Pathologie du fer chez l'adulte et chez l'enfant (hémochromatose) Flashcards
Qu’est ce que l’hemochromatose ?
- L’hémochromatose primitive ou héréditaire est une maladie génétique conduisant à une surcharge en fer. Il s’agit de la maladie génétique la plus fréquente dans la population blanche. Sa prévalence est de 3 à 5 pour 1 000 personnes, mais la pénétrance de la mutation principale touchant le gène HFE (C282Y) est faible et variable.
- Non traitée, elle s’accompagne fréquemment d’une atteinte endocrinienne, notamment d’un diabète, liée à la cytotoxicité du fer stocké en excès. La morbidité de la mutation n’est pas réellement évaluée au plan épidémiologique, mais les formes sévères peuvent conduire à une cirrhose et à une augmentation de la mortalité.
- L’hémochromatose primitive doit être distinguée des nombreuses autres causes de surcharge en fer
Quelles sont les causes de surcharge en fer autres que l’hémochromatose ?
1) Hémochromatoses génétiques ou primitives
– Mutations de HFE (> 95 %)
– Mutations d’autres gènes (plus rares)
2) Surcharges en fer secondaires
–> Transfusionnelles :
* thalassémie
* anémie sidéroblastique
–> Surcharge alimentaire
–> Maladie hépatique chronique :
* hépatite B ou C
* hépatopathie alcoolique
* porphyrie cutanée tardive
* stéatose hépatique
3) Causes diverses
– Hémosidérose africaine (alimentaire)
– Acéruléoplasminémie
– Atransferrinémie congénitale
Quel est le stock normal de fer chez l’homme et chez la femme ?
Le stock normal de fer est de 35 à 45 mg/kg chez l’homme, un peu inférieur chez la femme avant la ménopause (environ 35 mg/kg)
Ou est retrouvé le fer dans le corps humain ?
- la majorité du fer est incorporée dans l’hémoglobine (60 %)
- 10 à 15 % sont retrouvés dans la myoglobine musculaire et les cytochromes (10 %)
- le fer circulant, lié à la transferrine, ne représente qu’une faible proportion (1 %)
Quels sont les principaux lieux de stockage du fer ?
Le foie (1 000 mg) et les macrophages du tissu réticulo-endothélial constituent les principaux sites de stockage du fer.
(google = systeme reticulo-endothelial = systeme phagocytaire mononuclée)
Quelle est le métabolisme du fer dans les conditions physiologiques ?
PHOTO P96
- De 1 à 2 mg de fer sont éliminés chaque jour par la transpiration et la desquamation des cellules cutanées et intestinales ou, chez la femme, pendant les règles. Cette perte est compensée par l’apport alimentaire.
- L’absorption intestinale du fer s’effectue au niveau du duodénum. Le fer alimentaire, réduit à l’état ferreux, est capté au pôle apical de l’entérocyte puis internalisé grâce au transporteur membranaire DMT1
-> Il peut alors être stocké dans l’entérocyte sous forme de ferritine ou être relargué dans la circulation au pôle basolatéral grâce à la ferroportine. - Dans le sang, le fer circule lié à la transferrine. Le complexe est capté par les cellules utilisatrices, en particulier l’hépatocyte, grâce aux récepteurs de la transferrine (TfR1 et TfR2) et s’accumule dans les cellules sous forme de ferritine. Les macrophages récupèrent le fer ferrique des érythrocytes vieillissants et le refixent sur la transferrine pour une distribution aux tissus.
=> Il n’y a pas de régulation de l’élimination du fer : c’est donc son absorption intestinale qui conditionne le stockage du fer dans l’organisme et explique qu’une dysrégulation de l’absorption puisse conduire à une surcharge en fer.
- L’expression des transporteurs (DMT1 et ferroportine) dépend donc des stocks de fer intracellulaire.
L’hepcidine, peptide de 25 acides aminés synthétisé par le foie, est l’hormone de régulation de l’absorption du fer. Elle agit sur la ferroportine pour inhiber le transport du fer, entraînant une diminution de son absorption et une augmentation de sa rétention dans les macrophages et les cellules de Kupffer (kupFER= FER = macrophages résidents du foie). La synthèse de l’hepcidine diminue lorsque les besoins en fer augmentent.
Quel est le métabolisme du fer dans l’hémochromatose primitive ?
- L’expression des transporteurs DMT1 et ferroportine est augmentée de manière inappropriée, ce qui conduit à une absorption de fer supérieure aux pertes journalières et à son accumulation progressive dans l’organisme
- L’hepcidine est effondrée, d’où une majoration du transport en fer, le mécanisme par lequel les protéines impliquées dans la survenue d’une hémochromatose régulent l’expression de l’hepcidine est mal connu.
=> En cas d’inflammation, la synthèse de l’hepcidine est augmentée. De ce fait, dans les anémies inflammatoires, il existe une diminution de l’absorption du fer et une rétention élevée dans le système macrophagique.
Quelle est le gene touché dans l’hemochromatose ? Quelles sont les mutations ?
