Week 1 Flashcards
1
Q
Wat zijn de eerste 6 hallmarks of cancer?
A
- Blijven delen
- Remming ontwijken
- Celdood weerstaan
- Oneindige celdeling
- Vorming nieuwe bloedvaten
- Invasie en metastase
2
Q
Wat zijn de laatste 4 hallmarks of cancer?
A
- Genoom instabiliteit en mutaties
- Deregulatie van energievoorziening
- Tumor-bevorderende ontsteking
- Ontsnapping aan het immuunsysteem
3
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘blijven delen’?
A
-Normaal groeifactoren nodig om tot deling aan te zetten, loopt via een GF receptor
-Tumor: maakt zelf GF of heeft geen GF nodig voor activering
4
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘remming ontwijken’?
A
-Normale cellen ‘luisteren’ naar signalen die de groei remmen
-Tumor: schakelt deze groeiremmers uit
5
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘celdood weerstaan’?
A
-Normale cellen kunnen mechanismen activeren die tot celdood leide, wat cellen aanzet om geprogrammeerd
eiwitten en DNA af te breken (apoptose)
-Tumor: schakelt apoptose uit
6
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘oneindige celdeling’?
A
-Normale cellen kunnen slechts een beperkt aantal delingen doormaken omdat de telomeren korter worden bij elke
celdeling
-Tumor: schakelt de telomeerverlenging weer in (zoals in stamcellen)
7
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘vorming van nieuwe bloedvaten’?
A
-De groeiende tumor heeft veel voedingsstoffen nodig
-Tumor zal dus angiogenese stimuleren
-De Tumor moet de ‘directe omgeving’ ondersteunend maken aan groei
-Geldt niet voor hematologische tumoren
8
Q
Hoe heet de directe omgeving van een tumor?
A
Stroma
9
Q
Wat is de tumor stroma?
A
- Ondersteunend, niet-neoplastisch BW, bloedvaten en ontstekingscellen. Van de gastheer afkomstig.
- Stromacellen ‘ondersteunen’ de tumor: endotheel, fibroblasten ontstekingscellen
- Stroma ‘zorgt’ voor zuurstof aanvoer
10
Q
Hoe zorgt stroma voor zuurstof aanvoer?
A
Stroma bevat endotheel. Endotheel zorgt voor angiogenese t.b.v. tumorgroei
11
Q
Wat zijn voorbeelden van vasculaire groeifactoren?
A
HIF1-α, VEGF, VEGF-R
11
Q
Hoe wordt angiogenese door een tumor gestimuleerd?
A
Tumoren laten via angiogene groeifactoren bloedvaten ingroeien. Bij voldoende angiogene groeifactor(en) ontstaat de angiogene switch: kantelpunt waarbij weefsel gaat helpen om de tumor verder te laten groeien
12
Q
Welke geneesmiddelen werken tegen angiogenese van de tumor?
A
- Remmers tegen VEGF en/of VEGF receptoren worden als geneesmiddel toegepast (bv bevacuzimab tegen VEGF is angiogenese onderdrukkend bij colonkanker).
- NB bij sommige mutaties in colon kanker werken de
angiogenese remmers averechts..
12
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘invasie en metastasering’?
A
-Invasie: tumor dringt in het omringende weefsel binnen met doorbraak door een BM
-Metastasering: tumorcellen kunnen over grote afstand worden getransporteerd en daar
nieuwe tumor geven
13
Q
Wat is de meest voorkomende oorsprong van tumoren?
A
80% is epitheliaal
14
Q
Wat zijn de stappen van invasie?
A
- Migratie door de BM (detachment)
- Verplaatsing door ECM (invasie)
15
Q
Wat zijn de stappen van metastasering?
A
- Intravasatie. Epitheliaal mesenchymale transitie
- Transport in bloedbaan (embolus)
- Extravasatie en metastatic deposit
- Colonisatie/ uitgroei. Mesenchymale epitheliale transitie
16
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘genoom instabiliteit en mutaties’?
A
-Een tumorcel moet heel veel mutaties ophopen
-Normaal tegen gegaan door DNA schade reparatie
-Tumor: mutatie in reparatiesysteem
17
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘deregulatie van de energievoorziening’?
A
-Tumorcellen leven vooral van de glycolyse
-Transiente zuurstoftekort en lactaat gebruikt voor bv celgroei processen
-Ophoping cellen die veel glucose gebruiken-> tumor opspoor techniek (PET)
18
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘tumor-bevorderende ontsteking’?
A
*Chronische ontstekingen kunnen tumorbevorderend zijn (bij schistosomiasis kan blaascarcinoom geven )
*Tumoren ‘gebruiken’ immuuncellen om stroma naar ‘hun hand te zetten’
*Vooral macrofagen en granulocyten kunnen bevorderend zijn voor invasie EN metastasering
Dus faciliterende ontstekingscellen rond de tumor
19
Q
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘ontsnapping aan het immuunsysteem’?
