angor : utilisé en cas de CI à l’aspirine
Hypolipidémiant et anti-angoreux
- statine
- ézétimibe+/- statine
- fibrate
Indication dans l’angor : prévention des maladies cardiovasculaires (diminution de la morbidité coronarienne si LDL - cholestérol > 1g/L)
Dérivés nitrés et anti-angoreux
☞ indications
- dérivés nitrés d’action immédiate : dans le traitement de la crise d’angor par voie sublinguale
• effet thérapeutique :
donneur de NO et agit en diminuant les besoins en oxygène du myocarde et en augmentant les apport en oxygènes. Le monoxyde d’azote, en stimulant la formation de GMPc, conduit à une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires. Elle entraîne une vasodilatation veineuse coronaire est artériolaire et possède également une action antispasmodique au niveau coronaire.
- dérivés nitrés d’action prolongée : par voie transdermique dans la prévention de la crise d’angor et par voie parentérale dans l’angor instable ou la phase aigue de l’ infarctus du myocarde
• effet thérapeutique : - traitement préventif de la crise d’angor = augmente la tolérance à l’effort des patients atteint d’angor stable et augmente le délai d’apparition de l’agora et le sous-décalage du segmente ST
NB : Angor d’effort liée à un rétrécissement athéroscléreux empêchant le flux coronarien de s’adapter à une augmentation de demande en oxygène.
Principales molécules des dérivés nitrés :
- trinitrine
- dinitate d’isosorbide
- mononitrate d’isosorbide
- nicorandil
Principales molécules apparentées aux dérivés nitrés:
- sydnomine : molsidomine
- nitroprussiate de sodium
MECANISME D'ACTION ✯ Voie de synthèse endogène du NO : L-arginine + O2 → NO (par la NO synthase) → effets biologiques → NO3-/NO2-
✯ Apports exogène de NO :
NO3- → NO2- (xanthine oxydase ou réductase bactérienne)
→ NO → effets biologiques
Donneurs de monoxyde d’azote (NO) conduisant à la relaxation de cellules musculaires lisses par augmentation du GMPc :
↪ Physiologiquement
L-arginine → NO + L-citrulline par la NOS 3 dans la cellule endothéliale
↪ Bioactivation des nitrates organiques : in situ, par eds enzymes intracellulaires ⚠ prodrogue
• Trinitrine = au potentiel nitré
→ (+) ALDH2 de la mitochondrie, à faible dose
→ et (+) P450 de la CML, à forte dose
• Isosorbides = faible potentiel nitré
→ (+) P450 de la CML
=> production de NO qui active la GCs
• Molsidomine : métabolisme hépatique
• Nitroprussiate de sodium : libérationspontaneé (lumière), chimique ou enzymatique de NO par le SNP
• Nicorandil : activateur de GCs + activateur des canaux K_ATP
↪ effet vasculaire : hyperpolarisation de la CML vasculaire = effet vasodilatateur
↪ effet cardiaque : rôle cardio protecteur par pré-conditionnement cardiaque
→ Rôle du NO :
✯ Plaquettes ; (+) GCs => ↑ GMPc
= effet anti-agréant plaquettaire
✯ Cellule musculaire lisse : (+) GCs => ↑ GMPc
= effets vasodilatateurs, anti-proliférattfs et anti-migratoires sur les CML
EFFETS =
- A FAIBLE DOSE
Effet veinodilatateur :
- diminution du retour veineux (pré-charge) par vasodilatation périphérique
→ diminution de la tension pariétale du ventricule gauche et des besoins en O2
- ↓ pression de remplissage ventriculaire
= ↓ consommation myocardique en O2 - effet coronodilatateur : ↓ résistance vasculaire coronaire = redistribution de la perfusion vers les zones sous-endocardiques, vers des zones plus sensibles à l’ischémie
- ↑ des apports myocardiques en O2
- A FORTE DOSE
- ↑ des apports myocardiques en O2
- effet vasodilatateur généralisé (donc vasodilatation artérielle + veineuse): diminution des résistances périphériques (post-charge)
→ chute de la TA avec risque de vasoconstriction et tachycardie réflexe
⚠ situation pathologique : dysfonctionnement endothéliale avec stress oxydant (NO < < < ERO - espèce réactives de l’oxygène)
