Week 10 Flashcards
1
Q
Wat zijn hormonen? Hoe kun je via hormonen communiceren?
A
Stoffen die circuleren in bloed en werken op doelwitcel op afstand, binden aan receptoren
- Endocrien
- Paracrien
- Autocrien
2
Q
Hoe ziet een hormonale as eruit?
A
- hypothalamus geeft hypothalaam hormoon af
- stimuleert hypofyse voorkwab tot afgifte hormoon(dit remt hypothalamus)
- stimuleert perifere endocriene klier tot afgifte perifeer hormoon
- dit geeft negatieve feedback aan hypofyse voorkwab en hypothalamus
Dit geeft een hormonaal evenwicht.
3
Q
Hoe werkt de hypothalamus?
A
Neuronen
- Grote cellichamen: lange uitlopers tot hypofyse achterkwab, afgifte ADH/oxytocine
- Kleine cellichamen: hormonen naar hypofysecel, regelen afgifte hormonen
4
Q
Hoe werkt de hypofyse?
A
- Voorkwab(adeno): endocriene cel -> embryologisch pharynx
- Cellen vernoemd naar geproduceerd hormoon -> immunohistochemische kleuring
- Van veel naar weinig: GH → ACTH/prolactine → TSH, FSH/LH
- Achterkwab(neuro): neuronale cel -> neurale lijst
- ADH: reabsorptie water nier → + BD
- Oxytocine: baarmoeder en borstklier contractie
- pituicyten(steuncel)
- axonen hypothalamus
5
Q
Hoe werkt de hypothalamus-hypofyse-groeihormoon as?
A
- somatostatine remt afgifte GH
- GHRH uit hypothalamus stimuleert afgifte GH
- ghreline uit maag stimuleert GHRH en de hypofyse voorkwab
- GH: in lever stimuleert aanmaak IGF-1
6
Q
Hoe werkt de afgifte van prolactine?
A
- dopamine uit hypothalamus remt
- Zoogreflex: via CZS signaal naar dopamine neuronen, remt
- Minder dopamine bij lactotrope cel → meer prolactine productie
- Afgifte oxytocine, contractie spieren borstklieren
7
Q
Wat is het circadiaan ritme?
A
- alle hormonen uit voorkwab muv FSH/LH
- GH, PRL en TSH: ‘s nachts piek
- ACTH: ‘s ochtends piek, cortisol volgt
- Gedurende dag pulsatiel ritme
8
Q
Wat doen bindende eiwitten?
A
- binden steroid hormonen en TSH in circulatie -> inactief, minder excretie
- soms meer bindende eiwitten in circulatie -> meer hormoon aangemaakt ter compensatie
- nieuwe steady state met meer totaal hormoon, zelfde vrije concentratie
9
Q
Hoe is de opbouw v/d bijnier?
A
- Cortex: uit mesoderm
- Zona glomerulosa: aldosteron(mineralcorticoid) -> smalste laag, cel in groepje sdicht op elkaar
- Zona fasciculata: cortisol(glucocorticoid) -> breedste laag, lange bundels sponzige cel(vetdruppels), sinusoiden
- Zona reticularis: androgenen → netwerk kleine, roze cellen
- Medulla: (nor)adrenaline(catecholamines) -> neurale lijst
Nestjes basofiele cel omgeven d sustenteculaire cel
10
Q
Hoe werkt de biosynthese van steroïden in de bijnier? Wat is de functie van CYP11A, CYP11B2, CYP21, CYP17 en CYP17b5?
A
- Cholesterol —CYP11A→ pregenolone
- CYP11B2(aldosteron synthase): aldosteron, alleen in zona glomerulosa
- CYP17: richting cortisol en androsteendion, niet in buitenste zones
- CYP17b5: alleen in zona reticularis → andostreendion
- CYP21: alleen in zona glomerulosa/fasciculata
11
Q
Hoe werkt cholesteroltransport in de bijnier?
A
- LDLR op bijnierschors, LDL uit lever opgenomen
- 80% biosynthese uit LDL, rest zelf uit acetyl-CoA
- StAR bind cholesterol → transport over mitochondriale binnenmembraan
- CYP450 side chain cleavage: snelheidsbep stap
- Sterk gereguleerd d ACTH
12
Q
Hoe werkt (de afgifte van) cortisol?
