Antikoagulantia Flashcards
Hvilke antikoagulantiske midler er mest aktuelle?
Hepariner
Vitamin K-antagonister:
- Warfarin (Marevan)
Direktevirkende orale antikoagulantia:
- Direkte trombinhemmere; Dabigatran (Pradaxa)
- Direkte faktor Xa-hemmere;- Apiksaban (Eliquis), Rivaroksaban (Xarelto), Edoksaban (Lixiana), fondaparinuks (Arixtra)
Hvor har antikoagulasjonsmedisinene sine virkested i koagulasjonskaskaden?
Warfarin:
- 2 + 7 = 9 + 10
Hva er forskjellen mellom ufraksjonerte og fraksjonerte (lavmolekylære) hepariner?
Lavmolekylære hepariner (LMWH) er fragmenter av ufraksjonert heparin med mer;
- Forutsigbar antikoagulant effekt
- Økt biotilgjengelighet
- Lengre halveringstid.
- Doseuavhengig eliminasjon
Disse forholdene tillater subkutan dosering 1-2 ganger per døgn, vanligvis uten behov for monitorering av antikoagulant effekt.
Behandlingen blir dermed forenklet.
Ufraksjonert heparin har kortere halveringstid sammenlignet med LMWH og er lettere å monitorere ved behov.
- Aktuelle til pasienter med økt blødningsrisiko, f.eks. nylig kirurgi/traume
Hvilken virkningsmekanisme har hepariner?
Virker på flere trinn i koagulasjonskaskaden, men viktigs er potensieringen av antitrombin III som hemmer flere av koagulasjonsfaktorene bl.a.:
- Trombin og faktor Xa
Heparin frigjør koagulasjonshemmeren “Tissue factor pathway inhibitor” fra karveggen.
Tilføres subkutant eller intravenøst.
Har umiddelbar antikoagulant effekt
Hvilke indikasjoner har man for å sette en pasient på heparin?
Profylakse mot venøs tromboembolisme ved kirurgi og redusert mobilitet.
Behandling av dyp venetrombose og lungeemboli
Akutt koronarsyndryom
Profylakse mot trombedannelse under hemodialyse hos voksne
Hvordan doserer man hepariner?
Gi noen eksempler på legemidler.
Doseres etter:
- Indikasjon
- Alder
- Kjønn
- Nyrefunksjon
Enoksaparin = Klexane
Dalteparin = Fragmin
Hvordan er virkningsmekanismen til Warfarin?
Blokkerer enzymet vitamin K-epoksireduktase (VKOR)
VKOR er ansvarlig for resirkuleringen av aktivt vitamin K:
- Nødvendig for dannelse av funksjonelle vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer (II, VII, IX og X) og koagulasjonshemmere (protein C og S).
- 2 + 7 = 9 + 10
Warfarin induserer relativ vitamin K-mangel
- Dannes inaktive koagulasjonsfaktorer/hemmere.
Hvordan er det med den terapeutiske effekten når det gjelder Warfarin?
Tid til full effekt svarer til plasmahalveringstiden (t1/2) av normale faktorer og hemmere.
- Faktor VII og protein C har kort t1/2 (5-7 timer).
- De øvrige vitamin K-avhengige faktorene vesentlig lengre t1/2 (60-70 timer).
- Full antikoagulant effekt oppnås derfor først etter 5-7 døgn.
Det raske fallet av protein C før full antikoagulant effekt er oppnådd kan være trombosedisponerende.
Hva er viktig ved Warfarin behandling hvis man ønsker rask antitrombotisk effekt?
Ved behov for rask antitrombotisk effekt må heparinbehandling initieres først og fortsettes i minst 5-7 dager inntil INR har vært stabil på ønsket nivå i minst 2 dager.
Hva er INR?
International Normalized Ratio (INR) er en spesifikk test som brukes for å måle hvor lang tid det tar før det dannes en blodpropp.
- Brukes for å måle pasienter som tar Marevan (Warfarin)
Hvordan gis Warfarin?
Gis som racemat (50-50 blanding av speilbildeformene S- og R-warfarin)
- S-formen er mer potent og metaboliseres hovedsakelig av CYP2C9
- R-formen metaboliseres hovedsaklig av CYP1A2 og CYP3A4
Halveringstiden er 20-60 timer
INR normaliseres 4-5 dager etter seponering
Har pasienters genetikk noe å si for Warfarinbehandling?
Ja!
Genetiske polymorfismer i CYP2C9-genet kan forklare warfarinfølsomhet, mens genetiske polymorfismer i genet som koder VKORC1 kan forklare warfarinresistens hos enkelte personer.
- Genetiske variasjoner i CYP2C9- og VKOR-genene forklarer trolig omlag 2/3 av dose-respons-variasjon på warfarin. - CYP2C9- og VKOR-genotyping er tilgjengelig og kan vurderes utført, spesielt ved særlig warfarinfølsomhet/resistens
Hvilke generelle interaksjoner har Warfarin?
Andre legemidler forbundet med økt blødningsrisiko - additiv effekt:
- Eks. andre antitrombotiske midler, NSAIDs, SSRI
Samtidig bruk av generelle enzyminduktorer - økt metabolisme:
- Eks. Fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, ridampicin, johannesurt.
Warfarin har et smalt terapeutisk vindu og en rekke potensielle interaksjoner:
- Både farmakodynamiske og farmakokinetiske
Hvilke interaksjoner må man være ekstra påpasselige med når det gjelder warfarin?
Warfarin og CYP2C9-hemmere:
- Amiodaron
- Flukonazol
- Fluvoksamin
Samtid bruk av NSAIDs øker blødningsrisiko i vesentlig grad gjennom kombinert hemming av blodplateaggregering og koagulasjonsfaktorer, og bør unngås
- OBS!: Eldre pasienter
Samtidig bruk av (bredspektrede) antibiotika
Og mange flere mulige…
Ved medisinering av warfarin, husk:
- Interaksjonssøk, og intensivert monitorering ved endringer i samtidige legemiddelbehandling.
Hvilke ulike typer direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK) har vi?
Direkte trombinhemmere:
- Dabigatran (Pradaxa)- Dosereres 2 ganger daglig
Direkte faktor Xa-hemmere:
- Apiksaban (Eliquis)- Doseres 2 ganger daglig
- Rivaroksaban (Xarelto)- Doseres 1-2 gang(er) daglig
- Edoksaban (Lixiana)- Doseres 1 gang daglig
Hvilke forhold til pasienten kan medføre endret farmakokinetikk og terapirespons ved DOAK?
Interaksjonsproblematikk:
- Legemidler som kan hemme/indusere CYP3A4 og/eller p-glykoprotein
Redusert nyrefunksjon:
- Dabigatran > > Edoksaban > Rivaroksaban > Apiksaban
Malabsorpsjon:
- F.eks. pasienter som har gjennomgått bariatrisk kirurgi
Svært avvikende kroppsstørrelse
Høy alder
Er det sant med liten ineraksjonsfare når det gjelder DOAK?
Nei!
Hvordan har man kommet frem til terapimonitoreringsreferansene til DOAK?
Referanseområdene for Dagbiatran og Edoksaban er basert på to studier som undersøkte sammenhengen mellom serumkonsentrasjon og utfall (trombose og blødning) ved ikke-klafferelatert atrieflimmer
Referanseområdene for Rivaroksaban og Apiksaban er primært basert på farmakokinetiske data fra studier av behandling ved ikke-klafferelatert atrieflimmer.
