Cours 2

Question 1

Quelle administration est plus simple?

Answer 1

L’administration par la bouche (per os ou orale) est beaucoup plus simple et elle est fréquemment utilisée.

Question 2

Inconvénients de l’administration oral?

Answer 2

la substance ingérée doive traverser l’intestin et surtout le foie via le système porte avant de rejoindre la circulation générale.

Question 3

Quelles sont les premiers passages reconnus?

Answer 3

-l’élimination présystémique intestinale ou l’effet de premier passage intestinal.
-l’élimination présystémique hépatique ou l’effet de premier passage hépatique.

Question 4

Décris l’effet de premier passage intestinal

Answer 4

1-suite à l’administration d’un médicament par voie orale, le principe actif s’extrait de la formulation et il se dissout dans les liquides du tube digestif.

2-traverser les cellules de l’intestin (entérocytes).

3-une enzyme nommée CYP3A4 et un transporteur d’efflux, la glycoprotéine P ou Pgp sont retrouves dans la cellule

Question 5

Quelles sont les rôles de l’enzyme cyp3a4 et des transporteurs dans l’effet du premier passage intestinale?

Answer 5

L’enzyme inactive un grand nombre de molécules lors de leur passage à travers les entérocytes en les transformant en métabolites inactifs.

Quant au transporteur, il capture une partie des molécules entrées dans les entérocytes et il les rejette à l’extérieur de l’espace cellulaire.

Ces molécules retournent dans la lumière intestinale et elles sont éliminées avec les selles.

Question 6

Décris l’effet de premier passage hépatique.

Answer 6

Les molécules rescapées (de l’intestin) arrivent alors au foie puisque le débit sanguin drainant le système gastro-intestinal s’y déverse directement via la veine porte.

Les hépatocytes contiennent de nombreuses enzymes capables de dégrader le médicament en métabolites plus ou moins actifs et ils renferment également plusieurs transporteurs qui excrètent une autre partie du médicament dans la bile

Question 7

Comment la dose a voie orale devient une partie éliminée, avant l’entrée dans l’organisme?

Answer 7

des éliminations présystémiques intestinale et hépatique sont responsables de la perte d’une partie de la dose administrée par voie orale.

Question 8

Vrai ou Faux: Il existe un effet de premier passage au niveau pulmonaire.

Answer 8

Vrai, mais il est moins important qu’au niveau hépatique

Question 9

Qu’est-ce que la biodisponibilité?

Answer 9

La biodisponibilité correspond à la fraction ou au pourcentage de la dose d’un médicament qui rejoint la circulation sanguine à la suite de son administration.

= « dose-efficace »
=c’est cette quantité qui est disponible pour rejoindre le site d’action.

Question 10

Comment est la biodisponibilité intraveineuse

Answer 10

100%

Question 11

Formule de biodisponibilité?

Answer 11

biodisponibilité = SSC (oral)/ SSC (injecté) x100

Question 12

Qu’est-ce que la bioequivalence?

Answer 12

La bioéquivalence est la comparaison de deux formulations pharmaceutiques contenant la même substance active afin de déterminer si elles se comportent de façon similaire.

Question 13

Quand est-ce qu’une bonne bioequivalence?

Answer 13

On accepte la bioéquivalence lorsque les valeurs de Cmax, tmax et SSC de la formulation à l’essai ne diffèrent pas de plus de 20% à la hausse ou à la baisse des valeurs de la formulation référence (80-125%).

Question 14

Qu’est-ce que la distribution?

Answer 14

La distribution est le processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus dont le tissu cible.

Question 15

Par quoi est influencée la distribution (2)?

Answer 15

Selon les caractéristiques physico-chimiques du médicament et la présence de transporteurs membranaires, la distribution sera plus ou moins grande.

Question 16

Où le médicament peut-il se retrouver (3)? Comment est alors sa concentration?