A
-Tumorcellen hebben (veel) mutaties
-Het immuunsysteem kan deze herkennen en cellen elimineren
-Tumoren activeren daarom vaak mechanismen die het immuunsysteem minder actief maken (”immune evasion”)
Dus remmende ontstekingscellen rond de tumor
20
Q
Waarvan is ontsnapping aan het immuunsysteem afhankelijk?
A
Immuunceltype en fase van de tumor
Als tumor nog klein is is de kans groter dat voorloopstadia door het immuunapparaat worden opgeruimd, bij verdere stadium equilibrium, bij verder immune escape
21
Q
Robbins Basic Pathology 10e druk; hfst 6: pp 204-228
A
22
Q
Wat is de definitie van kanker?
A
Ziekte gekenmerkt door abnormale celgroei buiten de gewoonlijke anatomische grenzen + de mogelijkheid om omliggende structuren/ organen te invaderen en/of te verspreiden naar verder gelegen organen
23
Welke factoren zijn belangrijk bij de diagnostiek van kanker?
Weefsel, typering en stadiering (Tumor Nodes Metastases TNM stadiering)
24
Hoe ontwikkelt een mammacarcinoom?
Hyperplasie in ducten (snelle proliferatie), dan atypische hyperplasie, DCIS (kalkafzettingen). Ductaal carcinoma in situ (voorstadium)
25
Wat zijn de symptomen van een mammacarcinoom?
Pijn in borst of oksel, intrekkingen tepel, abnormale afvloed, huid afwijking, knobbel, oedeem
26
Welke moleculaire bepaling wordt bij een mammacarcinoom gedaan?
Oestrogeen receptor bepaald. HER2 positief slechte vorm van kanker tot behandeling met HER2 blokker kwam, behandeling (transuzimab)
27
Hoe verschilt de rol van arts van de rol van onderzoeker?
Rol als arts: patiënten, individu, hulpvraag, behandeling
Rol als onderzoeker: proefpersoon, populatie, hypothese toetsen, generaliseerbare kennis
28
Wat is het ethisch dilemma bij medisch-wetenschappelijk onderzoek?
Balans tussen:
1. vooruitgang vinden in de medische wetenschap-> gezondheidswinst
2. beschermen van de proefpersoon-> tegen risico's en bezwaren van onderzoek
29
Hoe kunnen de ethische principes aan medisch-wetenschappelijk onderzoek toegepast worden?
- Weldoen-> gezondheidswinst voor individu/ populatie
- Niet schaden-> minimaliseren van schade
- Respect voor autonomie-> vrijwillige geïnformeerde toestemming
- Rechtvaardigheid-> selectie onderzoekspopulatie (juiste mensen doen wel/ niet mee)/ post-trial access (deelnemers die kunnen profiteren van het onderzoek)
30
Hoe wordt medisch-wetenschappelijk onderzoek in Nl gereguleerd?
Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO 1999). Ethische kern: dubbele toestemming
31
Wat houdt dubbele toestemming in?
1. Toestemming toetsingscommissie voor uitvoering protocol. 1 centrale commissie mensgebonden onderzoek CCMO en 15 medisch-ethische toetsingscommissies METC. Je mag niet alles voorleggen aan mensen
2. Toestemming van proefpersoon voor deelname
32
Wat doet de medisch-ethische toetsingscommissie?
Toetsingscommissie weegt belang onderzoek (voor individu en gemeenschap) af tegen de belasting en risico's van het onderzoek: proportionaliteit
- Nieuwe inzichten
- Subsidiairiteit (minst belastende/ ingrijpende methode)
- Juiste methodologie (als onjuist zal het niet tot nieuwe inzichten leiden)
- Werving/ informed consent procedures
- Proportionaliteit
33
Wie is verantwoordelijk voor ethische uitvoering van onderzoek?
METC/CCMO toetst vooraf
Tijdens onderzoek ben jij als onderzoeker aan zet:
Onderzoek is noodzakelijk
Proefpersonen zitten in kwetsbare en afhankelijke positie
Scheiden van rollen is moeilijk, maar mogelijk
jouw verantwoordelijkheid!
34
Wat is kenmerkend voor het bloedbeeld bij acute myeloide leukemie?
Toegenomen celdeling zonder uitrijping van de bloedcellen
35
Wat zijn de gevolgen van toegenomen witte bloedcellen (hyperviscositeit)>
Neurologische symptomen: hoofdpijn, verwardheid, duizeligheid, bloedingen, visusstoornissen
Pulmonale symptomen: dyspnoe, bloedingen
Nierinsufficientie
Mucosale bloedingen
Trombose
36
Wat zijn mogelijke lokalisaties van extramedullaire hematopoiese?
