1.2 Clozapine

Question 1

Chez quels patients la CLOZAPINE est indiquée ?

Answer 1

• Schizophrénie réfractaire
• Trouble délirant résistant
• MAB résistante
• Dépression psychotique résistante
• Parkinson avec tb psychotique
• Potomanie
• REP sévères
• Comportements suicidaires/hétéroagressifs
• TUS

Question 2

Quelle est la cause de DÉCÈS avec la CLOZAPINE ?

Answer 2

Agranulocytose

Question 3

La CLOZAPINE est-elle supérieure en terme d’efficacité ?

Answer 3

OUI

Question 4

Quels sont les CONTRE-INDICATIONS de la CLOZAPINE ?

Answer 4

• Troubles hématologiques
• Présence d’autres médicaments affectant la fonction médullaire (ex. CBZ)
• ATCD de myocardite
• Épilepsie non contrôlée
• ATCD iléus paralytique
• Insuffisance hépatique

Question 5

Décrivez l’affinité de la CLOZAPINE pour les différents récepteurs, ainsi que les effets secondaires qui y sont reliés.

Answer 5

• Antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT2A (Peu de REP, Ø de dyskinésie tardive et Ø augmentation prolactine)
  
  • Ratio D2/D1 particulier, touche aussi D3,D4, D5
  • Faible affinité D2, Dissociation rapide du récepteur
• Blocage antihistaminique :
  
  • Sédation, somnolence, gain de poids
• Blocage anticholinergique :
  
  • Sécheresse bouche, vision brouillée, constipation, rétention urinaire et incontinence, tachycardie sinusale, modification QRS
• Blocage adrénergique:
  
  • Hypotension, étourdissement, tachycardie réflexe, sédation
• Blocage sérotoninergique 5HT2 :
  
  • Hypotension, sédation, gain poids

Question 6

Quels sont les EI reliés à la dose de la CLOZAPINE ?

Answer 6

Sédation, hypotension sévère, convulsions, cardiaques(QTc)

Question 7

Quels sont les EI non reliés à la dose de la CLOZAPINE ?

Answer 7

Agranulocytose,myocardite, ↑ CK, sialorrhée, tachycardie, nausée, énurésie, constipation, gain de poids , diaphorèse

Question 8

Comment est métabolisé la CLOZAPINE ?

Answer 8

Métabolisée au foie via CYP1A2 mais aussi CYP2D6 et CYP3A4 (aussi CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1, UGT, PgP)

Métabolite actif = nor-clozapine

Question 9

Quel est le TEMPS DE DEMI-VIE de la CLOZAPINE ?

Answer 9

12h (66-33h)

Question 10

Qu’est-ce qui est exigé avant d’INITIER la CLOZAPINE ?

Answer 10

• PH s’assure de l’inscription au réseau de surveillance (RASC, GEN, Apo)
• PH vérifie les FSC selon la fréquence indiquée et intervient si valeurs anormales
• Soutien à l’adhésion au monitorage et au traitement pharmacologique
• Conseils et suivi des effets indésirables

Question 11

Nommez les LABO nécessaires AVANT d’initier la CLOZAPINE et ceux dont ils faut suivre les valeurs.

Answer 11

• Examens pré-clozapine
  
  • FSC
  • Bilan lipidique
  • Glycémie
  • CK
  • ECG
  • EEG (si indiqué)
  • Bilan hépatique
  • Bilan rénal
  • Poids/tour de taille
  • Signes vitaux
• Suivis réguliers
  
  • FSC
  • Bilan lipidique
  • Glycémie
  • CK
  • Poids/ tour de taille
  • Signes vitaux (DIE lors de la première semaine)

Question 12

Quelles sont les DOSES INITIALES et CIBLES de CLOZAPINE ?

Answer 12

• 12,5mg à 25mg DIE aux 2 jours (parfois même 6,25mg)
• Augmentation maximale de 100mg par semaine
• Doses cibles entre 200 et 400mg (souvent ajustées selon concentration plasmatique maintenant)
• Dose max 600mg par jour

Question 13

Que doit-on faire si on a une ALERTE JAUNE avec la CLOZAPINE ?

Answer 13

• Reprendre un nouveau prélèvement dans la même semaine
• Surveiller les signes d’infections
• Poursuivre ou cesser temporairement le traitement selon le jugement

Question 14

Que doit-on faire si on a une ALERTE ROUGE avec la CLOZAPINE ?