Choix de la forme galénique en fonction du délai et de la durée d’action voulus;
1) traitement de la crise : à renouveler si besoin
Voie sublinguale : trinitrine, dinitrate d’isosorbide
2) traitement préventif de la crise
• voie sublinguale à très court terme, 2 à 3 mins avant une situation déclenchante
• voie transdemrique patch (1 patch/24h) : trinitrine
• voie orale : dinitrate d’isosorbide, mononitrate d’isosorbide
3) Traitement de l’angor instable : voie parentérale : trinitrine, dinitrate d’isosorbide
Autres indications : insuffisance cardiaque, OAP
☞ PHARMACOCINÉTIQUE
• voie perlinguale : absorption rapide : action rapide en 2-5 minutes mais durée brève (<15 mins)
• voie transdermique : résorption lente mais constante +++ : action en 2h mais longue (12 à 18h)
• voie orale : bonne résorption mais limitée par un effet de premier passage hépatique important (biodisponibilité faible < 10%) et variabilité interindividuelle
- forme LI à administrer 2-3 fois/jour
- forme LP assure une diffusion lente et continue du PA (8h) mais risque de tolérance +++
Métabolisme hépatique par la glutathion-S-transférase
• Trinitrine : métabolisée en di-puis mono-nitroglycérine puis en nitrites inorganiques méthéglobinisants
• Dinitrate d’isosorbide: métabolisé en métabolites actifs (2-5-mononitrate d’isosorbide)
• Mononitrate d’isosorbide : principal métabolite actif du dinitrate d’isosorbide → évite l’effet de premier passage hépatique et permet une faible variation inter-individuelle des taux sanguins
Elimination principalement urinaire
☞ EFFETS INDESIRABLES
• liés à l’effet vasodilatateur, dose-dépendants :
- hypotension orthostatique en début de traitement (surtout sujet âgé) avec parfois tachycardie réflexe
- céphalées
- vertiges
- érythème et bouffées vasomotrices, voire syncope
→ augmenter progressivement les doses
• liés à la structure chimique
- forte dose (surtout si surdosage de trinitrine) : méthémoglobinémie
• phénomène de tolérance aux dérivés nitrés (à action prolongée Vo ou percutanée, ou en infusion IV continue sur plusieurs heures)
- ↓ efficacité à long terme par phénomène de tolérance (patchs et formes orales du traitement préventif +++) : échappement thérapeutique par consommation de groupements thiols nécessaires à l’activité
- phénomènes très complexes incluant notamment altérations vasculaires :
→ formation d’O2- et de ONOO- majorant le stress oxydant
→ inhibition d’ALDH-2 altérant la bio activation des dérivés nitrés
- variabilité interindividuelle
- administration discontinue sur le nycthémère intervalle libre de 8 à 12h par 24h
= permet à l’organisme de reconstituer ses réserves en cystéine, lesquelles apportent des groupèrent sulfhydryles (-SH) nécessaires au mécanisme d’action des dérivés nitrés.
- intolérance cutanée avec les patchs (renouveler sur un autre territoire cutané)
→ fenêtre thérapeutique de 12h (intervalle libre choisi dans la période sans crise) ou N-acétylcystéine IV → pas de couverture du nycthémère (donc associé aux β bloquants et/ou ICa) - effet rebond si arrêt brutal = risque de rebond coronarien, infarctus du myocarde, voire de mort subite troubles digesifs (nausées, vomissements)
☞ CONTRE-INDICATIONS - état de choc, hypotension artérielle sévère - association à un inhibiteur de phosphodiestérase -5 (sildénfil, vadénafil ou tadalafil) : risque accru d'hypotension artérielle brutale, de lipothymie voire de syndrome coronarien aigu (effet synergique) → délai > 24h - hypersensibilité - cardiomyopathie obstructive - infarctus du myocarde - hypertension intracrânienne - allaitement
Déconseillé pendant la grossesse sauf situation aigue
☞ PE
- glaucome à angle fermé : les dérivés nitrés augmenter la synthèse d’humeur aqueuse
- appliquer le patch à un endroit sec, propre et glabre ; ne pas recoller au même endroit pour éviter les phénomènes d’irritation locale.