Lever en milt
Lymfeklieren
Centraal zenuwstelsel
Huid
Tandvlees
37
Wat is het tumorlysis syndroom?
Massale lysis (kapotgaan) van maligne cellen-> vrijkomen urinezuur, kalium en fosfaat
Kan leiden tot:
-Nierinsufficientie
-Dyspnoe
-Hartritmestoornissen
-Insulten
38
Hoe wordt AML gediagnosticeerd?
Anamnese
Lichamelijk onderzoek
Aanvullend onderzoek
->Perifeer bloed
->Beenmerg
->Extramedullaire lokalisatie (radiologie, PA)
39
Hoe wordt AML behandeld?
1. Chemotherapie/immunotherapie (1e en 2e)
->Klachtenbestrijding
->Levensverlenging
->Genezing
2. Chemotherapie/ autologe SCT/ allogene SCT
40
Welke ontwikkelingen zijn er in het aanbod van kankerbehandelingen?
Steeds meer en duurdere behandelingen:
-Tyrokinase remmers
-immunotherapeutica, CAR-T, ADC met diverse mechanismen
40
Waarom is kanker een volksziekte?
-incidentie en prevalentie nemen toe
-Alles openbaar en gedeeld, social media, emotie neemt toe
-Er is zoveel aan nieuwe middelen
-Markt van vraag en aanbod
-Van preventie weten we bijna niks
41
Waardoor wordt betaalbare zorg (alleen de middelen) geregeld?
Volksgezondheid, welzijn en sport (VWS)
41
Wat zijn sluismiddelen?
Goedgekeurde middelen die nog niet in het basispakket zijn opgenomen
De criteria voor de inzet van de sluis zijn wettelijk vastgelegd. Alleen geneesmiddelen of behandelingen met een hoge prijs of groot financieel risico worden in de sluis geplaatst.
Dan volgen onderhandelingen met VWS voor opname in basispakket
41
Wat wordt van de basispakket vereist?
Het moet zorg bevatten die we nodig hebben en die werkt. Tegelijk moet het toegankelijk en betaalbaar blijven
42
Wat is de taak van het Zorginstituut?
Adviseert de minister van VWS over de kwaliteit, toegang en betaalbaarheid van het basispakket
43
Waarnaar wordt gekeken wanneer bepaald wordt of iemand een behandeling krijgt?
Gekeken naar pre-existente staat individu en opbrengsten van een behandeling
44
Waar komt de winst in kankeroverleving (vooral) vandaan?
Preventie??
Vroegdiagnostiek cq screening; effecten ter discussie?
“War against cancer” ; verwachtingsmanagement
(moleculair) onderzoek betekent nieuwe/betere behandeling(en)
45
Betekent EMA registratie altijd goede zorg?
-Europese marktregistratie obv studiegegevens: significant effect, veiligheid
-Statistisch significant is niet altijd klinisch relevant
-Nl doet het zelf: ZINL, ZN, beroepsgroep (NVMO)
46
Wie bepaalt in Nl wat goede kankerzorg is?
Oncologen:
Van en door de leden
Die kijken dus zelf naar wat ze goed (genoeg) vinden voor patienten
Als je dat consistent en transparent doet; ACCEPTATIE
Geld # primaire drijfveer bij het beoordelen
Voorbeeldfunctie voor veel andere vakgebieden, maar nog geen vervolg
47
Wat zijn de voor- en nadelen van chemotherapie?
VOORDEEL; LEVEL 1 EVIDENCE
Inzetbaar voor de diverse behandelintenties
NADEEL; BIJWERKINGEN
Korte/lange termijn effecten
Soms lethaal
Acute bijwerkingen
(‘second primaries’); QALY?
48
Wat voor DNA schade wordt door recombinatie herstel (HR, NHEJ) hersteld?
Interstreng cross-links
dsDNA breuken
49
Welke blootstellingen veroorzaken interstreng cross-links en dsDNA breuken?
-Ioniserende straling
-Antikanker medicatie (cisPt, MMC, 5-FU..)
50
Wat voor DNA schade wordt door MMR hersteld?
Replicatiefouten: A-G mismatch, T-C mismatch, inserties, deleties
51
Wat wordt gebruikt bij recombinatie herstel?
Templates: zo vergelijken wat de mutatie is. Vaak signalen zoals methylering die aangeven welke streng nieuwer is en dus mogelijk de fout heeft
Template zorgt voor nauwkeurig herstel van de fout
52
Wat voor DNA templates worden gebruikt?
