Farmakoterapi ved obstruktiv lungesykdom

Question 1

Hvilke lidelser regnes som obstruktive?

Answer 1

Astma:
- Ca. 5% av unge voksne har behov for legemidler mot astma (FHI, 2014)

KOLS:
- Ca. 6% av alle > 40 år har KOLS, der de fleste har mild sykdom og mange er uvitende om diagnosen (FHI, 2018)

Question 2

Hvilke behandlingsprinsipper gjelder for både astma og KOLS?

Answer 2

Astma og KOLS har to felles karakteristikker:
- Inflammasjon av slimhinner
- Konstriksjon av bronkier

Terapiprinsippet er på samme måte todelt:
- Antiinflammatorisk behandling (glukokortikosteroider, litt annet)
- Bronkodilaterende behandling (𝛽2-stimulatorer, antikolinergika, annet)

Question 3

Hvilke fordeler/ulemper finner man ved inhalatorer?

Answer 3

Fordeler:
- Virker direkte på målorgan; økt lokal effekt
- Færre systemiske bivirkninger
- Bedret “biotilgjengelighet”
- Hurtigere innsettende effekt
- Kan noen ganger (men ikke i denne sammenhengen) anvendes til systemisk dosering)

Ulemper:
- Usikkerhet rundt dosering
- Bruksproblemer
- Kunnskapsmangel

Question 4

Hvilke fire typer inhalatorer har man?

Answer 4

Sprayinhalatorer:
- Vanligst pMDI = “pressures metered dose inhalators”

Pulverinhalatorer:
- DPI = “Dry powder inhalators

Forstøvere:
- Nebulisatorer; apparater som via diverse mekanismer (trykkluft, ultralyd) omdanner en oppløsning til en aerosol

“Soft mist inhalers”:
- Et apparat som heterodispers aerosol som kan holde seg svende relativt lenge

Spray- og pulverinhalatorer er ofte inhalasjonsaktiverte
- “Breath actuated”

Question 5

Hvordan bruker man en sprayinhalator?

Answer 5

Fire trinn:
- Klargjøring av inhalator
- Maksimal utånding
- Inhalasjon (2-5 sek) med utløsing av aerosol ved inhalasjonsstart
- Holde pusten i 5-10 sek

Question 6

Hvordan er farmakokinetikken ved inhalasjonspreparater?

Answer 6

Question 7

Hvordan er virkningsmekanismen til glukokortikosteroider?

Answer 7

Påvirker gentranskripsjonsfaktorer og gentranskripsjon, noe som fører til en antiinflammatorisk effekt:
- Hemmet cellulær frigjøring av arakidonsyre
- Hemmets syntese av induserbar COX-2
- Hemmet syntese av proinflammatoriske cytokiner
- Økt syntese av antiinflammatoriske cytokiner

Systemisk terapi reservers alvorlig syke og pasienter med akutte forverringer av astma eller KOLS

Question 8

Hvilke inhalasjonssteroider finnes registrert?

Answer 8

Fem registrerte preparater:
- Beklometason
- Budesonid
- Flutikason
- Mometason
- Ciclesonid

Skiller seg fra hverandre mhp. potens og kinetikk

Question 9

Hvilke bivirkninger har ICS?

Inhalasjons kortikosteroider

Answer 9

Bivirkningene er i all hovedsak lokale, og arter seg bl.a. som:
- Heshet (30%)
- Oral candidiasis (hos inntil 10%)

Likevel bekymring i kjølvannet av tidligere tiders bruk av systemsiske glukokortikosteroider

Spesielt fokus på barn!

Værste tilfellet; Cushings syndrom

Andre bivirkninger det er tvil om:
- Lengdevekst; en rekke studier rapporterte lavgradig reduksjon i veksthastighet
- Kortisolnivåer; usikkert
- Beintetthet
- Økt risiko for DM, økte nivåer av HbA1c

Question 10

Hvordan virker 𝛽-adrenerge agonister?

Answer 10

Aktiverer adenylylsyklase:
- Økt cAMP => bronkodilatasjon

Dessuten:
- Økt mukociliær clerance
- Nedsatt antiinflammatorisk aktivitet

Andre 𝛽2-effekter er vanligvis “nisser på lasset”:
- Oppfattes som bivirkninger

Question 11

Hvilke registrerte 𝛽-adrenerge agonister har vi i Norge?

Answer 11

Seks registrerte preparater:
- Salbutamol
- Terbutalin
- Salmeterol
- Formoterol
- Indacaterol
- Olodaterol
- … pluss forskjellige kombinasjoner med ICS

Skiller seg fra hverandre mhp. potens og kinetikk

Question 12

Hvordan er 𝛽-adrenerge agonister?

Answer 12

Short-acting 𝛽-agonist (SABA):
- Salbutamol og terbutalin; virkning etter 5 min, Tmax etter ca. 30 min. Virketid ca. 4 t

Long-acting 𝛽-agonist (LABA):
- Salmeterol og formoterol; virkning innen 30 min, Tmax etter ca. 2-3 t, virketid ca. 12 t
- Indacaterol og olodaterol virker i ca. 24 t

Question 13

Hvilke bivirkninger har 𝛽-adrenerge agonister?

Answer 13

Vanligst:
- Tremor; avtar etter et par uker
- Reflektrosik takykardi; pga. vasodilatasjon

Sjeldnere:
- Hypokalemi
- Hyperglykemi
- Ekstrasystoli

Question 14

Hva er antikolinerge milder?

Answer 14

Atropinlignende kvarternære ammoniumsforbindelser som blokkerer muskarinerge kolinerge reseptorer

Varierende grad av spesifisitet overfor muskarinerge reseptorer
- Det er blokkering av M3 som er viktig

Blokkering fører til bronkodilatasjon

Question 15

Hvilke registrerte antikolinerge legemidler er registrert?

Answer 15

Fem registrerte preparater:
- Ipratrotium
- Tiotropium
- Aklidinium
- Glykopyrronium
- Umeklidinium
- … pluss eller i forskjellige kombinasjoner med ICS og LABA

Skiller seg fra hverandre mhp. potens og kinetikk

Question 16

Hvordan er antikolinerge midlers kinetikk?

Answer 16

Short-acting muscarin agonist (SAMA):
- Ipratropium; virkning etter 15-30 min, Tmax etter ca. 1 t, virketid 6-8 t

Long-acting muscarin agonist (LAMA):
- Virkning etter kort tid, virketid 12-24 t

Question 17

Hvilke bivirkninger har antikolinerge midler?

Answer 17

Har lav frekvens (< 3%) av bivirkninger

Lav fettløslighet; lav biotilgjengelighet

Typiske antikolinerge effekter

Question 18

Hvilke andre midler kan man benytte seg av ved obstruktive lungesykdommer?

Answer 18

Teofyllin:
- Et metylxantin (slektskap med koffein) hvis virkningsmekanisme ikke er helt kartlagt.
- Må tilføres systematisk og er bivirkningsbefengt

Fosfodiesterase-4-hemmer:
- Roflumilast; hemmer nedbrytning av cAMP

Leukotrienmodulerende midler:
- Montelukast; binder til en gruppe leukotrienreseptor og hindrer bronkiekonstriksjon og inflammasjon

Biologiske midler; humaniserte monoklonale antistoffer:
- Anti-IgE; omalizumab
- Anti-IL-5; mepolizumab, benralizumab