Answer 16

Le médicament peut se trouver :

1) en grandes concentrations dans le sang

2) dans le sang et dans certains organes, les concentrations sanguines sont alors plus petites ou

3) dans le sang, dans de multiples organes, dans les muscles et dans le tissu adipeux, très peu de médicament reste alors dans le sang et les concentrations sanguines sont petites

Question 17

La distribution d’un médicament est mesurée en supposant quoi?

Answer 17

La distribution d’un médicament est mesurée en supposant que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il s’agissait d’un récipient d’eau.

Question 18

Qu’est-ce que le volume de distribution?

Answer 18

le volume de distribution (Vd) d’un médicament est le rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme (D) et sa concentration plasmatique (Cp).

Cp = D/Vd

Question 19

À quoi correspond le volume de distribution d’un médicament réellement?

Answer 19

Il s’agit d’un volume apparent de distribution qui n’a rien à voir avec un volume anatomique. C’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée. C’est le volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + le volume de tissu auquel il se fixe.

Question 20

Quelles sont les étapes que doit effectuer un médicament pour se distribuer dans l’organisme (3)?

Answer 20

A
Pour qu’un médicament se distribue dans l’organisme, il faut

1-qu’il sorte du territoire vasculaire,

2-qu’il diffuse dans l’espace interstitiel et

3-qu’il traverse les membranes afin de rentrer dans des cellules où il va se dissoudre dans l’eau ou se fixer à un récepteur non- spécifique ou spécifique, ce qui déclenchera une réponse pharmacologique.

Question 21

Quels sont les 4 paramètres qui contribuent à définir la distribution des médicaments?

Answer 21

-Leurs caractéristiques physicochimiques

-Leur liaison aux protéines plasmatiques

-Leur liaison aux protéines tissulaires

-La perfusion tissulaire

Question 21

La vitesse et l’étendue de la distribution d’un médicament dans l’organisme dépendent de quoi (3)?

Answer 21

la vitesse et l’étendue de la distribution d’un médicament dans l’organisme dépendent de

-son poids moléculaire,
-de sa liposolubilité et
-de son rapport ionisé sur non ionisé à pH 7,4.

Question 22

Un médicament qui aura de la difficulté à diffuser à travers les membranes cellulaires aura quelles caractéristiques physicochimiques (3)?

Answer 22

Un médicament avec

-un grand poids moléculaire,
-une liposolubilité réduite et
-un rapport ionisé sur non ionisé élevé

aura de la difficulté à diffuser à travers les membranes cellulaires.

Question 23

Un médicament qui ne diffuse pas bien apporte quelle conséquence?

Answer 23

Sa distribution sera limitée et hautement dépendante des transporteurs membranaires d’entrée (OATP, OCT, etc.) ou de rejet (MDR1 et autres).

Question 24

Vrai ou faux : Le médicament libre dans le sang est en équilibre avec le médicament fixé aux protéines plasmatiques et avec le médicament libre dans les tissus.

Answer 24

Vrai

Question 24

Qu’est-ce qui arrive lorsqu’un médicament entre dans le sang?

Answer 24

Il entre en contact avec des protéines plasmatiques (PP), auxquelles il se fixe en établissant un équilibre réversible entre la concentration de médicament libre ou non-fixé (M) et la concentration de médicament fixé (M-PP).

Question 25

Quelle est la différence entre les concentrations de médicament libre et fixé vs la fraction libre du médicament?

Answer 25

Il faut distinguer entre les concentrations du médicament libre (M) et fixé (M-PP) qui varient en fonction du temps et la fraction libre du médicament [fp = M/(M + M-PP)] qui
est une constante indépendante des variations de concentrations plasmatiques du médicament.

Question 26

À quoi se fixent les médicaments acides? Et ceux basiques?

Answer 26

—>Les médicaments acides (antidiabétiques oraux, anticoagulants, diurétiques, anticonvulsivants, anti-inflammatoires non-stéroïdiens et certains antibiotiques) se lient préférentiellement à l’albumine plasmatique qui a un poids moléculaire de 69 000 daltons.

—>Les médicaments basiques (β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques, certains anti-arythmiques, morphine, salbutamol et certains antidépresseurs) se fixent surtout à l’α1-glycoprotéine acide qui a un poids moléculaire de 40 000 daltons.