-Complementaire DNA streng
- Zusterchromatide
- Homologe chromosomen (S-fase)
53
Voor wat voor DNA schade wordt de complementaire DNA streng als template gebruikt?
DNA schade waarbij alleen 1 van beide DNA strengen is beschadigd:
-Mismatched baseparen
-Intrastreng DNA crosslinks
-Enkelstrengs DNA breuken
54
Voor wat voor DNA schade wordt de zusterchromatide/ homologe chromosoom als template gebruikt?
DNA schade waarbij beide DNA strengen zijn beschadigd:
-Interstrengs DNA crosslinks
-Dubbelstrengs DNA breuken
55
Hoe worden dubbelstrengs DNA breuken hersteld?
-Niet-homologe eind verbinding
-Homologe recombinatie
56
Wat is niet-homologe DNA eindverbinding?
-Direct aan elkaar ligeren van de 2 uiteinden van een DNA breuk
-Onnauwkeurig herstel: gebruikt geen template
57
Wat is homolge recombinatie?
-Uitwisseling van DNA strengen tussen DNA moleculen
-Nauwkeurig herstel: gebruikt vn. het zusterchromatide
58
Wat gebeurt er als een dubbelstrengs DNA breuk niet hersteld wordt?
Als dubbelstrengs breuk niet hersteld wordt gaat een deel van de chromosoom verloren + fragmentatie chromosomen bij celdeling
59
Beschrijf het proces van niet-homolge DNA eindverbinding
KU70/80 (dimeer) binden aan de breuk-> signaal aan andere eiwitten als DNA PKcs en DNA ligases waardoor de einden aan elkaar worden geligeerd. Vaak kleine deleties rond DNA breuk door end-processing door nucleases.
60
Wat zijn de gevolgen van een defect in niet-homologe DNA eindverbinding?
Kan resulteren in radiosensitiviteit bv. SCID patienten (Severe Combined Immune Deficiency)
61
Wat is de rol van NHEJ bij antilichaamvorming?
-Ig locus heeft verschillende segmenten, variabel.
-Een B-cel specifiek eiwit, RAG1/RAG2, introduceert dsDNA breuken in het Ig locus: eerst breuk tussen D en J segmenten gemaakt-> fusie D en J. Vervolgens hetzelfde tussen V en DJ. Vervolgens transcriptie en RNA splicing.
-De onnauwkeurigheid van niet-homologe DNA eindverbinding vergroot de diversiteit aan antilichamen
62
Wanneer wordt NHEJ voor dsDNA breuken gebruikt?
NHEJ ook voor dubbelstrengs breuken die niet op tijd door homologe recombinantie hersteld kunnen worden. Kan altijd plaatsvinden
63
Wat zijn homologe chromosomen en zusterchromatiden?
Homologe chromosomen: 2 vergelijkbare maar niet identieke kopien van elk chromosoom
Na replicatie per chromosoom 2 identieke zusterchromatiden
64
Waneer vindt homologe recombinatie plaats?
Na S-fase heeft elk chromosoom 2 zusterchromatiden, HR dus alleen tijdens S en G2 fase. Recombinatie mbv homologe chromosomen alleen in cellen die mitose ondergaan, homologe chromosomen bij elkaar
65
Beschrijf hoe HR een dubbelstrengs DNA breuk herstelt
1. Dubbelstrengs DNA breuk in 1 chromatide
2. Breuk herkenning en verwerking tot enkelstrengs staart. Enzymen verwijderen een deel van de nucleotiden aan beide zijden van de breuk: exonuclease
3. Base pairing tussen gebroken en identieke intacte zusterchromatide mbv RAD51 en BRCA1 en 2
4. Synthese ontbrekend DNA en ligatie van gebroken strengen door DNA polymerase en ligase
5. Resolutie van verbonden zusterchromatiden
66
Wat is de ol van RAD51 bij HR?
-RAD51 normaal in cytoplasma, gaat bij beschadigingen naar de kern
-RAD51 eiwitmoleculen vormen een filament op de enkelstrengs staart
-Het RAD51 eiwitfilament bevordert baseparing tussen het gebroken en intacte zusterchromatide
-Het gedrag van RAD51 na het ontstaan van DNA schade wordt beinvloed door de BRCA1 en 2 eiwitten
67
Wat zijn de gevolgen van een BRCA2 deficientie?
Bij BRCA deficientie cellen kan RAD51 de breuk niet meer vinden/ stabiliseren: RAD51 reactie op DNA schade is afwezig. Homologe combinatie loopt niet goed-> veel chromosomale afwijkingen-> vatbaar voor tumoren
68
Waar is BRCA2 belangrijk voor?
Genomische stabiliteit
69
Wat is het nadeel van HR met homologe chromosoom als template?
