Ensayos clínicos y evidencia

Question 1

¿Cuáles son los niveles de evidencia de las guías ESMO?

Answer 1

I: máxima evidencia. Al menos un ECA grande con calidad metodológica alta o un metanálisis de varios ECA pequeños sin heterogenicidad
II: varios ECA pequeños o un ECA grande con baja calidad metodológica, o metaánalisis de ECA heterogéneos
III: estudios cohortes prospectivos
IV: estudios cohortes retrospectivos o caso-controles
V: estudios sin controles, reportes de casos, opiniones de expertos

Question 2

¿Cuáles son los grados de recomendación de las guías ESMO?

Answer 2

A: fuertemente recomendado. Evidencia grande de eficacio y beneficio clínico sustancial
B: Recomendado en general. Evidencia grande o moderada pero beneficio clínico limitado.
C: opcional. Evidencia de eficacia insuficiente o que el beneficio clínico no supere los riesgos.
D: no recomendado en general. Evidencia moderada en contra de la eficacia.
E: Nunca recomendado. Evidencia fuerte en contra de la eficacia.

Question 3

Criterios de causalidad de Bradford-Hill

Answer 3

Fuerza de asociación
Secuencia temporal
Efecto dosis-respuesta
Consistencia
Plausibilidad biológica
Coherencia
Especificidad de la asociación
Analogía
Evidencia experimental

Question 4

Primer tratamiento aprobado tejido agnóstico

Answer 4

En 2017, se otorgó una aprobación acelerada para el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 Pembrolizumab en pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que sean deficientes en la reparación de los apareamientos erróneos (mismatch-repair deficient, dMMR) o con microsatélites de alta inestabilidad (MSI-H), que han progresado después del tratamiento anterior y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias.

Question 5

Niveles de evidencia según la US Agency for Health Research and Quality:

Answer 5

Ia
–
La evidencia proviene de meta-análisis de ensayos controlados, randomizados, bien diseñados.

Ib
–
La evidencia proviene de, al menos, un ensayo controlado randomizado.

IIa
–
La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien diseñado sin randomizar.

IIb
–
La evidencia proviene de, al menos, un estudio cuasi experimental, bien diseñado, como los estudios de cohortes. Se refiere a la situación en la que la aplicación de una intervención está fuera del control de los investigadores, pero su efecto puede evaluarse.

III
–
La evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseñados, como los estudios comparativos, estudios de correlación o estudios de casos y controles.

IV
–
La evidencia proviene de documentos u opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos.

Question 6

Los estudios que buscan averiguar la dosis de un medicamento o cualquier otro producto que se recomienda para ser administrada en humanos, la toxicidad y la información de lo que el tratamiento hace al organismo y el organismo hace al tratamiento, se llaman estudios …

Answer 6

fase I

Question 7

Los estudios que buscan suficientes indicios preliminares de eficacia del tratamiento para decidir si seguir o no con la investigación de dicho tratamiento, se llaman de…

Answer 7

fase II

Question 8

Los estudios que pretenden comparar la eficacia de dos tratamientos, o un tratamiento frente a la historia natural de una enfermedad, se llaman de

Answer 8

fase III

Question 9

Los estudios que se realizan después de la comercialización de un producto o medicamento y pueden tener intenciones y circunstancias diversas, aunque en general pretenden ampliar la información sobre la seguridad y efectividad de los tratamientos se llaman…

Answer 9

Fase IV. Se pueden subdividir en fase IV/II y fase IV/III

Question 10

¿Qué pretenden los estudios fase 0?

Answer 10

Pretenden proveer de información previa a la fase I, con sustancias dirigidas contra dianas específicas de la célula tumoral o su entorno, para hacer que el desarrollo del medicamento sea más eficiente.

Question 11

En caso de que el Primary Outcome sea Overall Survival (OS), ¿qué significa que si el paciente no ha muerto antes de la fecha de corte para el análisis se tiene que censurar?

Answer 11

Que al ser la supervivencia la variable principal del ensayo, en el análisis de supervivencia cada paciente que no pueda ser contado como evento se tiene que censurar (sólo aportará información hasta la fecha en que se sabe por última vez que estaba vivo).

Question 12

Definición ORR

Answer 12

ORR was defined as the percentage of participants achieving a best overall response of complete response (CR) + partial response (PR).

Question 13

El objetivo general de los ensayos Fase 1

Answer 13

es determinar la dosis que es apropiada para ensayos ulteriores.