☞ A prendre en compte :
- médicaments abaissant la pression artérielle
- arrêt de l’alcool ⚠ ↑ la biodisponibilité des dérivés nitrés en raison du risque d’hypotension orthostatique et de flush cutané.
- arrêt du tabac car la nicotine, par ses effets cardiaques, peut accroitre la consommation en oxygène, aggraver l’ischémie et neutraliser en partie l’effet des antiangoreux.
NB : Rester assis après la mise sublinguale de trinitrine car risque d’hypotension orthostatique. Respecter u intervalle de 2-3 minutes avant de renouveler une seule fois l’administration de trinitrine si la douleur persiste. Au delà de 15 minutes ou en cas de douleur forte, appeler le SAMU : risque de SCA?
Molsidomine
Sydnonimine
INDICATION
Traitement préventif de la crise danger par voie orale
MECANISME D’ACTION
Prodrogue métabolisée en linsidomine qui possède le même mode d’action que les dérivés nitrés
☞ Intérêt : absence d’échappement thérapeutique (contrairement aux dérivés nitrés) → maintien dune efficacité au long cours.
nico
Métabolisme hépatique en linsidomine porteuse d’un radical NO
→ relaxation des CML
+ augmente la synthèse de prostacyclin es PGI2 vasodilatatrice et anti-agréante plaquettaire
Prophylaxie de la crise d’angor en alternative aux dérivés nitrés (pas en curatif ⚠ car délai d’action de 20 mins
PHARMACOCINÉTIQUE
- résorption rapide et complète
- métabolisme hépatique en métabolites actifs non dépendant de la glutathione S- réductase
→ pas de phénomène de tolérance donc couvre l enycthémère
- élimination rénale
EI
- céphalées modérées
- hypotension artérielle
CI
- hypotension sévère avec état de choc
- association à un inhibiteur de la PDE-5 (délai de + de 24h)
AD
-grossesse et allaitement
β-bloquant et angor
1ere intention dans l’angor stable par VO et dans le traitement post-infarctus
Effets anti-angoreux :
- antagoniste β2 adrénergiques : diminution de l’apport en O2 au niveau de l’épicarpe
→ redistribution de l’O2 au niveau de l’endocarde
- antagoniste β1 adrénergique
→ diminution de la fréquence cardiaque, de la contractilité, de la tension pariétale du VG = diminution des besoins (consommation) en O2
- augmentation du temps de diastole
→ augmentent l’apport en O2 et la perfusion du réseau coronarien
- diminution de la lipolyse, glycogénolyse ey de la production de lactate
→ effet cardioprotecteur
Indication dans l’angor : 1ere intention en prophylaxie de l’angora stable en VO (la voie IV est réservée à la prise en charge de la crise d’angor et de l’angor instable)
↪ acébutolol, bétaxolol, atenolol, bisoprolol, céiprolol, metoprolol, nadolol, pindolol, timolol, propranolol
⚠ Pas d’arrêt brutal sinon poussée hypertensive aggravant l’angor (arythmie, IDM, mort subite)+++
Effets bénéfiques des antagonistes β-adrénergiques dans l’insuffisance coronarienne ;
✯ ACTION CARDIAQUE : antagonisme des récepteurs β1 cardaiques
→ ↓ FC, ↓ VES => débit cardiaque et travail cardiaque = ↓ consommation myocardique en O2
→ ↓ FC => ↑ durée de diastole = ↑ apports myocardites en O2
☞ effets majorés à l’effort et au stress
☞ effets minimisant ces effets bénéfiques : ↑ tension pariétale VG, ↓ débit coronarien
✯ ACTION VASCULAIRE : antagonisme des récepteurs β coronarien