Mogelijk verlies van heterozygositeit (LOH)-> mogelijk recessieve ziekte tot uiting (2 gemuteerde genen)
70
Wat zijn mogelijke gevolgen van fouten bij HR?
Tussen verschillende chromosomen: translocatie, enzymen weten niet welk stuk waaraan geplakt moet worden
Binnen een homoloog chromosoom: interne chromosomale deletie, mogelijk LOH
71
Wat is epidemiologie?
De wetenschap die het voorkomen en de verspreiding van ziekte onder de bevolking bestudeert. Onderzoeken van distributie en determinanten van ziekten in groepen mensen
Lett: datgene wat over het volk ligt bestuderen
72
Waarom zijn er veel meer cervixcarcinomen in Afrika?
Correlatie cervixcarcinomen en gonorroe-> HPV
Veel meer cervixcarcinomen in Afrika omdat er geen toegang is tot HPV-vaccinaties en geen goede screening
73
Wat zijn de doelen van kankerepidemiologie?
Kanker epidemiologie heeft als doel informatie krijgen over:
- Hoe en waarom kankergevallen zich voordoen
- Hoe die varieren tussen (bevolkings)groepen
- Welke risicofactoren een rol spelen bij het ontstaan ervan
Kan leiden tot doelgerichtere en effectievere benaderingen om ziekte te verbeteren
74
Wat is kankersurveillance?
Kijken wat omvang kankerlast is en hoe het zich in de tijd ontwikkelt. Daarmee ook kijken naar effecten primaire en secundaire preventie. Hypothese genererend voor vervolgstudies
75
Waarom is kankerepidemiologie belanrgijk in het kader van richtlijnadherentie
Kijken naar richtlijnadherentie t.a.v. diagnostiek en behandeling van kanker:
-Praktijkvariatie
-Therapeutische meerwaarde dure onolytica buiten studieverband
-Ondersteunen van beleidskeuzes: bekostiging en centralisatie
76
Wat is een ecologische studie?
Een epidemiologische onderzoek die zich richt op bestuderen populatie als geheel ipv individuele patienten
Hierbij worden gegevens verzameld op populatieniveau en worden associaties gezocht tussen blootstellingen en uitkomsten
77
Wat zijn de voordelen van ecologische studies?
-Snelle en kosteneffectievere manier om brede populatietrends te onderzoeken
-Kan hypothese-genererend zijn, waarbij nieuwe ideeen en verbanden worden ontdekt
-Nuttig voor het identificeren van patronen en trends in de bevolking
78
Wat zijn de nadelen van ecologische studies?
-Gevoelig voor relaties die op populatieniveau worden gevonden, niet noodzakelijk van toepassing zijn op individuen
-Geen controle over individuele variabelen, wat leidt tot beperkte conclusies over oorzakelijke verbanden
-Moeilijk om rekening te houden met confounders en om de richting van causaliteit vast te stellen
79
Wat is een patient-controle studie?
Patient-controle studies: bv niet-rokers vergelijken met rokers voor longkanker. Verbanden expositie en uitkomst
80
Waarom stijgt de incidentie van kanker in Nl?
Incidentie (aantal nieuwe diagnoses per jaar):
- Vergrijzing. Naar leeftijd standaardiseren-> vlakt af
- Daling incidentie corona. Bij borstkanker meer uitgesproken dan bij CRC. Incidentie darmkanker daalt door screening omdat voorstadia (poliepen) worden verwijderd
- Longkanker: incidentie daalt onder mannen maar stijgt onder vrouwen. Longkanker neemt bij mannen harder toe door associaties overgewicht (meer bij mannen) en reflux, afname H. pylori
81
Waarom neemt de prevalentie van kanker toe?
Door toenemende overleving neemt 5-jaars prevalentie toe: hoeveel mensen met longkanker nog leven
82
Wat is overall-survival?
Start diagnose tot einde follow-up of dood
83
Wat is de relatieve overleving?
Overleving patientenpopulatie gecorrigeerd voor sterfte algemene populatie. Maat voor de ziektevrije overleving
84
Wat moet je met elkaar vergelijken om de effectiviteit van behandelingsmethoden te bestuderen?
Incidentie en mortaliteit vergelijken
85
Wat zijn de voor- en nadelen van screenen op kanker?
Voordelen: winst in levensjaren, laag stadium, minder intensieve behandeling
Nadeel: overdiagnose-> overbehandeling
86
Welke kankerscreeningsmethoden worden in Nl gebruikt?
Borstkanker: mammografie
Colonkanker: FIT-test en colonoscopie (indien FIT+)
Baarmoederhalskanker-> uitstrijkje
87
Welke fases van klinisch onderzoek zijn er?