Question 14

farmacocinética

Answer 14

Entendemos como farmacocinética los procesos a los cuáles es sometido un fármaco desde su administración en el cuerpo humano hasta su total eliminación.

Question 15

Farmacodinámica

Answer 15

Farmacodinámica es el conjunto de efectos bioquímicos que un fármaco ejerce en el organismo.

Question 16

dosis de inicio habitual en el primer estudio en humanos

Answer 16

La dosis de inicio habitual en el primer nivel de dosis en el primer estudio en humanos es 1/10 de la DL10. La DL10 es la dosis que es letal en el 10% de los ratones expuestos a dicho nivel de dosis. En otras ocasiones, si se han realizado estudios con mamíferos de mayor tamaño no-roedores (habitualmente perros o primates), se elige 1/3 o 1/6 de la dosis que causa toxicidad significativa (no letal) en dichas especies.

Question 17

Sistema 3+3 de escalada de dosis

Answer 17

El esquema más usado es el “3+3”. En cada nivel de dosis se reclutan 3 pacientes y en función de si no se observa TLD (“toxicidad limitante de dosis”), se observa TLD en 1 o en 2 ó más, se escala al siguiente nivel, se expande el nivel, o se para la escalada.
Se identifica como dosis máxima tolerada la dosis en la cuál hay TLD en 1/6 o menos de los pacientes reclutados. Habitualmente ésa es la dosis que se utiliza en los Fase II.

Los niveles de dosis tradicionalmente se determinan mediante series modificadas de Fibonacci. Siguiendo dichas series, el segundo nivel administraría el doble de dosis que el primero; el tercero un 67% más que el segundo; el cuarto un 50% más que el tercero y el quinto un 40% más que el cuarto. A partir de ahí, se asciende dosis en intervalos incrementales del 33% hasta definir la dosis recomendada para Fase II.

Question 18

3 problemas del diseño 3+3

Answer 18

1
Exponen a muchos pacientes a dosis sub-terapéuticas
2
Los ensayos tardan mucho en completarse

3
Proporcionan información muy limitada sobre la variabilidad inter-paciente y la toxicidad acumulada

Question 19

5 fases clásicas en las que se clasifica lo que ocurre cuando un fármaco entra en contacto con el organismo:

Answer 19

liberación, absorción (parámetros irrelevantes en intravenosos; se estiman con biodisponibilidad, Cmax, Tmax), distribución (volumen de distribución, area bajo la curva, concentración media, etc) metabolismo (cantidad de fármaco inalterado o modificado en sangre tras una vida media) y excreción (vida media, recuperación de fármaco inalterado o modificado en orina o heces, etc).

Question 20

En emsayos fases I, diferencia entre diseños basados en reglas y basados en modelos

Answer 20

mientras que el diseño rule-based sigue reglas predefinidas, el model-based utiliza modelos para adaptarse de manera más dinámica a medida que se acumulan datos del ensayo clínico. Ambos enfoques tienen sus ventajas y desventajas, y la elección entre ellos depende de diversos factores, incluida la naturaleza del fármaco y los objetivos específicos del ensayo.

Question 21

Fase I Rule-Based:

Answer 21

Enfoque: Decisiones basadas en reglas predefinidas.
Dosis: Ajuste según criterios establecidos previamente.
Flexibilidad: Menos adaptabilidad a variaciones individuales.

Question 22

Model-Based:

Answer 22

Enfoque: Utiliza modelos matemáticos y estadísticos.
Dosis: Se adapta dinámicamente con datos acumulados.
Flexibilidad: Mayor capacidad de ajuste a respuestas individualea

Question 23

ensayo Fase 0

Answer 23

Se define como ensayo Fase 0 como un ensayo “first in human” que no tiene intención terapéutica ni diagnóstica, que enrola un número limitado de pacientes (en general menos de 15) y que expone a los pacientes a dosis limitadas de fármaco (dosis bajas o por tiempos limitados)

Son controvertidos por no ser terapéuticos y no proporcionan beneficio al paciente a priori, aunque permiten generar datos farmacocinéticos farmacodinámicos de importancia en fases muy tempranas del desarrollo.

Question 24

La fase II tiene como objetivo

Answer 24

proporcionar información preliminar sobre la eficacia del tratamiento. Son estudios terapéuticos exploratorios, que pretenden poder tomar una decisión sobre si merece o no la pena profundizar más en la investigación de un determinado tratamiento.

Question 25

¿Qué son los estudios randomizados en fase II?

