3 Flashcards
(111 cards)
1
Q
Qu’est-ce que la médecine de précision?
A
C’est une médecine qui adapte le traitement au profil biologique du patient en utilisant des biomarqueurs génétiques, protéomiques et métabolomiques.
2
Q
Quels sont les trois domaines principaux de la médecine de précision basée sur la génétique?
A
- Pharmacogénétique
- Oncogénétique
- Cardiogénétique
3
Q
Quel est le rôle de la pharmacogénétique?
A
La relation et de l’influence du profil génétique d’un patient sur sa réponse aux médicaments. Le choix des médicaments (choix et la dose) est adapté au profil génétique du patient.
4
Q
Qu’est-ce que l’oncogénétique?
A
Adapter les traitements en fonction du profil génétique de la tumeur et du patient.
5
Q
Qu’est-ce que la cardiogénétique?
A
Utiliser le profil génétique du patient pour guider le traitement et dépister les membres de la famille à risque.
6
Q
Quel est l’objectif de la médecine personnalisée?
A
Améliorer la prise en charge des patients en tenant compte de leurs particularités génétiques et biologiques.
7
Q
Quel est le lien entre les maladies cardiovasculaires héréditaires et la mort subite chez les jeunes?
A
Elles sont la première cause identifiable de mort subite chez les jeunes.
8
Q
Quels sont les moyens de prévention de la mort subite génétique? (maladies cardiovasculaires héréditaires)
A
Dépistage familial clinique et moléculaire, défibrillateur implantable, médication, chirurgie de l’aorte.
9
Q
Pourquoi le dépistage moléculaire est-il essentiel en génétique cardiovasculaire?
A
Il permet d’identifier les individus à risque et de mettre en place des mesures préventives efficaces.
10
Q
Décris les chromosomes mitochondriaux
A
- Sous forme circulaire
- Encodent 37 gènes
- Exclusivement transmis par la mère
- Variants dans les gènes mitochondriaux sont associés à des maladies à transmission maternelle
11
Q
Le code génétique établit la correspondance entre
le … et le … d’un organisme
A
Génotype et phénotype
12
Q
Qu’est ce qu’un individu hémizygote?
A
Génotype d’un Individu qui n’a qu’un chromosome, ou segment de chromosome: réfère spécifiquement aux gènes localisés sur le chromosome X pour un individu XY.
13
Q
Qu’est-ce que l’hérédité mendélienne?
A
Transmission de maladies causées par une mutation dans un seul gène (monogénique), selon les lois de Mendel.
14
Q
Vrai u faux ? Une maladie mendélienne est toujours homogène.
A
Faux
Maladie mendélienne peut être homogène ou hétérogène :
- Homogène : gène impliqué est le même chez tous les patients (myopathie de Duchenne)
- Hétérogène : gène affecté peut être différent d’un patient à l’autre (cardiomyopathie hypertrophique)
15
Q
Quels sont les quatre modes de transmission mendélienne?
A
- Autosomique dominant
- Autosomique récessif
- Lié à l’X dominant
- Lié à l’X récessif
16
Q
Que signifie la pénétrance d’une maladie génétique?
A
Pourcentage d’individus avec le génotype muté qui expriment le phénotype.
17
Q
Que signifie l’expressivité d’une maladie génétique?
A
Degré de sévérité ou variation des manifestations d’un même génotype.
18
Q
Comment se transmet une maladie récessive liée à l’X?
A
Par les mères porteuses aux fils (ex. hémophilie, DMD); les filles peuvent être porteuses ou légèrement atteintes.
19
Q
Qu’est-ce que l’effet fondateur au Québec?
A
Apparition de maladies génétiques rares (ex: hypercholestérolémie famiale) dans certaines populations isolées (ex. Lac St-Jean) dues à un petit groupe d’ancêtres communs.
20
Q
Comment se transmet l’ADN mitochondrial? Quels enfants sont atteints ?