A
- CRH uit hypothalamus stimuleert hypofyse productie ACTH
- bind aan membraanreceptor
- bij stress versterken CRH en ADH beiden afgifte ACTH
- glucocorticoid, verlaagt insulinegevoeligheid en verhoogt insuline spiegel
- bijna alles gebonden aan CBG of albumine
13
Q
Hoe werkt de afgifte van aldosteron?
A
- ACTH: nauwelijks invloed
- Plasma kalium verhoogd
- Angiotensine-II: RAAS
- Mineralcorticoid: nier reabsorptie Na+ en water & excretie K+
- Verhoogde BD: remt afgifte renine
- Verlaagd plasma K+: remt stimulatie aldosteronafigfte
14
Q
Hoe word een mineralcorticoid effect van cortisol in de nier voorkomen?
A
HSD II zet het in de nier om tot cortisone, dit is inactief en kan niet binden aan MCR.
15
Q
Hoe werkt de afgifte van catecholamines?
A
- Stimulatie: angst, boosheid, stress, bloeding, hypoxie en hypoglycemie
- Uit L-thyrosine → L-DOPA → dopamine
- Adrenaline uit noradrenaline
16
Q
Wat is de structuur van GCPR?
A
- 3 extracel en intracel loops
- N(extracel) en C(intracel)-terminale deel
- Domeinen
- Hormoonbinding: affiniteit, specificiteit
- Transmembraan(TMD): 7x, verankering
- Transductie
17
Q
Hoe werkt de (in)activatie van G-eiwit?
A
- G-eiwit heeft 3 subunits
- Inactief: GDP geboden aan a-subunit
- Ligand bind aan receptor: interactie → GDP gedissocieerd, GTP gebonden → actief
- Andere subunits ook actief
- G-eiwit kan zichzelf uitzetten: GTPase
18
Q
Hoe werkt de signaaltransductie bij Gs?
A
- Vermenigvuldiging: actieve a-subunit activeert enzym → second messenger(amplificatie)
- G-as: adenyl cyclase → cAMP → PKA → naar kern, transcriptie complex → genregulatie
- Adenyl cyclase: ATP → cAMP
- instabiel, afbraak d fosfodiesterase
- PKA: 2 regulatoir en 2 catalytische subunits → cAMP bind aan regulatoire, conformatieverandering → catalytische vrij en naar kern
- Adenyl cyclase: ATP → cAMP
19
Q
Wat is de functie van Gs, Gi, Gq en G12/13? Wat is hiervan het gevolg 2x?
A
Gs: stimuleert adenyl cyclase -> cAMP hoger -> PKA
Gi: remt adenyl cyclase -> cAMP lager -> PKA
Gq: fosfolipase c -> Ca2+ en DAG omhoog -> PKC
G12/13: RhoGEF -> Rho actief -> Rock
20
Q
Welke domeinen heeft een kerneiwit?
A
- Met hinge region verbonden
- Veel homologie: lengte domein kan verschillen
- Domein heeft vers functies
- Ligand-bindend
- Hormoon specifiek, hoge affiniteit
- Binding pocket= kooi 12 helices
- Dynamisch, conformatieverandering bij binding→ muizenval
- DNA-bindend
- Receptor specifiek, hoge affiniteit DNA
- Structuur dynamisch, conformatieverandering
- DNA herkenning d 3 aminozuren
- 3D structuur: 3 a-helics en 2 zinkvingers
- Dimerisatie motief
21
Q
Welke families van kernreceptoren zijn er?
A
- Endocriene: steroid hormonen → homo-dimeer
- RxR parter: specifiek dimeer bind aan RxR -> schildklierhormoon
- Orphan/wees: ligand obekend → dimeer/monomeer
22
Q
Wat is het hormoon respons element?
A
= deel DNA waaraan receptor bind
- Korte sequentie bij promotor regio gen: 5’ kant van start site
- Bind specifieke transcriptiefactoren
- Recpetor afh concensus sequentie= 2 herhaalde DNA sequenties 6bp gescheiden d variabele sequentie 3bp
- Repeats direct of omgekeerd
- Elke half site(monomeer) herkend d DBD receptoreiwit in hormoon-receptor dimeer
23
Q
Wat zijn co-activatoren en -repressors?