Question 27

Par quoi est gouvernée la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques (2)?

Answer 27

La liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques est gouvernée par l’affinité de la liaison représentée par la constante d’affinité KAP et le nombre de sites de liaison par mole de protéine (n).

Question 28

Pour la grande majorité des médicaments, la concentration plasmatique totale requise pour produire un effet clinique est très petite. Aux doses thérapeutiques usuelles, les sites de liaison sont donc …

Answer 28

loin d’être saturés.

Dans ces conditions, la liaison est indépendante de la concentration du médicament.

Question 28

L’albumine possède combien de site de liaison?

Answer 28

2

Question 29

Vrai ou faux : Il existe cependant des médicaments qui exercent leur effet à des concentrations plasmatiques qui approchent le point de saturation de la liaison aux protéines.

Answer 29

Vrai

Question 30

Par rapport aux médicaments qui exercent leur effet à des concentrations plasmatiques qui approchent le point de saturation de la liaison aux protéines, qu’arrive-t-il à la concentration libre du médicament?

Answer 30

Ceci signifie qu’un ajout de médicament dans le plasma, augmentera la concentration libre du médicament de façon disproportionnée. Doubler la dose d’un tel médicament pourra plus que doubler sa fraction libre, qui est la portion pharmacologiquement active.

Question 31

Les sites de liaison de l’albumine plasmatique peuvent lier différents médicaments, qu’est-ce que ça fait?

Answer 31

Les sites de liaison de l’albumine plasmatique peuvent lier différents médicaments, ce qui implique qu’une compétition puisse exister entre eux.

Question 32

Q
Si deux médicaments (A et B) compétitionnent, l’administration de B pourra _______ la liaison et ainsi _______ le fraction libre de A.

Answer 32

-réduire
-augmenter

Question 33

Vrai ou faux : Beaucoup de médicaments utilisés en clinique affecte la liaison des autres médicaments parce qu’ils occupent, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, une grande proportion des sites disponibles.

Answer 33

Faux : Peu de médicaments utilisés en clinique affecte la liaison des autres médicaments parce qu’ils occupent, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, seulement une faible proportion des sites disponibles.

Question 34

Quelle est l’exception de médicament qui peut déplacer les médicaments des sites de liaison?

Answer 34

Les sulfamidés sont une exception, parce qu’ils occupent environ 50% des sites de liaison à concentrations thérapeutiques et ils peuvent donc ainsi déplacer d’autres médicaments.

Question 35

Qu’arrive-t-il lorsque Vd est grand? Et ors qu’il est petit?

Answer 35

—>Si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le changement de la concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif.

—>Par ailleurs, si Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas vraiment vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup plus significative.
* Si l’index thérapeutique de ce médicament est faible, cette interaction peut avoir des conséquences cliniques importantes.

Question 36

Que cause le haut poids moléculaires des protéines? Qu’est-ce que ça implique pour les médicament?

Answer 36

Le haut poids moléculaire des protéines restreint leur passage au travers les capillaires et leur faible liposolubilité prévient leur passage intracellulaire.

Les médicaments qui leur sont liés sont également limités. La liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (KAP) élevée peut être un facteur limitant la distribution d’un médicament dans l’organisme.

Question 37

Vers où diffuse le médicament libre dans le sang? Il est alors exposé à quoi?

Answer 37

Le médicament libre dans le sang (M) diffuse vers l’espace interstitiel et il est exposé à des protéines tissulaires (PT) auxquelles il peut se fixer (MT-PT) en fonction d’une
constante d’affinité KAT.

Question 38

Quels sont les 3 équilibres qui s’établissent lorsque le médicament se lie aux protéines tissulaires?

Answer 38

trois équilibres s’établissent,

-un dans le sang entre M et M-PP modulé par l’affinité KAP,

-un deuxième entre le médicament libre dans le sang M et le médicament libre dans les tissus MT modulé par le gradient de concentration et

-un troisième entre MT et MT-PT modulé par l’affinité KAT.

Question 39

29 Audrey