A
Par transmission maternelle uniquement (non-mendélienne), car le cytoplasme de l’ovocyte est d’origine maternelle.
Tous les enfants d’une femme atteinte; aucun enfant d’un homme atteint.
21
Q
Vrai ou faux ? Il existe moins de variants dans les gènes mitochondriaux comparé aux gènes nucléaires?
A
Faux
Variants dans les gènes mitochondriaux très fréquents: 10 à 20 fois plus fréquents que dans les gènes nucléaires
22
Q
Qu’est-ce que l’hérédité multifactorielle? Donne des exemples de pathologies à hérédité multifactorielle.
A
Hérédité non-mendélienne dépendant à la fois de l’hérédité et de l’environnement.
ex : Hypertension artérielle, coronopathies, diabète de type II, arthrite
23
Q
Quel est le pourcentage d’identité génétique entre deux individus humains?
A
Environ 99,5 % — les 0,5 % restants expliquent les variations interindividuelles.
24
Q
Quelle est la fréquence des variants rares et que peuvent-ils provoquer?
A
< 1 % ; ils peuvent causer des maladies (monogéniques ou cancers).
25
Quels types de variants peuvent affecter la fonction de la protéine codée?
- Gain de fonction (GoF)
- Perte de fonction (LoF)
26
Quels sont les trois grands types de variants génétiques selon leur fréquence?
- Variants fréquents (bénins)
- Variants rares (potentiellement pathogènes)
- Variants somatiques (non héréditaires)
27
Quels sont les trois grands types de variants selon leur nature?
- Variants structuraux (8 %)
- Insertions/délétions (InDel) (24 %)
- SNPs (single-nucleotide polymorphisms) (68 %)
28
Quels sont les types de SNPs?
- Synonymes
- Faux-sens
- Non-sens
- Affectant les sites d’épissage
- Non-codants
29
Qu’est-ce qu’une anomalie chromosomique de nombre?
Variation du nombre total de chromosomes.
Ex:
- Monosomie 45, X (Syndrome de Turner)
- Trisomies 13, 18, 21
- Trisomie 47, XXY (Syndrome de Klinefelter)
30
Quels sont les types d’anomalies chromosomiques de structure impliquant un seul chromosome?
- Délétions
- Duplications
- Inversions
31
Quels types d’anomalies structurelles impliquent deux chromosomes?
- Insertions
- Translocations
32
Qu’est-ce qu’un InDel et que cause-t-il s’il n’est pas multiple de 3 nucléotides?
Un InDel est une insertion/délétion < 50 nucléotides. S’il n’est pas multiple de 3 → changement du cadre de lecture (**frameshift**) → modifie la séquence d’acides aminés → produit une **protéine non fonctionnelle**.
33
Qu’est-ce qu’un variant faux-sens (missense)?
Changement d’un codon → autre acide aminé (aa différent).
34
Qu’est-ce qu’un variant non-sens (nonsense)?
Codon STOP prématuré → protéine tronquée (perte de fonction).
35
Qu’est-ce qu’un variant synonyme?
Changement de codon sans modifier l’acide aminé → généralement bénin.
36
Quels sont les principaux types de variants causant des pertes de fonction (LoF)?
- Non-sens
- Frameshift
- Affectant les sites d’épissage
- Large délétion
37
Qu'est ce que l'épigénétique?
Tout facteur pouvant affecter le fonctionnement des gènes sans modification du
génotype
38
Qu’est-ce qu’un cas-index (ou proband)?
Premier membre atteint à consulter → déclenche une analyse génétique pour lui et sa famille (dépistage familial en cascade)
39
À quoi sert un arbre généalogique en génétique médicale?
À représenter graphiquement les liens de parenté et identifier les individus atteints ou à risque.
40
À quoi sert la génétique médicale pour le patient?