A
- Interactie ligand gebonden/onbezette kernreceptor
- Versterken activator/repressor functie receptor
- Kan zelf transcriptie activeren/onderdrukken
- Dissociatie na dissociatie/binding hormoon
24
Q
Hoe werken kernreceptoren?
A
- diffusie(cortisol) of transport over membraan(schildklierhormoon)
- binding aan receptor-dimeer(kern: schildklierhormoon/cytoplasma: cortisol)
- binding aan HRE
- Dissociatie co-repressors
- associatie co-activatoren
- activatie transcriptie initatie complex
- gen transcriptie
25
Wat zijn selectieve receptor modualtoren?
Stoffen die in bep weefsel als agonist/antagonist werken, conformatieverandering afhv celtype en concentratie co-repressors en activatoren
26
Welke soorten hypercortisolisme zijn er?
- ACTH afh
- Hypofyse adenoom: ziekte v Cushing
- Ectotopische ACTH prod: vaak long
- ACTH onafh: bijnier
- Bijniertumor
- Bilaterale bijnier hyperplasie
- exogeen glucocorticoiden gebruik
- GR resistentie: geen klinische verschijnselen
27
Welke klachten horen bij de ziekte van Cushing?
- centrale adipositas
- buffalo hump
- glucose-intolerantie
- spierzwakte
- hypertensie
- psychopathologie
- overbeharing
- oesteoporose
- plethorisch gelaat
Specifieke klinische kenmerken
- striae buik en hematomen: collageenafbraak
- proximale myopathie
28
Hoe werkt diagnostiek bij hypercortisolisme?
Triple diagnostiek: 2 vd 3 positief
- cortisol excretie 24h urine
- 1mg dexamethason suppressie test
- middenacht speeksel cortisol
Let op medicatie, shiftwerk, bloedcontaminatie etc
29
Wat is het pseudo-Cushings syndroom? Hoe maak je onderscheid?
Meer CRH prod, risco: psychiatrische ziekte(BD, OCD), alcholisme en morbide obesitas, chronische ziekten etc
Zelfde kliniek maar vaker obesitas, minder DM2 en HT en zelden osteoporose
- middenacht speeksel lager
- DST lager, maar minder goed onderscheid
30
Wat doe je na diagnose van hypercortisolisme?
- ACTH onafh: bijnier CT/MRI
- ACTH afh: uitsluiten pseudo-Cushings
- MRI/CT
- hypofysair adenoom: operatie
- geen leasie: BSPIS
Injectie CRH -> als vers centraal-perifeer adenoom, anders ectotopische oorzaak
31
Hoe werkt de behandeling van hypercortisolisme?
- ziekte v Cushing: transsfenoidale adenotomie
- recediefkans: 2e operatie, radioterapie of bijnieren verwijderen -> tumor kan tergukomen(geen remming), substitutie nodig
- medicatie: dopamine agonisten remmen ACTH
32
Welke soorten hypocortisolisme bestaan er?
- primaire bijnierschors insufficientie: ziekte v Addison, probleem bijnier → hypofyse maakt meet ACTH
- Secundaire oorzaak: laag ACTH → Hypofyse
33
Wat zijn de klinische verschijnselen van bijnierschorsinsufficientie?
Primair
- Gewichtsverlies, anorexie
- Hyperpigmentatie(primair)
- (Orthostatische) hypotensie
- Vitiligo: auto-immuun reactie melanocyten, vaak samen met ziekte v Addison
- Moeheid, spierzwakte
- Psychische klachten
- Misselijkheid, braken
- Buikpijn
Secundair: zelfde maar geen hyperpigmentatie, vitiligo, zouthonger, (othrostaitsche) hypotensie
34
Welke oorzaken van bijnierschorsinsufficientie zijn er?
Primair
- pasgeboren: bijnierhypoplasie
- Jongeren: auto-immuun, X-gebonden adrenoleukdystrofie, TBC
- Volwassenen: auto-immuun, TBC, metastases, bloedingen, AIDS
- Algemeen: TBC 20%, 75% auto-immuun
Secundair
- hypofysepathologie
- hoofdtrauma
- geisoleerde ACTH deficientie
- stop coistercosteroiden na lang gebruik
35
Welke diagnostiek doe je bij bijnierschorsinsufficientie?
