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philo > Cours 9 > Flashcards

Cours 9 Flashcards

1
Q

Pourquoi les recepteurs InsulinR et EGFR sont beaucoup etudiés?

A

Car ils jouent un role dans le cancer

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Q

Quelle est la structure d’un RTK (recepteur tyrosine kinase)?

A

1 seul passage transmembranaire, agit en dimere

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Q

Quelles sont les 3 segment d’un recepteur?

A
  • N-terminal (grande diversité)
  • Transmembranaire (sequence d’a.a hydrophobes —> sert a ancrer la prot. dans la memb.)
  • C-terminal : domaine kinase peut etre separé en 2 classes : —> domaine kinase continue
    —> domaine kinase séparé par sequences d’a.a
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4
Q

Quelles sont les caractéristiques du recepteur EGF?

A
  • 4 recepteurs (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)
  • 11 ligands
  • ErbB2 : pas de ligand
    -Possibilité d’hétéro ou homodimerisation sauf pour ErbB2 et 3 (ne fonctionne qu’en heterodimere (pas possibilité d’etre homodimere))
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5
Q

Expliquez le processus de formation de dimeres chez EGFR

A

En absence de ligand (ex: EGF), le recepteur est monomerique, lorsque le ligand se lie —> changement conformationnel qui pousse le recepteur à se lier a un autre recepteur pour former un dimere (pas le ligand qui induit la dimerisation, points de contact entre recepteurs (bras de dimerisation))

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6
Q

Vrai/faux :tout travail en complementarité dans les EGFR et un motif present en N-terminal est important pour la phosphorylation induite par EGF

A

vrai

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7
Q

Comment la dimerisation de la partie intracellulaire fonctionne-t-elle?

A

Dimerisation asymetrique des domaines cellulaires, la partie amino-terminale d’un recepteur interagit avec la partie carboxyle terminale d’un autre recepteur (interaction dynamique —> 2 monomeres seront phosphorylés)

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8
Q

Comment inhiber la fonction des RTK?

A
  • En utilisant des bloqueurs qui vont empecher la liaison du ligand —> donc empeche l croissance (AC meilleurs bloqueurs : bloque le site extracellulaire qui interagit avec ligand)
  • En utilisant des inhibiteurs qui vont bloquer l’activité tyrosine kinase du recepteur
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9
Q

Quelles sont les differences entre RCPG et TRK?

A

RCPG: - 7 passages TM
- aucune activité enzymatique intrinseque (facteur echange pour proteine G)
- Dimerisation homo-hetero possible, mais non-essentielle
- liaison du ligand peut induire de multiples conformations 3D

TRK: - 1 passage TM
- Activité tyrosine kinase
- dimerisation obligatoire
- liaison ligand stabilise une conformation qui permet aux domaines intracellulaires de se phosphoryler

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10
Q

Quel est le mecanisme de signalisation du RTK?

A
  • ligand arrive
  • changement conformation
  • dimerisation
  • phosphorylation
  • recrutement proteines adaptatrices
  • assemblage de complexes de signalisation
  • activation des effecteurs
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11
Q

Les RTK activés forment des complexes avec quels domaines? quelle est la difference majeure entre ces deux domaines? Quelles liaisons en decoulent?

A
  • PTB et/ou SH2
  • PTB peut se lier a la tyrosine phosphorylée ou non mais SH2 doit se lier a la tyrosine phosphorylée seulement
  • PTB et SH2 se lie à PH qui se lie au differents phopshoinositides membranaires (mene a leur recrutement aux membranes) —> SH3 et WW se lie a des sequences riches en Proline —> Domaine PDZ se lie aux residus hydrophobes au c-terminal de proteinsc cible —> FYVE se lie au Phosphotydil inositol 3- phosphate
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12
Q

Comment les proteines adaptatrices font-elles pour interagir avec les recepteurs activés?

A

Elles ont des domaines d’interaction proteine-proteine pour transmettre le signal

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13
Q

Vrai/faux : étant donné que les domaines PH sont formés de differents a.a, la structure peut varier d’un a l’autre

A

Faux : meme si differents a.a, la structure reste la meme

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14
Q

uelles sont les 4 classes d’interaction PDZ?

A
  • Reconnaissance de domaines C-term dans les peptides
  • Reconnaissance de motifs internes dans les peptides
  • Dimerisation PDZ-PDZ
  • Reconnaissance de lipides
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15
Q

Quel domaine est le plus rencontré?

A

PDZ

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16
Q

Quels sont les 3 genes de Ras?

A

H-Ras, N-Ras, K-Ras

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17
Q

Quel est le processus de l’activation de la voie MAPK?