Fase 1: veiligheid
Fase 2: effectiviteit
Fase 3: effectiviteit tov standaard behandeling
Fase 4: effectiviteit en algemene populatie. Kan minder effectief zijn omdat het in een bredere groep dan in de studie wordt toegepast
88
Wat is incidentie?
Het aantal nieuwe gevallen van een ziekte in een specifieke tijd binnen een bepaalde populatie
89
Wat is prevalentie?
Het totaal aantal bestaande gevallen van een ziekte op een specifiek moment binnen een bepaalde populatie
90
Wat is de sterfte?
Het aantal sterfgevallen als gevolg van een bepaalde ziekte binnen een specifieke tijdsperiode en populatie
91
Waar vindt bloedcelvorming plaats?
In het beenmerg: ontwikkeling van blastaire cellen, verdere ontwikkeling van lymfatische cellen in lymfeklieren (B en T) en thymus (T lymfocyten)
92
Wat is de functie van de milt?
Opslagplaats van ery's
93
Wat wordt bij een beenmergpunctie verzameld?
Aspiraat (vloeistof) uit beenmerg, verzameling cellen in verschillende ontwikkelingsstadia
94
Wat is het bloedbeeld bij AML?
Ophoping van ongedifferentieerde cellen (allemaal hetzelfde), myeloblasten (vroege cellen, ontspoord). Cellen zijn niet meer functioneel en verdringen de normale hemopoiese
95
Hoe ontstaan bloedcellen?
Alle bloedcellijnen ontstaan uit 1 type pluripotente stamcel, via voorlopercellen naar gedifferentieerde cellen. Onrijpe cellen komen normaal niet voor in het bloed.
96
Wat is een sterke aanwijzing voor leukemie?
Aanwezigheid van onrijpe myeloide cellen (blasten, promyelocyten), lymfoide cellen (lymfoblasten) in bloed is een sterke aanwijzing voor leukemie
97
Hoe ontwikkelen stamcellen zich?
Na deling cell renewal: nieuwe stamcel blijft over. Asymmetrische deling.Pluripotente stamcellen-> multipotent-> unipotent (kunnen niet meer een andere celtype vormen)
98
Wat zijn de verschillen tussen stamcellen en progenitor cellen?
Stamcel heeft een hoog delingspotentieel, weinig delingen. Progenitor cellen (voorloper) hebben beperkt delingspotentieel maar veel celdelingen (verdubbelen zich)
99
Wat zijn de eigenschappen van bloedvormende stamcellen?
- Zelfvermeerdering (self renewal)
- Pluripotentie
- Hoge delingspotentie, lage delingsfrequentie
- Daardoor relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden
- Verantwoordelijk voor lange termijn herstel beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie
100
Wat zijn de eigenschappen van voorlopercellen (committed progenitors, transit amplifying cells)?
- Geen (beperkt) vermogen self renewal
- Beperkt in ontwikkeling tot 1 (unipotent) of enkele (multipotent) bloeddifferentiatielijnen
- Hoge delingsfrequentie (veel dochtercellen), beperkte delingspotentie
- Gevoelig voor genotoxische invloeden
- Korte termijn herstel van bloedcelvorming na stamceltransplantatie
101
Wat zijn de klinische toepassingen van stamceltransplantaties?
-Beenmergherstel na totale lichaamsbestreling en chemo bij ziekten van het hematopoietisch systeem (leukemie, lymfoom, immuundeficienties, aplastische anemie); meestal allo-SCT
-Beenmergherstel bij patienten met solide tumoren die zware chemo hebben ondergaan, auto-SCT
102
Hoe worden stamceltransplantaties experimenteel toegepast?
-Behandeling van autoimmuunziekten: behandelen en daarna auto-SCT (harde reset immuunsysteem, andere immunogene reacties in beenmerg)
-Gentherapie (repareren stamceldefect): genetisch modificeren stamcellen patient en weer teruggeven, auto-SCT. Bv immuundeficienties, stollingsziektes en ery aandoeningen
103
Waar liggen hematopoietische stamcellen (HSC)?
In regulerende niches tegen de osteoblasten:
->Belangrijk voor de regulatie van stamceleigenschappen en bescherming tegen toxische invloeden.
->Bij toediening GCSF komen stamcellen uit beenmerg vrij. Stamcel homing: stamcellen uit periferie vinden hun weg naar de niches (chemoattractie)
104
Hoe ontwikkelt een stamcel tot een voorlopercel?
Hemopoietische groeifactoren: stamcel ontwikkelt in voorlopercellen oiv GF
- EPO: ery's
- G-CSF: granulocyten
- Thrombopoietine (TPO): bloedplaatjes
105
Hoe werken hemapoietische GF?
1. Groeifactoren activeren receptoren op de cel (dimeren op membraan)
2. Stimulering proliferatie of differentiatie
106
Wat is leukemie?