Answer 14

• Reprendre un 2e prélèvement dans la journée en PM pour confirmer le code rouge
• Si encore rouge :
  
  • Cesser STAT et aviser le prescripteur
  • Ne jamais reprendre le traitement.
  • Surveiller de façon hebdomadaire durant 4 semaines.
  • Donner Benztropine 1-2 mg BID x1-2 semaines pour éviter rebond cholinergique
  • Isolement, ATB large spectre, antifongique, agent hématopoiétique peuvent être nécessaire.

Question 15

Quels sont les Rx qui peuvent provoquer une NEUTROPÉNIE ?

Answer 15

carbamazépine , sulfonamides, acide valproique, quétiapine, risperidone, penicillines

Question 16

Que pourrait-on donner pour MASQUER l’agranulocytose de la CLOZAPINE ?

Answer 16

LITHIUM

Dose de 150-450mg serait suffisante

Question 17

Que pourrait-on utiliser pour diminuer la durée de l’AGRANULOCYTOSE ?

Answer 17

NEUPOGEN

300 mcg sc à court terme

Question 18

Qu’est-ce qui augmente le risque de MYOCLONIES/CONVULSIONS avec la CLOZAPINE ?

Answer 18

Liées à la dose et l’augmentation rapide de celle-ci

Augmentation du risque si ATCD convulsions ou trauma crânien, RX épileptogènes ou qui augmentent les concentrations sériques

Question 19

Que peut-on faire pour diminuer les MYOCLONIES ?

Answer 19

• Fractionner la dose
• Diminuer la dose jusqu’à disparition des symptômes
• Envisager ajout d’un convulsivant (ex. lamictal)

Question 20

Que peut-on faire en cas de CRISE GÉNÉRALISÉE avec la clozapine ?

Answer 20

• Suspendre temporairement la clozapine
• Vérifier clozapinémie
• Ajouter un anticonvulsivant ou optimiser traitement déjà en place ( l’acide valproique/lamotrigine sont des premier choix tandis que la carbamazépine est contre-indiquée)
• Reprise de la clozapine très lentement par la suite

Question 21

Que peut-on faire si le client souffre d’HTO avec la CLOZAPINE ?

Answer 21

• Début de traitement surtout; une tolérance se développe chez la plupart de patients après 4 à 6 semaines
• Surveiller TA BID couché/debout
• Risque ↑ chez les personnes âgées
• Débuter à faible dose et augmentation graduelle, diviser la dose
• ↑ la prise de liquide et sel, bas support
• RX :
  
  • amatine (MidodrineMD): 2,5mg à 10mg TID , dose maximale 30mg
  • NaCl 500 à 1500 mg par jour
  • fludrocortisone (FlorinefMD): 0,05mg à 0,3mg DIE (attention à l’effet cortico…)

Question 22

Que peut-on faire si le client souffre de TACHYCARDIE SINUSALE ?

Answer 22

• Tachyphylaxie en 7-14 jours
• Traiter si symptomatique ou si > 120 bpm
  
  • Zone grise entre 100 et 120 bpm
• Atenolol 12,5 mg AM, Bisoprolol 2,5 mg AM : Approche à privilégier, pas d’interactions PK, ne pénètre pas la BHE
• Si tachycardie persiste ≥ 120 bpm malgré traitement : cesser la clozapine

Question 23

La MYOCARDITE est-elle une CONTRE-INDICATION à la reprise de traitement ?

Answer 23

OUI

Question 24

Quels types de LAXATIFS devrait-on recommander avec la CLOZAPINE ?

Answer 24

émollients , agents hyperosmotiques (lactulose, polyéthylène glycol) de préférence aux stimulants

Question 25

La CONSTIPATION secondaire à la CLOZAPINE peut-elle être dangeureuse ?

Answer 25

OUI !! Cas de colite nécrosante chez des fumeurs. Santé Canada a identifié 28 décès reliés à l'occlusion intestinale.

Question 26

Expliquer le mécanisme de l'HYPERSALIVATION secondaire à la CLOZAPINE.

Answer 26

* Altération du mécanisme de déglutition par diminution du péristaltisme pharyngé * Agoniste puissant M4 (aug. Salive) * Antagoniste alpha 2 (aug. Salive)

Question 27

Que peut-on recommander pour l'HYPERSALIVATION secondaire à la CLOZAPINE ?

