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Genética > 1.5 Herencia autosómica dominante > Flashcards

1.5 Herencia autosómica dominante Flashcards

1
Q

La herencia mendeliana depende de:

A

Localización:
- Autosoma: autosómico
- Sexual: ligada al X y al Y

Si el fenotipo es:
- Dominante: 1 alelo mutado
- Recesivo: ambos alelos mutados

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2
Q

Características generales de entidades autosómicas dominantes

A
  • El caracter se manifiesta en heterocigotos
  • El caracter aparece en todas las generaciones y se transmite a través de un individuo afectado (transmisión vertical)
  • Se presenta por igual en ambos sexos
  • El individuo afectado tiene un riesgo de 50% de heredar el caracter a su descendencia cuando se aparea con una persona sana
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3
Q

Dominancia pura

A
  • Mismo fenotipo en heterocigotos como homocigotos (la severidades la misma para ambos).
  • La mayoría de los genes autosómico dominantes
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4
Q

Dominancia incompleta

A
  • Homocigotos fenotipo más severo que heterocigotos
  • Ej. acondroplasia
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5
Q

Codominancia

A

Se expresa el fenotipo de ambos alelos. Los dos alelos son dominantes
Ej: Grupos sanguíneos (A y B son codominantes, 0 es recesivo)

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6
Q

Variaciones que modifican la expresión genética

A

Expresividad variable
Penetrancia
Heterogeneidad genética

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7
Q

Expresividad variable

Variantes que modifican la expresión genética

A
  • Las manifestaciones clínicas difieren en cada paciente, aún con la misma mutación
  • En pacientes diferentes, el mismo síndrome puede condicionar fenotipos de severidad variable
  • Ejemplo: esclerosis tuberosa
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8
Q

Penetrancia

Variantes que modifican la expresión genética

A
  • Capacidad de un gen para expresarse o no. Se da en porcentaje de individuos portadores del genotipo dominante que manifiestan el fenotipo
  • Fenómeno de todo o nada
  • Penetrancia incompleta: abuelo expresa, padre no expresa, hijo expresa.
  • Penetrancia completa: Acondroplasia 100%
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9
Q

Heterogeneidad genética

Variantes que modifican la expresión genética

A

El caracter puede estar en diferentes partes del gen o genes localizados en diferentes cromosomas.
- Heterogeneidad alélica: las mutaciones no ocurren en el mismo sitio del gen
- Heterogeneidad del locus: la misma entidad clínica se origina por genes localizados en diferentes cromosomas (NF1 y NF2)

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10
Q

Dependencia de la edad

Variantes que modifican la expresión genética

A

Patologías donde algunas manifestaciones se van presentando a diferentes edades:
- Manchas de café con leche en niños = neurofibromatosis, mantener vigilancia

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11
Q

Generalidades de acondroplasia

Incidencia, RR, penetrancia

A
  • Incidencia de 1/ 26 - 28 mil
  • Penetrancia 100%
  • Individuos afectados. RR 50%
  • Casos de novo: edad paterna avanzada
  • RR de padres sanos con hijos afectados: <1%
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12
Q

Mutación // Región crítica de acondroplasia

A
  • Gen FGFR3, 4p16.3
  • Mutación G1138A
  • Penetrancia 100%
  • 80-90% mutaciones de novo en el gen FGFR3
  • 95% mutación G1138A
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13
Q

Morbimortalidad en acondroplasia

A

Riesgo elevado de morbimortalidad:
* 7.5% mueren durante el 1er año
* Riesgo de muerte súbita → 4 veces mayor que la población general
* Expectativa de vida → 10 años menor

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14
Q

Expresividad variable en acondroplasia

A

Limitada: manifestaciones son muy parecidas entre los pacientes, lo que cambia es si se subluxa las rodillas, estrechamiento de agujero magno, cosas leves pero es más homogéneo

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15
Q

Manifestaciones clínicas de acondroplasia

A
  • Talla baja desproporcionada (SS/SI >1)
  • Acortamiento rizomélico (fémur y húmero)
  • Macrocefalia relativa (desproporción cráneo-cara)
  • Frente prominente
  • Puente nasal deprimido
  • Perfil plano
  • Hipoplasia medio facial → como Down
  • Tórax estrecho
  • Hiperlordosis lumbar
  • Dedos cortos (en tridente)
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16
Q

Radiología: AP y lateral de cráneo en acondroplasia

A
  • Base de cráneo pequeña
  • Foramen magno estrecho (en cerradura antigua)
  • Compresión de unión cervicomedular
  • Desproporción cráneo cara
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17
Q