A
  • Recrutement proteines adaptatrices : Shc et/ou Grb2 —> recrutement SOS
  • Activation des Ras (GDP—>GTP)
  • Activation des MAPKs
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17
Q

Quelles sont les 4 differentes voies de signalisation pouvant etre activée par EGFR?

A
  • MAPK
  • PI3K (proliferation cell.)
  • PLC-gamma
  • STAT (reponse cell., reponse cytokines)
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18
Q

Quel est la fonction de Grb2? Le role?

A
  • Proteine adaptatrice qui sert a lier des proteines de signalisation au recepteur activé
  • Développement, differentiation et proliferation
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19
Q

Que se passe-t-il si on enleve Grb2 (Grb2-KO)?

A

Mort embryonnaire rapide

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20
Q

Quelle est la fonction de Ras?

A

Proteine G monomerique ou GTPase

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21
Q

Vrai/faux: Ras est l’oncogene le plus retrouvé dans les cancers

A

vrai

22
Q

A quoi sert GEF dans le cycle du GTP pour l’activation de Ras? Le role de GAP?

A
  • Il se lie à Ras inactive et change le GDP pour un GTP —> la rend active
  • GAP active la GTPase —> rend Ras inactive
23
Q

Quels sont les roles de la voie PI3K?

A
  • proliferation
  • differenciation
  • motilité
  • trafic intracellulaire
24
Q

Combien y a-t-il de classes de PI3K? Quelles sont les particularités de la classe II et III?

A
  • 3 classes
  • Classe II : unités catalytiques seulement
  • Classe III : unités catalytique et regulatrice
25
Q

Qu’est-ce que l’Akt? Combien y a-t-il d’isoformes d’Akt? Qu’est-ce qui influence la presence d’un isoforme plutot qu’un autre? Dans quelle voie de signalisation est-elle impliquée?

A
  • Aussi connue sous le nom proteine kinase B (PKB)
  • Serine/threonine kinase
  • 3 isoformes: peuvent differer selon la conformation ou le site de liaison qui est phosphorylé
  • Impliquée dans voies de signalisation de PI3K menant au processus anabolique
26
Q

Quelle est le processus d’activation de la phospholipase C?

A
  • Recrutement PLC-gamma
  • Transformation des lipides membranaires
  • Signalisation PKC et Ca2+-dependante
27
Q

Combien d’isoformes de PLC y a-t-il chez l’humain?

A

2 —> PLCg1 et PLCg2

28
Q

Pourquoi la PLCg peut etre activée par des RTK?

A

car elle possede 2 domaines SH2 et un domaine SH3 localisés entre un domaine PH divisé

29
Q

Comment se fait l’endocytose des RTK?

A
  • une vesicule de clathrine se forme
  • amene le recepteur a endosome immature —> enleve le ligand et dephosphoryle
  • Fast recycling ou slow recycling et retour a la surface
30
Q

Qu’est-ce que Eps15?

A

Une proteine adaptatrice importante pour « regulating intracellular trafficking »

30
Q

Qu’est-ce qui cause le developpement d’une resistance au inhibiteurs des RTK?

A

La surexpression d’Axl (atteint les memes effecteurs que RTK donc compense pour RTK pas fonctionnel et proliferation cancer continue)

31
Q

Qu’est-ce que JAK et STAT?

A
  • JAK est une tyrosine kinase qui necessite une dimerisation heterologue
  • STAT sont des facteurs de transcriptions cytosoliques qui doivent etre phosphorylé pour entrer dans le noyau
32
Q

Quelle est le processus de la voie d’activation JAK/STAT?

A
  • Mesure du niveau de phosphorylation de STAT
  • Dimerisation des STAT
  • Translocation nucleaire
33
Q

Vrai/faux: il est maintenant possible avec les differentes technologies de bloquer une seule voie de signalisation avec un bloqueur

A

Faux: il n’est que possible de bloquer un recepteur generique, qui bloquera donc toutes les voies de signalisations qui en decoulent

34
Q

Quelle est la structure des recepteurs tyrosine phosphatase (RTP)?

A
  • Differe principalement dans la partie extracell.
  • Partie intracell. contient deux domaines : domaine proximal (activité enzymatique) et domaine distal (essentiel pour activité, spécificité, stabilité et interactions prot-prot)
35
Q

Quelle est la majeure difference entre RTK et RTP?

A

RTK phosphoryle tandis que RTP dephosphoryle des proteines intracellulaires

36
Q

Comment fonctionne l’activation des recepteurs de type TGFβ (serine/threonine kinase)

A
  • Dimerisation et recrutement d’un 2e type de recepteur
  • TGF-β se lie au recep. de type II qui recrute et phosphoryle les recep. de type I
  • Recep. I phosphoryle effecteurs (Smads (facteurs de transcription))
  • Smads forment un complexe avec Smad 4 pour transloquer au noyau
    ** certains Smad ont un effet negatif et recrutent E3 ubiquitine ligase
37
Q

Comment fonctionne les recepteurs de type ANP (ANF) (guanylyl cyclase)?