→ vasoconstriction des artères coronaires épicardiques
↪ redistribution du sang vers les zones sous-endocardiques
INDICATION :
☞ angor stable : VO, AMM pour 10 molécules
1ere intention du traitement chronique anti-angoreux en l’absence de CI
☞ angor instable (H)
traitement d’urgence (IV puis VO) en association avec un dérivé nitré
→ ↓ épisodes récurrents d’ischémie et le risque de progression vers l’IM
☞ infarctus du myocarde
- phase aigue d’infarctus du myocarde (H)
traitement d’urgence (IV, atenolol) dans les 1ere heures suivant la constitution de l’IM
- prévention secondaire, en phase chronique post-infarctus
relai rapide par VO après survenue de l’infarctus (acébutolol, aténolol; métoprolol, propranolol, timolol)
→ ↓ mortalité post-infarctus : effets bénéfiques anti-ischémiques, anti-arythmiques
Inhibiteur calcique et angor
ICa à tropisme cardiaque et coronaire :
Utilisés en alternative aux β bloquants dans l’angor instable et dans l’angor stable
→ vérapamil et diltiazem
⚠ mais jamais en association du fait du risque de bradycardie. ⚠ effets dromotrope négatif et chronotrope négatif pour le vérapamil et le diltiazem
ICa à tropisme vasculaire (dihydropyridine)
Indiquée en 1ere intention dans l’angor de Prinzmétal et dans l’angor stable toujours en association aux β-blaoquants
→ nifépidine, félodipine, amlodipine
⚠ risque de vol coronaire en cas de monothérapie : vasodilatation des artères coronaires saines avec diminution de la perfusion des artères coronaires sténoses → vasodilatation excessive avec tachycardie réflexe
✯ MECANISME D’ACTION
• Les DHP ↓ la probabilité d’ouverture des canaux calciques Ca2+ lents voltage-dépendants de type 1 et possèdent un tropisme vasculaire
• Le vérapamil et le diltiazem diminuent également la durée d’ouverture de ces canaux et sont à tropisme cardiaque.
Effets anti-angoreux
- vasculaire : vasorelaxation artérielle et coronaire : seulement par le DHP (d’où le risque de vol coronaire)
- cardiaque : effet inotrope négatif
→ diminuent les besoins en O2 (↓ la post-charge) et les spasmes coronaires +++
Nicorandil
ADANCOR, IKOREL, voie orale
MECANISME D’ACTION : double mécanisme d’action
- Agoniste des canaux K+ ATP dépendants (hyperpolarisation et vasodilatation artérielle)
‘ouverture des canaux potassiques. Cette activation des canaux potassiques provoque une hyperpolarisation des membranes cellulaires vasculaires entraînant un relâchement des muscles de la paroi artérielle et donc une vasodilatation artérielle. Cette vasodilatation est à l’origine d’une réduction de la post-charge ventriculaire.
- Ester du nicotamide (vitamine PP) améliorant l’oxygénation du myocarde et augmentant le débit sanguin dans les zones ischémiées par :
- ouverture des canaux potassiques des cellules musculaires lisses artérielles → diminution de la post-charge
- augmentation du GMPc des CML du territoire veineux par action de type nitré grâce au radical NO2 → diminution de la pré-charge
- effet vasodilatateur coronaire direct
INDICATION dans l’angor
- en 2e intention, en prophylaxie de la crise d’angor stable en cas d’échec ou de CI des anti-angineux en 1ere intention (dérivés nitrés).