Radiología: AP y lateral de columna completa en acondroplasia

A
  • Adelgazamiento de la distancia interpedicular de la columna lumbar
  • Cuerpos vertebrales cortos → platispondilia (hace que el tórax sea más corto)
  • Xifosis toracolumbar leve
  • Aumento de la lordosis lumbar
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18
Q

Rx de pelvis en acondroplasia

A

Iliacos cuadrados
Acetábulo plano

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19
Q

Rx de huesos largos en acondroplasia

A
  • Huesos largos se encuentran cortos y delgados
  • Radiolucidez femoral proximal
  • Cuello femoral corto
  • Metáfisis ensanchadas
  • Falanges medias y proximales cortas (en bala) → base más anchas que la punta
  • Metáfisis ensanchadas y diáfisis adelgazadas (muñecas, codos, rodillas, tobillos)
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20
Q

Seguimiento de px con acondroplasia: peso y talla

A
  • Graficar en tablas especiales
  • 130 cm hombres y 125 cm mujeres
  • Aumento en prevalencia de obesidad (13-44% de adultos) → orientación nutricional
  • Terapia con GH → talla final sin incremento significativo
  • Alargamiento y osteotomía
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21
Q

Seguimiento en px con Acondroplasia: neurológico

A

Valoración al momento del dx
* Perímetro cefálico cada 1-2 meses en el 1er año
* Vigilar: Hipotonía, Disminución fuerza muscular, Parestesias, HIC, Datos de compresión medular (reflejos)
* PESS (Potenciales evocados somatosensoriales) en caso de datos de compresión
* Polisomnografia → apnea-hipopnea

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22
Q

Educación en px con acondroplasia

A
  • Evitar juegos o sillas de bebés que no tengan soporte de cabeza y cuello
  • Evitar movimientos bruscos de cabeza
  • Evitar deportes o actividades de contacto
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23
Q

Vigilar en acondroplasia:
Desarrollo psicomotor

A
  • Normal (rpm <10%)
  • Puede existir retraso en lenguaje por alteraciones de oído → otitis media de repetición
  • Existe retraso en el área motora por las dificultades adaptativas por la talla.
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24
Q

Vigilar en acondroplasia: respiratorio

A
  • Tórax estrecho
  • Ronquidos → común, no siempre indica obstrucción de VAS
  • Apnea obstructiva 38%
  • Hipoplasia de base de cráneo + hipoplasia medio facial + hipertrofia amigdalina (2 – 10 años)
25
Q

Vigilar en acondroplasia: otorrino

A
  • 50% → disfunción de oído medio que requiere miringotomía y colocación de tubos de ventilación
  • Retraso del lenguaje
  • Audiometría y manometría → Vigilancia semestral hasta los 8 años
26
Q

Vigilar en acondroplasia: signos y síntomas de estenosis medular

En adolescentes y adultos

A
  • Parestesias
  • Disestesias
  • Dolor radicular
  • Debilidad en piernas
  • Alteraciones en marcha
  • Control de esfínteres

En caso de síntomas: neuroimagen, valoración por neurocirugía

27
Q

Vigilar en acondroplasia: articulaciones

A
  • Hiperlaxitud en hombros y mulecas (limitación motora fina)
  • Limitación codos: extensión y prono-supinación (luxación posterolateral de cabeza del radio)
  • Inestabilidad de rodillas: genu recurvatum e inestabilidad lateral.
  • Deformidad en varo por sobrecrecimiento de peroné
28
Q

Embarazo en acondroplasia

A
  • A término (tamaño normal de tronco)
  • Aumento de síntomas respiratorios y neurológicos
  • Dx prenatal con ambos padres afectados
  • Considerarse de alto riesgo, aunque se espera que no haya alteraciones
29
Q

Tratamiento de acondroplasia

A
  • FGFR3 “encendido”
  • La vosoritida (Voxzogo) se une al rc del péptido natriurético tipo B (NPR-B)
  • La activación de este receptor reduce actividad del FGFR3, estimulará así el crecimiento normal de los huesos
30
Q

Incidencia y etiología de NF tipo 1

A
  • 1:3500. Gen NF-1
  • Neurofibromina → estimula hidrólisis de GTP unida a Ras (señales de crecimiento y antiapoptosis). Regulador negativo
  • 50% casos de novo → > origen paterno
  • Autosómico dominante
  • Expresividad variable
  • Pleiotropismo → no solo afecta un órgano
  • Penetrancia 100% en adultos → 95% a los 11 años porque es dependiente de la edad
31
Q