Answer 25

Añaden un grupo control. Estos estudios fase II no están diseñados para hacer comparaciones definitivas, ya que no tienen el suficiente poder estadístico

En ocasiones, un grupo control puede ayudar:

1
A no sobreestimar los efectos de un tratamiento dado (si el nº de respondedores es inusualmente alto para un tratamiento nuevo, y lo es en igual forma para un tratamiento estándar administrado a un grupo control seleccionado de forma randomizada, la razón será la selección de pacientes más que la extraordinaria eficacia del tratamiento nuevo)

2
A valorar de forma paralela dos compuestos análogos

3
A elegir el mejor esquema terapéutico o la mejor combinación entre varios con eficacia supuestamente similar

Question 26

Error tipo I (alpha)

Answer 26

Falso positivo. Rechazar la hipótesis nula cuando es cierta.
Por consenso, se admite que sea alfa < 0,05 (= 5%)

Question 27

Error tipo II (beta)

Answer 27

Falso negativo. No rechazar la hipótesis nula cuando es falsa

Question 28

Error tipo 1 y tipo 2 en fases II

Answer 28

Es peor lo segundo en este tipo de estudios: es el error de falso negativo. Dada la escasa eficiencia en el desarrollo clínico de nuevos tratamientos, lo peor que nos puede pasar es que desechemos un tratamiento activo. El caso contrario, dar por válido un tratamiento inactivo o no suficientemente activo, es menos importante, ya que los estudios en fase III determinarán con seguridad la eficacia del tratamiento.

Question 29

Basket protocol

Answer 29

Un Basket protocol evalúa un tratamiento dirigido a una diana determinada en múltiples tipos o subtipos tumorales con un marcador molecular común, o una mutación. Los subestudios se conducen dentro del estudio Basket global.

Suelen ser fase 2 de una única rama, de prueba de concepto en el desarrollo precoz de un fármaco. Suelen ser exploratorios y incluyen entre 20-50 pacientes.

Pueden ser de dos o múltiples pasos. Su end-point principal suele ser la tasa de respuesta y otros parámetros (PFS, OS) que son difíciles de evaluar, por la heterogeneidad.

Hay que tener en cuenta que un master protocol puede ser clasificado como Basket, Umbrella o Platform. Estos 3 tipos de estudios no están 100% estandarizados y a en ocasiones se pueden superponer.

Question 30

Umbrella protocol

Answer 30

Un Umbrella protocol evalúa varios tratamientos dirigidos a una o varias dianas determinada en un único tipo tumoral. Los subestudios se conducen dentro del estudio global y corresponden a diferentes marcadores moleculares o genéticos dentro de un mismo tipo tumoral.

El tipo de tumor es el “paraguas”.

Suelen ser fase 2 de una única rama, o fase 2/3 randomizados y comparados con placebo o con el tratamiento estándar.

Suelen ser confirmatorios.

Suelen tener más pacientes que los basket trials.

Question 31

Platform trials

Answer 31

Un Platform trial evalúa varios tratamientos dirigidos a una o varias dianas determinadas en un único tipo tumoral y va aceptando añadidos o exclusiones de nuevos tratamientos a lo largo de su desarrollo.
Los Basket y Umbrella pueden ser considerados también Platform, si permiten la inclusión y exclusión de nuevos tratamientos durante su desarrollo.
Los análisis intermedios evalúan la eficacia o futilidad de cada tratamiento.
La falta de eficacia se suele determinar mediante métodos bayesianos (los subestudios no son independientes, por lo que se utiliza un métido Bayesiano jerarquizado)
Suelen ser largos, costosos, de muchos pacientes y con logísticas difíciles de manejar

Question 32

Estudios fase III

Answer 32

Los estudios fase III son los que poseen un diseño experimental capaz de comparar tratamientos u otras intervenciones (estrategias de intervención, programas de screening, procedimientos quirúrgicos, productos, intervenciones o modelos sanitarios) para obtener un resultado definitivo con suficiente credibilidad.

Question 33

Efecto Hawthorne.

Answer 33

es una forma de reactividad psicológica por la que los sujetos de un experimento muestran una modificación en algún aspecto de su conducta como consecuencia del hecho de saber que están siendo estudiados, y no en respuesta a ningún tipo de manipulación contemplada en el estudio experimental.