A utiliser seul ou en association à d’autres anti-angoreux (sauf avec des dérivés nitrés ou la Molsidomine car risque de majorer l’hypotension artérielle par effet synergique)
PHARMACOCINÉTIQUE
- bonne absorption
- pas d’effet de premier passage hépatique (biodisponibilité : 75%)
- métabolisé en composés inactifs
EFFETS INDESIRABLES
- liés à la vasodilatation : flush, céphalées, vertige, hypotension
☞ aphtes ou ulcérations (buccales parfois sévères)
☞ pas de phénomènes de tolérance
CONTRE-INDICATION
- hypersensibilité
- choc cardiogénique
- hypotension artérielle
- insuffisance du ventricule gauche
- association à un inhibiteur de la PDE 5 (délai > 24h)
Ivabradine
PROCORALAN
Voie orale
Inhibition du courant If pacemaker : diminution de la pente de dépolarisation de phase 4 des cellules du noeud sinusal
→ diminution de la fréquence cardiaque et des besoins en O2
INDICATION
Traitement de l’angor stable sans dysfonctionnement sinusale si CI des β-bloquants. Efficacité faible, traitement de dernière intention
PHARMACOCINÉTIQUE
- absorption rapide et complète
- biodisponibilité limitée (40%) car effet de premier passage
- élimination mixte
- t1/2 = 2h
EFFETS INDESIRABLES
Effets indésirables limités si mise en route progressive du traitement :
- phosphènes (luminosité non provoquée par la lumière) par inhibition du courant Ih des cellules rétiniennes
- bradycardie avec hypotension artérielle, fatigue, céphalées
CONTRE-INDICATION
- hypersensibilité
- IDM, angor instable, hypotension sévère, tachycardie, bloc auriculo-ventriculaire du 3e degré
- grossesse, allaitement
- inhibiteurs du CYP 3A4
PE
- médicaments torsadogènes
- anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Trimétazidine
VASTAREL
Voie orale
Pas d’activité hémodynamique mais action métabolique +++
Lors ‘ischémie, le métabolisme énergétique des acrdiomyocytes est dirigé vers la β-oxydation des acides gras qui consomme plus d’O2 que la glycolyse pour une même synthèse d’ATP et majore l’acidose
→ la trimétazidine maintient la synthèse d’ATP à partir du glucose même en situation d’hypoxie
→ diminution de l’acidose et de la consommation d’O2
Indiquée dans la prophylaxie de l’angor
Efficacité faible, traitement de dernière intention.
PHARMACOCINÉTIQUE
- absorption rapide et complète
- bonne diffusion tissulaire
- élimination urinaire sous forme inchangée
EI
- troubles digestifs
- asthénie, céphalées, vertiges
- troubles du sommeil
- éruptions cutanées, prurit
- hypotension orthostatique
- tachycardie
CI - IM
- hypersensibilité
Déconseillé durant la grossesse et l’allaitement
Stratégie thérapeutique en cas d’insuffisance coronarienne
Dysfonctionnement coronarienne : dysfunction endothéliale, sténose athéromateuse
→ règles hygiéno-diététiques
→ traitement médicamenteux : anti angineux + antithrombotiques + statine
→ traitement par revascularisation
Sites d'action des médicaments anti angineux • besoins en O2 - contractilité cardiaque - fréquence cardiaque - tension pariétale ventriculaire
• apports en O2
- contenu en O2
- flux coronaire
- pression de perfusion coronaire
- durée de la diastole
- résistance coronaire
Effet bénéfique des inhibiteurs de l’influx calcium dans l’insuffisance coronarienne
Sites d’actions des inhibiteurs de l’influx calcium dans l’insuffisance coronarienne
MECANISME D’ACTION
☞ effet cardiaque : vérapamil, diltiazem
- effets inotrope et chronotrope négatif
= ↓ consommation myocardique en O2
- effet chronotrope négatif
= ↑ durée de diastole et perfusion coronaire