Región crítica de neurofibromatosis tipo 1

A

Gen NF-1 (neurofibromina), en 17q

32
Q

Criterios diagnósticos de NF tipo 1

A

2 o más criterios de:
* 6 o más manchas café con leche > 5 mm en etapa prepuberal o >15 mm después de pubertad
* 2 o más neurofibromas cutáneos o 1 o más plexiformes
* Pecas axilares o inguinales
* Tumor de vía óptica
* 2 o más nódulos de Lisch
* Displasia/ Hipoplasia ala del esfenoides o encorvamiento de hueso largo
* Familiar en 1er grado con NF1 según estos criterios

33
Q

Manifestaciones cutáneas de NF 1

A
  • Múltiples manchas café con leche (infancia - niñez)
  • Pecas intertriginosas (niñez)
  • Neurofibromas dérmicos (infancia tardía - adolescencia -adultez)
  • Xantogranulomas (2-5%)
  • Hemangiomas (5-10%)
34
Q

Manifestaciones oftalmológicas de NF 1

A
  • Tumor de la vía óptica (niñez temprana)
  • Nódulos de Lisch (niñez tardía - adultez)
  • Glaucoma (raro)
35
Q

Manifestaciones músculo-esqueléticas de NF 1

A
  • Displasia del ala del esfenoides (5-10%) (infancia)
  • Huesos largos en “arco” (2-5%) (infancia)
  • Escoliosis (20-30%) (niñez)
  • Baja estatura (25-35%)
  • Macrocefalia relativa
36
Q

Manifestaciones cardiovasculares de NF 1

A
  • Hipertensión (2-5%) (niñez - adultez)
  • Defectos cardiacos congénitos (2%)
37
Q

Manifestaciones neurológicas de NF 1

A
  • Hidrocefalia (5%)
  • Convulsiones (6-7%)
  • Dificultad educacional (rpm 40-60%) (niñez temprana - adolescencia)
  • Pérdida auditiva neurosensorial (5%)
  • Pubertad precoz (2-5%)
38
Q

Tumores en NF 1

A
  • Neurofibromas plexiformes (25%) (infancia - adultez)
  • Tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos (5-10%) (adolescencia - adultez)
  • Glioma SNC (2%)
  • Feocromocitoma, rabdomioma, neuroblastoma: raros
  • Leicemia mielógena (raro)
39
Q

Prevención // anticipación en NF 1: de recién nacido a los 2 años de vida

A
  • Manchas café con leche para diagnóstico
  • Huesos largos arqueados
  • Neurofibromas plexiformes
  • Tumor de la vía óptica
  • Retraso en el desarrollo (abordar)
40
Q

Prevención // anticipación en NF 1: 2-10 años

A
  • Tumores de la vía óptica
  • Neurofibromas plexiformes
  • Escoliosis
  • Hipertensión
  • Patrón de pecas
  • Problemas de aprendizaje
41
Q

Prevención // anticipación en NF 1: 10 años - edad adulta

A
  • Inicio de neurofibromas dérmicos
  • Problemas de aprendizaje
  • Autoestima
  • Escoliosis
  • Neurofibromas plexiformes
  • Decisiones reproductivas
  • Hipertensión
42
Q

Prevención // anticipación en NF 1: edad adulta

A
  • Hijos
  • Progresión de neurofibromas dérmicos
  • Tumores malignos de la vaina de nervios periféricos
  • Hipertensión
  • Neurofibromas plexiformes
43
Q

Crecimiento en NF 1

A
  • 33% retraso en crecimiento postnatal
  • Talla baja y macrocefalia
  • Pubertad precoz y talla alta → tumores cercanos al quiasma óptico
  • Vigilar velocidad de crecimiento → aumento o disminución, proceso intracraneal
  • Crecimiento asimétrico de extremidades por neurofibromas plexiformes
44
Q

Neurofibromas en NF 1

Generales

A

Progresivos en número y tamaño
* Origen → nervios sensitivos cutáneos, vainas de nervios motores grandes, raíces y ganglios espinales, plexo espinal
* Exclusivamente SNC
* Involucran piel, vasos u órganos vitales
* En asociación con escoliosis
* Sobrecrecimiento óseo y hemihiperplasia.
* Transformación maligna en 2-4% → crecen rápidamente y causan dolor.
* Mal pronóstico → 5 años 50%

45
Q

Neurofibromas dérmicos y plexiformes en NF 1

A

Dérmicos → nódulos pequeños y discretos
* Cutáneos: pedunculados
* Subcutáneos: textura de gama

Plexiformes → Grandes, amorfos, su crecimiento no coincide con la anatomía corporal

46
Q

Gliomas ópticos en NF 1

Manifestaciones

A

15% de los afectados. Primeros 4 años de vida
* Pérdida de la agudeza visual, campo visual disminuido, agitación, cambios de comportamiento.
* Proptosis, estrabismo, palidez del nervio óptico, aumento del disco óptico.
* Algunas veces es bilateral, poco invasivo.
* La presencia de pubertad precoz indica su presencia en quiasma