Kwaadaardige (meestal levensbedreigende) ontsporing van de bloedcelvorming, ongecontroleerde aanmaak/ gereduceerde afbraak van niet of verminderd functionele bloedcellen. Normale bloedcelvorming onderdrukt-> infecties, anemie en bloedingen
107
Welke typen leukemie zijn er?
- Chronische leukemie: ophoping van (gedeeltelijk) uitgerijpte en (deels) functionele leukemiecellen, die de normale bloedcelvorming in minder ernstige mate remmen. Defect in groeiregulatie
- Acute leukemie: ophoping niet functionele cellen (meestal blasten), die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken. Defecten in groeiregulatie en uitrijping (differentiatie)
108
Welke secundaire indeling van leukemie is er?
-myeloide leukemie Leukemiecellen dragen kenmerken van granulocytaire, monocytaire, erythroide (zeldzaam!) of megakaryoblastaire (zeldzaam!) cellen. Voorbeelden: acute
myeloide (of myeloblastaire) leukemie (AML), chronische
myeloide leukemie (CML), acute promyelocytenleukemie
(APL)
lymfoid/ lymfatische leukemie Leukemiecellen dragen kenmerken van lymfoide cellen. Voorbeelden: acute lymfoblastaire leukemie (ALL), chronische lymfocytaire leukemie (CLL), plasmacel-leukemie
109
Hoe verschillen myeloide en lymfoide leukemie qua prognose?
- Myeloide leukemie: beperkt succesvolle behandeling, vaak bij ouderen. Succesvolle specifieke behandelingen. 50% overleving na 5 jaar AML
- Lymfoide leukemie: vaak op jongere leeftijd, goede prognose
110
Wat is de stamcelhypothese?
Leukemie ontstaat door genetische defecten in de bloedvormende stamcellen
111
Hoe wordt leukemie gediagnosticeerd?
1. Morfologie is de basis: abnormaal beenmerg
2. Immunofenotypering: oppervlakte eiwitten op leukemie cellen. Lymfoide of myeloide eiwitten
3. Cytogenetica: chromosomen
4. Moleculair diagnostiek: kleinere genetische afwijkingen, bv FLT3 receptor
112
Wat zijn de doelen van leukemie diagnostiek?
-Detecteren van gendfecten
-Detecteren van residuele ziekte na behandeling
113
Welke chromosomale afwijkingen geven een gunstige overleving bij AML?
inv(16), t(15;17), t(8;21)
114
Welke chromosomale afwijkingen geven een ongunstige overleving bij AML?
Complex karyotype, monosomie 7, 7q-
115
Wat is de rol van FLT3 receptor bij AML?
FLT3 receptor op vroeg hemopoietische cellen, gaat prolifereren als FLT3 GF eraan bindt. 1/3 acute leukemie patienten heeft mutaties in receptor waardoor die constitutief actief is. Normale FLT3 receptor reageert veel beter op therapie
116
Mutaties bij ouderen zonder hematologische afwijkingen
Bij ouderen zijn er al vaak driver mutaties aanwezig die uiteindelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van leukemie, stamcellen die een groeivoordeel hebben. 10% >70 jaar. Frequentie clonale hematopoiese afwijkingen neemt toe, verwerft sequentieel mutaties. Risico op leukemie schatten. Grote clones, bepaalde mutaties, meerdere mutaties
117
Wat doen taxanen?
Taxanen verhinderen depolymerisatie van cellulaire microtubuli tijdens de mitose. Dit resulteert in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubuli-netwerk, dat essentieel is voor de celdeling.
118
1. Is RNA-seq een geschikte methode om oncogene mutaties in eiwitten op te sporen? (1p)
2. Zijn traditionele micro-array of RT-qPCR analyses hiervoor geschikt? (1p)
1. Ja. Met RNA-seq krijg je sequentie informatie over alle genen (exons) die tot expressie komen (1p).
2. Nee. Met deze methodes moet je van tevoren weten welke genen en sequenties je wilt bekijken. Met RNA-seq kun je onbekende mutaties in genen (exon) opsporen (zie 1)
119
Welke functie van MLL blijft in het MLL fusie-eiwit behouden?
Binden aan specifieke targetgenen in het genoom?
120
Wat is kanker-immuun-editing?
Aanpassing van tumorcellen om aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken.