= ↑ apports myocradiques en O2
☞ effet vasculaire ; DHP +++/ vérapamil, diltiazem
- effet corodilatateur
= ↑ apports myocarique en O2
- effet vasodilatateur périphérique artériel > veineux
= ↓ tension pariétale ventriculaire
= ↓ consommation myocardique en O2
SITES D'ACTION
☞ vérapamil + diltiazem :
- besoins en O2
↓ contractilité cardaique
↓ fréquence cardiaque
↓ tension pariétale ventriculaire
- apports en O2 ↑ durée de la diastole ↓ résistance coronaire
☞ DHP :
- besoins en O2
↓ tension pariétale ventriculaire
- apports en O2 ↑ durée de la diastole ↓ résistance coronaire
Indications des inhibiteurs de l’influx calcique dans l’insuffisance coronarienne
ANGOR STABLE par VO
☞ monothérapie : vérapamil, diltiazem ou DHP de 3e génération (amlodipine) selon la FC du patient
↪ 2e intention ou 1ere intention si CI aux antagonistes β-adrénergiques
☞ bithérapie : DHP en association avec les antagonistes β-adrénergiques (amlodipine, félodipine, nifédipine) en 1ere intention du traitement chronique anti-angoreux
ANGOR DE PRINZMETAL
☞ vérapamil, diliazem, DHP
↪ traitement en 1ere intention (VO)
ANGOR INSTABLE
☞ diltiazem +++, (vérapamil, ou DHP +antagoniste β-adrénergique)
impact sur le risque de décès ou d’IDM
IDM
☞ vérapamil
↪ prévention secondaire, en phase chronique post-infarctus, 2e intention di CI aux antagonistes β-adrénergiques et en l’absence d’IC
Indication des IEC et sartans dans l’infarctus du myocarde
☞ IEC : en 1ere intention dans le traitement de post-infarctus
→ mécanisme : possèdent un effet anti-inflammatoire qui stabilise la plaque d’athérome (diminution de la progression de l’athérosclérose coronaire) et diminue le risque d’insuffisance cardiaque en post-infarctus
→ intérêt : réduction de la mortalité immédiate et secondaire dans l’IDM
☞ ARAII : valsartan : en 2e intention dans le post-infarctus si intolérance aux IEC
• Phase aigue d’infarctus du myocarde
→ traitement par VO dans les 24h suivant la constitution de l’IDM
↪ captopril, lisinopril, zofenopril
• Prévention secondaire, en phase chronique post-infarctus
- chez les patients avec dysfnoncton VG ou en IC
↓ mortalité post-infarctus
↓ risque de récidive
↓ développement ou progression d’une IC
↪ captopril, ramipril, trandolapril
↪ valsartan
- chez les patients ayant un antécédent d’IM et/ou revascularisation
→ réduction du risque d’évènement éradique
↪ périndopril
Indications des dérivés nitrés dans l’Insuffisance coronarienne
ANGOR STABLE
☞ traitement de la crise aigue : 1ere intention
- dérivés nitrés à action rapide et courte, voie sublinguale (trinitrine, dinitrate d’isosorbide)
- indication également en prévention dans une circonstance susceptible de déclencher une crise
☞ traitement préventif chronique
- dérivés nitrés à action prolongée, voie orale ou percutanée (trinitrine, dinitrate d’isosorbide, mononitrate, nicorandil, molsidomine)
- association avec antagoniste β-adrénergique ou inhibiteur d’influx calcique
ANGOR INSTABLE (H)
trinitrine, dinitrate d’isosorbide : voie IV
- traitement d’urgence IV (perfusion ⚠) en association avec antagoniste β adrénergique
ANGOR DE PRINMETAL
dinitrate d’isosorbide : voie intra-coronaire
- levée d’un spasme coronarien ou d’une vasoconstriction spontanée ou induite
- remarque : autre indication de la voie intra-coronaire : angioplastie coronaire
INFARCTUS DU MYOCARDE
Phase aigue d’infarctus du myocarde (H) : voie IV (trinitrine, dinitrate d’isosorbide)
Traitement d’urgence dans l’infarctus du myocarde aigu avec insuffisance VG