SynACTH-test= intramsuclair ACTH toedienen, bij primair of langere secundaire
cortisol >525nmol/L of toename 190
Secundair
- Insuline tolerantietest: hypoglycemie → niet vaak gedaan
- adrenaline als eerste afgegeven
- Metopirontest: remt laatste stap omzetting naar cortisol → meer ACTH → meer 11-desoxycortisol
36
Hoe werkt de behandeling van hypocortisolisme?
- 15-30mg hydrocortison/dg in 2-3 doses
- normaal dagritme nabootsen
- Vrouwen: DHEA 50mg/dg
- Primair: ook fludrocortison
- Glucocorticoid stress schema: ingrepen, ernstige ziekte → extra cortisol
- Acute therapie van crise: intramusculair hydrocortison
37
Wanneer krijg je hypofyse-bijnieras suppressie?
- Hoe meer prednison des te meer
- Risico >3wk, hoge dosering
- Klinisch syndroom van Cushing
- Afbouwschema, stress schema
38
Wat is primair hyperaldosteronisme? Welke klachten horen erbij en wat zijn oorzaken?
- Klinisch: HT, hypokaliemie(niet altijd), verhoogd aldosteron en verlaagd renine
- Oorzaken: bilaterale bijnierhyperplasie, aldosteron producerend bijnierschorsadenoom (Conn syndroom) → zeldzamer: familiair, ectopisch, carcinoom
39
Hoe werkt diagnostiek bij primaire hyperaldosteronisme?
1. Plasma renine en aldosteron activiteit ratio
Aldosteron hoog, renine laag: primair hyperaldosteronisme
Alles hoog: secundair hyperaldosteronisme
Alles laag: Cushing’s, Liddle’s syndrome, 11bHSD2 deficientie
Bevestiging: zoutbelastingstest
2. CT/MRI bijnier, bilaterale bijnier sampling
40
Hoe werkt de behandeling van primair hyperaldosteronisme?
- adrenalectomie: 50% hypertensie weg, kalium normaal
- Medicatie
- MR antagonist: spironolacton
- Amiloride: remt ENaC
- Thiazide diuretica
41
Wat is feochromocytoom?
- tumor bijniermerg -> overproductie dopamine, (nor)adrenaline
- bijnier(>60jr) of paraganglioom(10%; <20jr)
- solitair of genetische oorzaak/syndroom(25%)
- kliniek: pijn, perspiration, palpitaties, paroxysmaal, pale
- uitgebreide DD
42
Hoe werkt diagnostiek bij feochromocytoom?
- (nor)metafrine in urine/plasma
- beeldvorming bijnier
- 123I MIBG scan
- geen punctie: afgifte -> BD schommelt
43
Hoe werkt de behandeling van feochromocytoom?
- Adrenalectomie: curatief, 10% maligne, na voorbehandeling m a-blokkers
- Maligne: MIBG met raidoactief jodium, PRRT, chemo
- 5jr overleving 50%
- Medicatie
- A-blokkers
- Ca-antagonist
- Nitroprusside, nitroglycerine
44
Wat is het verschil tussen een adenoom en een carcinoom? Wat is een incidentaloom?
Adenomen zijn scherp begrenst en hebben een kapsel, geen metastase/invasie. Bij een carcinoom is er kernatypie, atypische mitose en necrose en snelle groei.
Toevalsbevinding, zwelling in de bijnier op beeldvorming(asymptomatisch).
45
Waaraan herken je een aldosteron producerend adenoom?
Hyperplasie v/d zona glomerulosa; bijnierschorsadenoom.
Histologisch: spironolacton bodies -> roze inclusies in cytoplasma na behandeling HT m spironolacton
46
Hoe kunnen mutaties in de TSH/ACTH signaaltransductie een hormoondeficiëntie veroorzaken?
Inactiverende mutatie in de receptor. Hierdoor word de receptor activiteit geremd.
Ook kan een mutatie de functie van de receptor veranderen of de receptor constitutieve activiteit geven
Hoe verder in de cascade, des te meer invloed.
47
Wat zijn partiële en inverse agonisten en antagonisten?
agonist: max effect bij lage concentratie
Partiële agonist: gedeeltelijk Emax
Inverse agonist: remt basale activiteit receptor, -Emax
Antagonisten: geen effect
Antilichamen kunnen als (inverse) agonisten werken.