Question 34

principio de incertidumbre

Answer 34

La inclusión de pacientes debe seguir el principio de incertidumbre, que significa que un paciente sólo puede ser randomizado si existe suficiente duda de cuál es el mejor tratamiento

Question 35

Hipótesis nula

Answer 35

No existen diferencias entre los tratamientos

Question 36

Potencia del estudio

Answer 36

1-beta es el poder del estudio, que sería la capacidad del estudio para detectar que los tratamientos son diferentes.

Question 37

puntos claves de un EC desde el punto de vista estadístico:

Answer 37

Selección de unas buenas hipótesis

Selección del tipo de EC

Cálculo del tamaño muestral

Regla de decisión

Y siempre que sea necesario:
Asignación aleatoria
Enmascaramieto

Question 38

¿De que depende hacer análisis a una o dos colas?

Answer 38

en función de qué se esté interesado en detectar diferencias sólo a favor del nuevo tratamiento o en cualquiera de las dos direcciones.

Question 39

¿Para valorar el tiempo de supervivencia, cuando se usa el test de log-rank o regresión de Cox?

Answer 39

Comparar 2 grupos independientes: Prueba de Log-rank

Comparar 3 o más grupos independientes: Regresión de Cox

Question 40

análisis por intención de tratar

Answer 40

En el análisis por intención de tratar, incluiremos a todos los pacientes en su grupo de asignación, independientemente de lo que haya podido ocurrir con ellos. En este análisis suele estar justificado eliminar aquellos pacientes que incumplían algún criterio de inclusión / exclusión. Este análisis suele ser conservador, pues incluye pacientes que no fueron tratados correctamente, pero sus resultados se acercan más a la efectividad del tratamiento en situación de práctica habitual.

Question 41

análisis por protocolo

Answer 41

En el análisis por protocolo o también llamado de casos válidos, incluiremos sólo a los pacientes que cumplieron suficientemente con las especificaciones del ensayo. Este método maximiza la posibilidad de demostrar que el nuevo tratamiento es eficaz, debido a que disminuimos la variabilidad de la muestra. Las razones precisas para la exclusión de los pacientes para este análisis deben estar claramente definidas a priori en el protocolo del estudio. Los pacientes excluidos deben ser cuidadosamente descritos en los resultados del estudio ya que una errónea exclusión sesgaría los resultados

Question 42

Promotor, Quién es:

Answer 42

Se define como la fuente origen de la idea o investigación a realizar.

Suelen ser grupos farmacéuticos, grupos cooperativos, sociedades científicas e incluso grupos de investigadores de un centro con una hipótesis/pregunta a responder.

Question 43

monitor de ensayos clínicos

Answer 43

profesional ligado al ensayo clínico en el que el promotor delega las tareas de supervisión directa de las actividades que se desarrollan en los centros investigadores. Se define como interlocutor entre el promotor y el investigador

Question 44

CRD

Answer 44

Cuaderno de Recogida de Datos o en inglés CRF (Case Report Form).
CRD: documento impreso o electrónico diseñado para recopilar la información requerida por el protocolo y que será entregada al promotor para cada sujeto del ensayo.

Question 45

documento fuente

Answer 45

toda información registrada en el CRD debe venir de un documento fuente que en nuestro caso es la Historia Clínica (HC) del paciente. La frase más utilizada en el mundo de los EC es “todo lo que no esté en la HC no existe”.

Question 46

Lesiones tumorables medibles por RECIST

Answer 46

Pueden ser medidas con precisión en al menos una dimensión

Diámetro máximo ≥ 10 mm con TAC (distancia entre los cortes ≤ 5 mm)
Diámetro máximo ≥ 10 mm con calibrador por exploración física
Diámetro máximo ≥ 20 mm con radiografía de tórax
Ganglios linfáticos: diámetro menor ≥ 15 mm con TAC (distancia entre los cortes ≤ 5 mm)

Question 47

lesiones diana

Answer 47

Todas las lesiones medibles presentes en el momento basal hasta un máximo de cinco en total (y un máximo de dos por órgano) representativas de todos los órganos afectados por el tumor se identificarán como lesiones diana y se registrarán y medirán. La suma de sus diámetros (mayores para todas las lesiones, excepto los ganglios, de los que s e recogerán sus diámetros menores) se registrará.