Answer 27

* Favoriser MNP (dormir sur côté, mâcher gomme) * Réduire ou fractionner la dose * Atropine sol ophtalmique 1% : 1 à 2 gouttes sous langue ID à TID * Ipratropium nasal 0,03% (Atrovent) : 1 à 2 vaporisations BID à TID * Benztropine dose minimale efficace (ou autre anticholinergique). Attention car augmentation constipation

Question 28

Que peut-on recommander à un client qui souffre d'INCONTINENCE URINAIRE secondaire à la CLOZAPINE ?

Answer 28

* Éviter les liquides le soir et uriner avant d'aller au lit * Desmopressine per os : 0,1-0,4 mg HS. Surveiller hyponatrémie car augmente le risque de convulsion * Oxybutinine(Ditropanmd) : 5 mg ID-TID. Très anticholinergique * Desmopressine(DDAVPmd) intra-nasal : CONTRE-INDIQUÉ pour énurésie nocturne en raison du risque d’hyponatrémie

Question 29

Expliquer les risques de SOMNOLENCE avec la CLOZAPINE.

Answer 29

* Très fréquent : chez la plupart des patients * Surtout début traitement ou lors d’augmentation des doses mais peut persister * Évaluer RX concomitante (dépresseurs SNC)

Question 30

Expliquer l'EFFET paradoxal du CAFÉ et de la CLOZAPINE concernant la SOMNOLENCE.

Answer 30

substrat du CYP1A2 donc si consommation excessive, risque augmenter Cp de la Clozapine par compétition pour le métabolisme

Question 31

Que peut-on recommander pour la SOMNOLENCE et la CLOZAPINE ?

Answer 31

Administrer Clozapine HS : Attention si sédation en matinée : on peut avoir avantage à fractionner la dose (ex : 25% au souper et 75% HS)

Question 32

Expliquer la PRISE DE POIDS avec la CLOZAPINE.

Answer 32

Gain de 5 Kg en 6 mois chez 75% des patients Non lié à la dose.

Question 33

Expliquer la DURÉE de l'essaie optimale avec la CLOZAPINE.

Answer 33

* Ad 30% de réponse après 6 semaines * On va chercher un autre 20% après 3 mois * Et un autre 10 à 20% après 6 mois

Question 34

Quels sont les Sx de rebonds cholinergiques suite à l'arrêt de la CLOZAPINE ?

Answer 34

* Diarrhée * Agitation * Hallucination * Insomnie * Nausée * Vomissement

Question 35

Que devrait-on faire dans les cas de NON-ADHÉSION à la CLOZAPINE ?

Answer 35

* Attention: après un arrêt de plus de 48 hres de la clozapine, la reprise à pleine dose peut conduire à des risques d’arrêts cardiorespiratoires et de convulsions. * Si interruption de moins de 48 hres, il peut être judicieux de fractionner la dose quotidienne usuelle pour améliorer le confort. Attention si consommation ROH ou drogues… * Si interruption de plus de 48hres, il est recommandé de reprendre à la séquence d’introduction initiale.

Question 36

Que doit-on faire si INTOXICATION à la CLOZAPINE ?

Answer 36

* Urgence médicale! * Centre antipoison * Charbon activé STAT si état de conscience le permet * Monitoring et traitement de support

Question 37

Décrivez les INTERACTIONS DYNAMIQUES possibles avec la CLOZAPINE.

Answer 37

* Effet cumulatif d’effets indésirables communs: * Risque important de constipation si clozapine associée à des anticholinergiques * Risque d’arrêt cardio respiratoire accru si reprise trop rapide de la clozapine dans contexte d’intoxication à l’alcool * Risque d’arrêt cardio respiratoire si utilisation de benzodiazépines par voie parentérale en présence de clozapine

Question 38

Y a-t-il une interaction entre la CLOZAPINE et la FUMÉE ?

Answer 38

OUI !!!

Question 39

Quel aliment autre que le CAFÉ peut jouer sur les concentrations de CLOZAPINE ?

Answer 39

PAMPLEMOUSSE car inhibe le 3A4

Question 40

Quels éléments devraient être mentionnés au patient lors d'un conseil pour la CLOZAPINE ?

Answer 40

* Insister sur l’importance de la prise régulière, des risques associés à l’arrêt, des recommandations **en cas d’oubli** de moins 48hres, de plus de 48hres * Insister sur l’**importance du suivi** (notamment hématologique). Rassurer les gens: il ne sont pas immunosupprimés. * Insister sur la surveillance de la **constipation.** * Expliquer l’interaction avec le **tabagisme** et les implications conséquentes si fluctuation des habitudes de consommation