121
Wat zijn de morfologische kenmerken van AML?
allemaal dezelfde cellen (uniform beeld)
cellen zijn blasten;
cellen zijn groot; hebben basofiel cytoplasma;
kernen hebben dispers chromatine;
kernen hebben nucleoli;
cellen hebben een grote kern:cytoplasma verhouding
122
Welk mechanisme is betrokken bij de werking van oncogen RAS?
de omzetting van GTP naar GDP aan het RAS eiwit is sterk vertraagd
123
Welke uitspraken over deze verworven mutaties in clonale hematopoiese bij ouderen is/ zijn juist?
het zijn vaak “driver” mutaties in AML
ze verhogen de kans op AML
als geïsoleerde mutaties zijn ze niet pathogeen
124
Wat is synthetische letaliteit?
De remmer leidt alleen icm de genmutatie tot celdood.
125
Wat zijn paraneoplastische syndromen?
Endocrinopathieen, door productie stoffen door tumor of immuunrespons
Polycythaemia / erythropoetine
Hypoglycemie/ insuline
SIADH/ ADH-natriuretic hormone
Cushing/ acth of acth like
Hypercalciemie/ parathyroid-related of TGF-alfa
126
Wat doet een fixatief?
Remt autolyse
Crosslinken van cellulaire eiwitten
127
Welke stoffen zijn betrokken bij metastase?
1 Cathepsine D
2 Gelatinase
3 E-cadherine inactivatie
4 Hepatocyte growth factor (HGF)
5 Matrix metalloproteinases (MMP’s)
128
Welke tumor is slecht af te beelden met FDG?
Blaascarcinoom is in de regel een FDG avide tumor (1p). Het radiofarmacon FDG wordt echter uitgescheiden via de urine dus bevindt zich
in hoge concentratie in de blaas. Hierdoor is door overstraling van de urine, de activiteit in de tumor vaak niet of nauwelijks zichtbaar(
129
Waarom groeien niet alle darmcellen bij FAP uit tot poliepen?
Het tweede APC gen moet geïnactiveerd worden voor een poliep zich kan ontwikkelen. De kans hierop is relatief klein, vandaar dat niet alle cellen tot poliep uitgroeien
130
Wat is chromosomale imbalans?
de situatie dat (delen van) chromosomen meer of minder dan normaal aanwezig zijn in de kernen van tumorcellen
131
Moleculair onderzoek wijst uit dat er bij deze patiënt sprake is van een mutatie in het membraanreceptor eiwit MPL. De mutatie leidt tot de aanmaak van het mutant eiwit MPL-W515L. Bij welke ziektebeelden past dit?
Essentiële trombocytose (ET)
Primaire myelofibrose (PMF)
132
Hoe dragen tumor-geassocieerde macrofagen bij aan de progressie van de tumor?
ze produceren groeifactoren voor tumorcellen
B ze stimuleren nieuwvorming van capillairen
D ze remmen de werking van anti-tumor immuuncellen
E ze faciliteren metastasering van tumorcellen
133
Welke processen zijn normaal betrokken bij de inactivatie van RAS eiwit?
B chemische omzetting van GTP naar GDP
C binding van het GAP (GTPase Activating Protein) aan RAS
134
Bij welke ziektes komen JAK2 en/of calreticuline mutaties voor?
JAK2: alle MPN ziektes
Calreticuline: ET en PMF
135
Wat geldt in het algemeen als ‘verklaring’ voor het feit dat carcinoom cellen meestal als eerste lymfogeen metastaseren?
Verhoogde weefseldruk in het carcinoom
136
Wat kun je met een echo afbeelden?
Met de echo kunnen levermetastasen, hepatomegalie, splenomegalie, kliermetastasen, vrijvocht, eventueel hydronefrose van de nieren, vasculaire afwijkingen, dilatatie galwegen worden opgespoord
137
Welke processen zijn betrokken bij de activatie van RAS?
binding van het docking eiwit Grb2 aan geactiveerde groeifactor receptoren
B binding van de guanine exchange factor (GEF) aan Grb2
D binding van GTP in plaats van GDP aan het RAS eiwit
138
Hoe werkt spectrale karyotypering (SKY)?
Je gebruikt voor elk chromosoom specifieke probes (1p) met verschillende kleuren fluorescente markers (1p). Hiermee kleur je een karyogram, zodat elk chromosoom een andere kleur krijgt, die je met een fluorescentie microscoop kunt waarnemen
139
Hoe kleurt het cytoplasma bij onrijpe en rijpere voorlopers?
Onrijp: basofiel - neutrofiel
Rijp: neutrofiel - acidofiel
140
Waardoor kan een dicentrsich chromosoom ontstaan?
Mutatie in het Trf1 gen
141
Welke criteria zijn vereist voor het microscopische bewijs voor het plaveiselcelcarcinoom?
-Verhoorning
-Desmosomen
142
Poliepen
Tubulair adenoom
143
2 typen adenomen
Tubulo villeus adenoom en serrated of sessiele adenoom
KRAS bepalen
144
Wat doen anthracyclines?
Ze remmen topoisomerase