A
  • NPR-C est un recepteur de clearance, qui ne possede pas d’activité enzymatique : lie ANP, BNP et CNP
  • NPR-A : lie ANP et BNP
  • NPR-B : lie CNP

**- NPR-A et B sont phosphorylés de facon maximale a l’etat basale et forment des oligomeres (2,3,4)
- liaison du ligand produit une dephosphorylation de ces recepteurs et une augmentation du GMPc
- GMPc controle activation de canaux ioniques, PKG, phosphodiesterases et AMPc

38
Q

Qu’est-ce que la PKG?

A
  • Proteine kinase G
  • Ser/thr kinase
  • 2 types : PKG-I (alpha et beta), PKG-II
  • homodimeres
39
Q

Qu’est-ce que PDE?

A
  • enzymes qui degradent le lien phosphodiester
  • 11 types (PDE1 à 11) (AMPc et GMPc)
  • PDE5 : GMPc selective
40
Q

Quels sont les 3 recepteurs a activité enzymatique intrinseques autres que RTK?

A
  • Recepteurs tyrosine phosphatase
  • Ser/thr kinase
  • Guanylyl cyclase
41
Q

Quelles sont les ressemblances/differences entre RCPG et les recepteurs activité enzymatique?

A
  • Mode d’activation pareil : changement conformationnel induit pas la liaison d’un ligand
  • Effet de l’activation : —> RCPG : Activation de proteins G et productions de seconds messagers
    —> R activité enzymatique : transphosphorylation du recepteur et recrutement de proteines adaptatrices et de signalisation
  • Controle du signal : —> RCPG : desensibilisation et internalisation
    —> R act. enzy. : Dephosphorylation et internalisation
42
Q

Comment sont activés les recepteurs nucleaires?

A

par des hormones lipophiles (capables de diffuser d’une source et penetrer une cible)

43
Q

Qu’est-ce qui permet aux recepteurs nucleaires de se lier a l’ADN directement?

A

La presence du domaine de liaison a l’ADN (DBD), qui contient 2 motifs de type « ZN finger »

43
Q

Qu’est-ce qu’incluent les recepteurs nucleaires? Cb y en a-t-il chez l’humain?

A
  • 48 chez humain
  • incluent : —> recepteurs nucleaire hormonaux (NHR) et orphelins
    —> recepteurs cytosoliques en complexe avec un inhibiteur
    —> recepteurs nucleaires associés a l’ADN
44
Q

Quelle est la structure d’un recepteur nucleaire?

A
  • domaine de liaison a l’ADN (DBD)
  • Domaine de liaison du ligand (LBD)
    **homo ou heterodimeres
45
Q

Quels roles ont les co-regulateurs des recepteurs nucleaires?

A
  • Supportent l’activité du nucleosome
  • Fonctionnent pour former un complexe transcriptionnel actif avec la polymerase
45
Q

Quels roles ont les co-activateurs des recepteurs nucleaires?

A
  • promouvoir activité transcriptionnelle
  • controlent les differentes etapes du processus de transcription
  • s’assemblent a un complexe de haut poids moleculaire
  • Employés pour la transcription de plusieurs genes puisque c’est le recepteur qui est responsable de la specificité
    **ne se lient pas a l’ADN
46
Q

Quels sont les 4 types de recepteurs nucleaires?

A

1- recepteur nucleaire endocrine (homodimere), presents dans le cytoplasme
2- RXR partner: principalement dans le noyau, si pas de ligand souvent en complexe avec des co-represseurs (forme homo ou heterodimere)
3- Recepteur nucleaire orphelin dimere (liaison de l’agoniste resulte en formation dimere homo souvent et hetero possible aussi)
4- recepteur nucleaire orphelin monomere

47
Q

Vrai/faux : RXR doit toujours lier son ligand

A

Faux : parfois il peut lier seulement l’autre recepteur avec qu’il est en dimere (recepteur agit comme modulateur allosterique)

48
Q

Nommez un exemple pour les recepteurs nucleaire de classe I et 2

A
  • Classe 1 : recepteurs des oestrogenes
  • Classe 2 : VDR —> recepteur de la vit. D
49
Q

Quelles sont les deux possibilités de signalisation cellulaire? nommez un exemple de chaque

A
  • Divergence des signaux (1 signal pour plusieurs effecteurs) (ex: migration cellulaire)
  • Convergence des signaux (plusieurs stimuli pour une reponse) (ex: contractilité cardiaque, augmentation calcium)

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