L’hémochromatose primitive, représentant plus de 95 % des cas, est liée au gène HFE. Il code une protéine du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I, HLA3. Deux mutations ponctuelles, C282Y et H63D, ont été identifiées
Quelles sont les manifestations cliniques de l’hémochromatose ? photos p99
Le fer s’accumule progressivement dans le foie, le cœur et les tissus endocrines. Les premiers symptômes sont observés entre 40 et 50 ans chez l’homme. Chez la femme, l’accumulation du fer est retardée par les menstruations et la maladie ne devient généralement patente qu’après la ménopause. Les facteurs de variabilité de l’expression de la maladie sont, outre le sexe, les facteurs génétiques, qui conditionnent le degré de surcharge en fer, et les facteurs d’environnement (rôle aggravant d’une hépatopathie préexistante ou d’un alcoolisme chronique associé). La pénétrance clinique de l’homozygotie C282Y étant très faible, un pourcentage élevé de patients n’aura aucune expression phénotypique de la maladie. En pratique, il est impossible de prédire quels sujets homozygotes pour la mutation C282Y évolueront vers une hémochromatose symptomatique.
Dans sa forme historique, symptomatique, le tableau clinique de l’hémochromatose associe une mélanodermie diffuse, un diabète sucré, une hépatomégalie ( ou « cirrhose bronzée » avec diabète), une cardiomyopathie, des arthralgies et d’autres endocrinopathies
- atteinte hépatique
- atteinte cardiaque = risque de cardiopathie dilatée
- atteinte endocrinienne
- atteinte articulaire
- atteinte cutanée
À l’heure actuelle, le diagnostic est le plus souvent effectué à un stade plus précoce voire présymptomatique ; l’enjeu est alors de prévenir la survenue des complications. En effet, en l’absence de cirrhose ou de diabète, la maladie n’entraîne pas de réduction significative de l’espérance de vie.
Quelles sont les manifestations cliniques et biologiques evocatrice de l’hémochromatose ?
c’est la règle des trois « A »:
L’association d’une Asthénie inexpliquée, d’Arthralgies et d’une élévation des Aminotransférases ALAT est considérée comme évocatrice
Quelle est le fréquence des signes et des symptomes lors du diagnostic d’hémochromatose ?
Anomalies fonctionnelles hépatiques=75 %
Asthénie, adynamie=74 %
Mélanodermie=70 %
Diabète=48 %
Impuissance=45 % (hommes)
Arthralgies=44 %
Anomalies ECG=31 %
Quelles sont les atteintes hépatiques de l’hémochromatose ?
- Une élévation modérée des enzymes hépatiques, prédominant sur les ALAT, et/ou une hépatomégalie sont observées chez 95 % des patients symptomatiques.
- L’évolution vers une cirrhose et ses complications explique 90 % des décès dus à l’hémochromatose
=> Les patients cirrhotiques porteurs d’une hémochromatose ont un risque de carcinome hépatocellulaire de 5 % par an
Comment fait-on le diagnostic de l’hémochromatose ?
- La découverte du gène HFE a profondément modifié la stratégie diagnostique. Il faut cependant se rappeler que la mutation C282Y à l’état homozygote n’est pas suffisante pour produire la maladie. On doit différencier deux situations :
- la suspicion d’hémochromatose devant des manifestations cliniques ou paracliniques
- le dépistage familial chez un patient asymptomatique apparenté au premier degré à un sujet génétiquement atteint
Quelles sont les étapes diagnostiques en cas de suspicion d’hémochromatose ? voir p102
- 1ere etape = affirmer biochimiquement l’anomalie du métabolisme du fer. Il faut mesurer le coefficient de saturation de la transferrine (CS-Tf), qui constitue le marqueur le plus sensible et spécifique de la maladie (+++) pour un seuil fixé à 45 %.
- 2eme étape = rechercher une mutation C282Y ou H63D du gène HFE , par analyse génétique, après consentement écrit du patient
En quoi consiste la premiere etape en cas de suspiscion d’hémochromatose ?
- La première étape consiste à affirmer biochimiquement l’anomalie du métabolisme du fer. Il faut mesurer le coefficient de saturation de la transferrine (CS-Tf), qui constitue le marqueur le plus sensible et spécifique de la maladie (+++) pour un seuil fixé à 45 %.
- Le dosage de la concentration plasmatique de la ferritine permet d’estimer les réserves en fer de l’organisme. Une valeur supérieure à 300 μg/l chez l’homme et à 200 μg/l chez la femme est en faveur d’une surcharge en fer, mais de fausses augmentations sont observées au cours des pathologies inflammatoires. Par ailleurs, au cours de l’hémochromatose, la ferritinémie n’augmente que tardivement lorsque survient la surcharge hépatique en fer. Son dosage permet d’apprécier le stade évolutif de la maladie (+++).
1° CS-Tf supérieur à 45 %
À cette condition, la suspicion d’hémochromatose primitive est forte. L’élévation de la ferritinémie renforce cette présomption mais sa normalité n’élimine pas le diagnostic (+++).
2° CS-Tf inférieur à 45 %
À cette condition, l’hémochromatose primitive peut être éliminée. La constatation fréquente d’une ferritinémie élevée associée à un CS-Tf bas doit faire évoquer une autre cause de surcharge en fer, en particulier l’hépatosidérose dysmétabolique , ou NASH (Non Alcoholic Steatosis Hepatitis), observée au cours des syndromes d’insulinorésistance, associant une élévation des ALAT, des γGT et de la ferritinémie à un foie stéatosique à l’échographie : il s’agit d’une cause fréquente de surcharge en fer, susceptible d’évolution vers la fibrose et la cirrhose hépatiques.
-> Les autres causes sont exceptionnelles, représentées par l’acéruléoplasminémie héréditaire, associant diabète, surcharge hépatique en fer et signes neurologiques (syndrome extrapyramidal, ataxie, démence).