47
Q

Nódulos de Lisch

Manifestaciones

A
  • Hamartomas en iris asintomáticos
  • 95% después de los 6 años
  • 100% después de los 20 años
48
Q

Displasia de las alas del esfenoides y pseudoartrosis en NF 1

Manifestaciones músculoesqueléticas

A

Displasia de las alas del esfenoides
* 5% de pacientes.
* Unilateral

Pseudoartrosis
* 5%
* Más frecuente en hombres
* Tibia
* Generalmente unilateral

49
Q

Epidemiología y etiología del Síndrome de Marfán

A
  • 1:5000 RNV
  • Gen FBN1
  • Locus 15q21
  • Fibrilina 1 → proteína estructural del tejido conectivo
  • 25% esporádicos
  • Expresividad variable muy amplia
50
Q

Región crítica del síndrome de Marfán

A

Gen FBN1
Locus 15q21
Fibrilina 1

25% esporádicos

51
Q

Diagnóstico Sx Marfán

A

Criterios de Gante → alta especificidad, al haberse detectado mutaciones en FBN1, hasta en el 97% de los pacientes que reúnen criterios

En pacientes sin antecedentes familiares
* 2 órganos / sistemas que reúnan criterios mayores
* Y al menos la afectación de un tercer órgano /sistema

En pacientes con historia familiar
* Sólo se requiere un criterio mayor
* Con datos que sugieran afectación de un segundo sistema

52
Q

Manifestaciones clínicas esqueléticas para clasificación de criterio mayor en Marfan

A

Al menos cuatro de los siguientes:
1. Pectus carinatum
2. Pectus excavatum que requiere cirugía
3. Ratio entre segmentos reducido o ratio envergadura y estatura elevado (<1,05)
4. Signos del pulgar y muñeca positivos
5. Escoliosis (20°) o espondilolistesis
6. Extensión del codo reducida (<170°)
7. Desplazamiento medial del maléolo interno causando pie plano
8. Protrusión acetabular

53
Q

Requisitos para la afectación de órgano/sistema esquelético en Marfán

A

Al menos dos hallazgos para criterio mayor, o una de esa lista y dos de los siguientes criterios menores:
1. Pectus excavatum de moderada severidad
2. Hiperlaxitud articular
3. Paladar con arco pronunciado o aglomeración dental
4. Apariencia facial característica (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia, fisura palpebral baja)

54
Q

Manifestaciones clínicas oculares en Marfán

A

Criterio mayor: Ectopia lentis

Afectación de órgano: 2 de los siguientes
1. Cornea anormalmente aplanada
2. Aumento de la longitud axial del globo ocular
3. Hipoplasia del iris o de músculo ciliar, provocando miosis reducida

55
Q

Manifestaciones cardiovasculares en Marfan

A

Criterio mayor: 1 de los siguientes:
1. Dilatación de la aorta ascendente con/sin regurgitación, afectando senos de Valsalva
2. Disección de la aorta ascendente

Afectación de órgano: 1 de los siguientes:
1. Prolapso de la v. mitral, con/sin regurgitación
2. Dilatación de la a. pulmonar, en ausencia de estenosis u otra causa, <40 años
3. Calcificación del anillo mitral, <40 años
4. Dilatación/disección de la aorta torácica descendente o abdominal en <50 años

56
Q

Manifestaciones pulmonares en Marfán

A

Criterios mayores: ninguno
Afectación de órgano: 1 de los siguientes:
1. Neumotórax espontáneo
2. Bulas apicales

57
Q

Manifestaciones en tegumentos de Marfán

A

Criterios mayores: ninguno
Afectación de sistema: 1 de los siguientes:
1. Estrías marcadas en ausencia de variacioines ponderales importantes, embarazo o estrés repetido
2. Hernia recurrente o incisional

58
Q

Manifestaciones clínicas en la duramadre de Marfán

A

Criterio mayor: Ectasia dural lumbosacra

Para afectación de órgano/sistema: ninguno

59
Q

Modificación de guías: nosología Gante revisada

A

Mayor valor a:
* Aneurisma/disección de la raíz aórtica
* Ectopia lentis

Siendo suficiente la combinación de ambas para establecer el diagnóstico.

El resto de manifestaciones oculares y cardiovasculares, así como los hallazgos de otros órganos/sistemas, contribuyen a un score sistémico que guía el diagnóstico cuando está presente la enfermedad aórtica pero no la ectopia lentis.
Total máximo 20 puntos; un score ≥ 7 indica afectación sistémica

Genética (15 decks)

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