Question 48

Evaluación de las lesiones diana

Answer 48

Respuesta completa: desaparición de todas las lesiones diana. Todo ganglio patológico debe haber reducido su diámetro menor hasta 10 mm o menos.
Respuesta parcial: disminución de al menos un 30% de la suma de los diámetros mayores de las lesiones diana. Referencia: Basal.
Progresión: aumento de al menos un 20% en la suma de los diámetros mayores de las lesiones diana e incremento absoluto de 5mm o aparición de 1 ó más lesiones nuevas. Referencia: la menor suma de diámetros recogida desde que se inició el tratamiento.
Enfermedad estable: ni RP ni PR. Referencia: la menor suma de diámetros recogida desde que se inició el tratamiento

Question 49

Evaluación de las lesiones no diana

Answer 49

Respuesta completa: desaparición de todas las lesiones diana y la normalización de marcadores. Todos los ganglios deben ser no patológicos (diámetro menor menos de 10 mm).
Respuesta incompleta / enfermedad estable: persistencia de una o más de estas lesiones o no normalización de marcadores.
Progresión: aparición de 1 ó más lesiones nuevas y/o progresión inequívoca de las lesiones no diana existentes (en este punto prevalece la opinión del médico).

Question 50

MDT (máxima dosis tolerada)

Answer 50

Se define como el nivel más alto de dosis que puede ser administrado en una cohorte de 6 pacientes sin que más de unos haya presentado toxicidad grave. De la MDT se extrapola y determina la Dosis Recomendada (DR) para fases posteriores.

Question 51

TLD (toxicidad limitante de dosis)

Answer 51

Cualquier toxicidad de entidad grave que ocurra durante el tratamiento y que se considera como inaceptable. Se definen durante el diseño del protocolo.

Question 52

dosis de inicio en un fase I

Answer 52

es habitualmente la dosis letal para un 10% de los ratones con los que se ha experimentado, si se ha demostrado que no es tóxica en otras especies.

Question 53

Grados CTCAE

Answer 53

Grado 1 Evento adverso leve
Grado 2 Evento adverso moderado
Grado 3 Evento adverso grave
Grado 4 Evento adverso con riesgo de mortalidad o de discapacidad
Grado 5 Muerte asociada con un evento adverso

Question 54

¿Qué es delta d?

Answer 54

la diferencia esperada en el resultado entre los dos tratamientos,

La mayoría de los ensayos en cáncer metastásico se diseñan para detectar una reducción del riesgo de un 20% a un 30% (HR de 0,7 a 0,8).

Importante en el cálculo de la n

Question 55

Cuando se calcula el tamaño de la muestra de un ensayo clínico, se consideran 3 variables:

Answer 55

la diferencia esperada en el resultado entre los dos tratamientos: δ
el error de falso positivo: α
el poder del estudio: 1-β

Question 56

Validez interna

Answer 56

Podemos decir que un ensayo clínico es válido si permite asegurar que el efecto observado es debido a la diferente intervención que han recibido el grupo intervención y el grupo control y no a otros factores que puedan haber conducido a una falsa conclusión. Por ello deberá incluir una definición clara y precisa del objetivo del estudio, un correcto rigor metodológico y la elección del diseño adecuado.

Question 57

Se consideran tres aspectos básicos para que un ensayo clínico tenga un buen nivel de validez interna:

Answer 57

Asignación aleatoria y ocultación de la secuencia de aleatorización
Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos
Análisis por intención de tratar

Además de los tres puntos mencionados, existen una serie de características secundarias que orientan sobre la calidad del ensayo clínico: Enmascaramiento, comparabilidad inicial de los grupos, comparabilidad de los grupos a lo largo de todo el seguimiento y variables empleadas.

Question 58

Sesgo de selección

Answer 58

SESGOS DE SELECCIÓN
Existe una característica que simultáneamente se asocia a mayor probabilidad de ser elegido y a un determinado resultado en la asociación. Un sesgo se selección lleva a que no se incluyan las personas adecuadas para que la comparación sea válidamente causal.

Question 59

VALIDEZ EXTERNA

Answer 59

La validez externa de un estudio es la capacidad de poder generalizar los resultados de la muestra en el estudio a la población de referencia o a aquella sobre la que se pretenden aplicar las conclusiones del estudio. Se obtiene trabajando con muestras representativas de la población de referencia (muestreo aleatorio probabilístico, o cualquiera de las otras variedades, cuando es posible) y evitando que el desarrollo del estudio o la falta de seguimiento adecuado de sus participantes modifiquen una selección de personas inicialmente adecuada.

Question 60

VALIDEZ INTERNA

Answer 60

La validez interna de un estudio epidemiológico valora el grado en que los resultados obtenidos son correctos para las personas incluidas en ese estudio concreto. Se obtiene evitando errores en el diseño del estudio pero también en el análisis de los datos.