V-45 Toxicologie systémique - mécanismes - généralités

Question 1

iatrogenèse : définition

Answer 1

ensemble des conséquences néfastes dur l’état de santé individuel ou collectif de tout acte ou mesure pratiquée ou prescrit par un professionnel de santé et qui vise à préserver, améliorer ou rétablir la santé

Question 2

détection, prévention et analyse du risque : comment ?

Answer 2

1) toxicologie
> lors du développement du médicament
> lors d’intoxications
> expositions aux produits chimiques

2) pharmacovigilance
> activité consistant à enregistrer les effets secondaires en particulier les effets indésirables résultant de l'utilisation des médicaments
> au cours des essais cliniques
> post-marketing
> en temps réel

3) pharmacoépidémiologie
> application des méthodes et ou du raisonnement épidémiologique pour évaluer, généralement sur de grandes populations, l’efficacité, le risque, le bénéfice est l’usage des médicaments en vie réelle

Question 3

définition de la toxicologie

Answer 3

science multidisciplinaire qui étudie les toxiques ou poisons
> biotransformations
> modalités et mécanismes d’action sur les systèmes vivants
> détection, quantification et moyens de combattre leurs actions nocives (traitement, antidotes, mesures de prévention)

Question 4

DANGER et RISQUE ?

Answer 4

danger = carte d’identité de la toxicité du produit étudié, quelle que soit la dose ou la concentration employée
> identification par des modèles expérimentaux, par des études épidémiologiques et cliniques

risque = expression de ce danger dans les conditions d’emploi prévues (cliniques) conditions d’exposition subies (environnement) ou prévues (industriel)
> analyse du risque lié au danger prend en compte l’exposition de l’individu et des populations, la dose sans effet, la dose-réponse, les différences inter-espèces

Question 5

comment une molécule devient-elle toxique ?

Answer 5

1) distribution : agents caustiques
2) interaction avec la cible moléculaire
3) altération de la fonction (canaux ioniques )
4) organe/tissus/cellules (fibrose, cancer nécrose)
5) absence de détoxication ou de réparation

Question 6

de quoi dépend la toxicité finale ?

Answer 6

• absorption : liposoluble ? ou élimination présystémique
• distribution : vers ou loin de la cible?
• réabsorption ou excrétion?
• bioactivation ou détoxication ?

Question 7

exemples de toxiques finaux ?

Answer 7

• molécule parent : plomb, dioxine, CO, tétrodotoxine,…
• métabolite : paracétamol et N-acétyl-p-quinoneimine, éthylène glycol ey acide oxalique
• radical libre de l’oxygène ou de l’azote : paraquat et péroxynitrite ONOO, doxorubicine et OH
• composé endogène : sulfonamide et bilirubine, CCl4 et radicaux lipidiques

=> espèces réactives avec les tissus :

• intrinsèquement réactive
• formation d’espèces électrophones
• radicaux libres : lipoperoxydation
• espèces nucléophiles

Question 8

Lipoperoxydation ?

Answer 8

1/ On peut avoir formation de (O2°-) : certaines espèces se réduisent en oxydant le NADPH en NADP+, et qui se réoxydent en réduisant l’O2 en (O2°-) .

2/ Après formation de l’ion superoxyde (O2°-) celui-ci est pris en charge par la SOD = superoxyde dismutase pour former de l’eau oxygénée, ou peroxyde d’hydrogène HOOH.

Ce HOOH sera ensuite transformé en OH- et OH° radicalaire par la réaction de Fenton.

3/ Le radical OH° peut ensuite s’attaquer à la membrane plasmique en touchant un lipide insaturé la composant. Cela donne un radical lipidique L° qui pourra réagir avec l’O2 pour donner un radical lipidique peroxyde LOO°, qui va lui-même attaquer la membrane pour provoquer une nécrose cellulaire.

4/ Outre le cycle de propagation, la réaction peut se poursuivre par la formation d’un peroxyde lipidique LOOH. Ce
dernier peut se fragmenter en donnant de l’éthane et des aldéhydes lipidiques.

Question 9

Mécanismes de toxicité ?

Answer 9

• liaison covalence aux protéines et à l’ADN
• cibles moléculaires majeures : canaux ioniques, …
• variabilité génétique liée au métabolisme
• stress oxydant
• inflammation au-delà des systèmes de protection

Question 10

Différentes étapes conduisent à une toxicité

Answer 10

1) toxique va du site d’exposition vers sa cible
> production d’espèces réactives
> rôle du métabolisme

2) toxique final réagit avec la cible
> réactions covalentes ou non, réduction, réactions enzymatiques…
> réparation ou non

3) toxicité se développe
> mort cellulaire : apoptose ou nécrose
>fibrose
> cancer
> embryotoxicité/tératogenèse
> allergies
> altération sbiochimiques
> altérations électrophysiologiques (SNC, SNP, coeur)