- **Diagnostic clinique**
- **Prise en charge précoce** (car traitements préventifs peuvent exister selon la condition (médication, chirurgie, implantation de défibrillateur, etc))
41
À quoi sert la génétique médicale pour les grossesses futures?
- Évaluer le risque de récurrence
- Adapter le suivi de grossesse
42
Quels sont les bénéfices familiaux et sociétaux de la génétique médicale?
- Dépistage en cascade dans la famille
- Médecine préventive et médecine légale
43
Quelles sont les étapes de l’analyse moléculaire?
- Prélèvement (sang total, tissu, salive)
- Extraction de l’ADN
- Séquençage
- Analyse des séquences d'ADN
- Classification des variants
44
Quelles sont les étapes de l’extraction de l’ADN?
- Lyse cellulaire
- Élimination des protéines
- Élimination des ARN
- Concentration de l’ADN
45
Comment contrôle-t-on la qualité de l’extraction d’ADN?
- Électrophorèse sur gel d’agarose
- Spectrophotométrie UV ou fluorescence
46
À quoi sert le séquençage?
Quelles sont les deux grandes méthodes de séquençage en clinique?
À déterminer l’ordre des nucléotides dans un fragment d’ADN.
- Séquençage Sanger
- Séquençage de nouvelle génération (NGS)
47
Quels sont les trois types de séquençage selon la cible?
- WGS (génome complet)
- WES (exome complet)
- **Profil de gènes** (exons de gènes associés à la maladie)
48
Quels critères aident à déterminer si un variant est bénin ou pathogène?
- Fréquence dans la population
- Études de ségrégation familiale
- Outils de prédiction bio-informatique
- Études fonctionnelles
- Type de variant
49
Quelles sont les cinq catégories cliniques d’interprétation des variants?
- Variant pathogène
- Variant probablement pathogène
- Variant de signification incertaine
- Variant probablement bénin
- Variant bénin
50
Quelles sont les grandes classes de maladies cardiovasculaires héréditaires?
- **Cardiomyopathies** (ex : hypertrophique)
- **Arythmies** (ex: syndrome du QT long)
- **Aortopathies** (syndrome de Marfan)
- **Dyslipidémies familiales** (hyperchlestérolémie et hyperchylomicronémie)
51
Qu’est-ce que la cardiomyopathie hypertrophique (CMH)?
- Épaississement du muscle cardiaque
- Première cause de mort subite chez les moins de 40 ans
- Expressivité variable, même dans la même famille
52
Quels sont les symptômes cliniques de la CMH?
- Fatigue, essoufflement, angine
- Palpitations, arythmies
- Syncope, œdème aux jambes
- Souvent asymptomatique → mort subite comme premier symptôme
53
Qu’est-ce que la maladie sarcomérique en lien avec la CMH? Quelle est la conséquence cellulaire de la CMH?
CMH causée par des mutations dans les gènes du sarcomère cardiaque → perte de l’alignement des myofibrilles dans le sarcomère.
54
Quels sont les impacts cliniques de la génétique dans la CMH?
- Identification d’un variant dans 30–50 % des cas
- Dépistage familial des sujets à risque
- Traitement : défibrillateur préventif si nécessaire + suivis rapprochés
55
Qu’est-ce que le syndrome du QT long (SQTL)?
- Allongement du segment QT à l’ECG
- Risque d’arythmie, syncope, arrêt cardiaque
- Peut apparaître à tout âge (souvent adolescence)
56
Quels sont les signes cliniques du SQTL?
- Parfois asymptomatique
- Palpitations, syncopes, tachyarythmies
- Découvert par ECG (>470 ms hommes, >480 ms femmes)
57
Quelles situations déclenchent les anomalies électriques du SQTL?
Activité physique, émotion intense, bruits soudains, post-partum, médicaments allongeant le QT
58
Quelle est la base moléculaire du SQTL?
Canalopathie due à des variants dans les gènes des canaux potassiques ou sodiques (gains de fonction)
59
Quelles sont les implications génétiques du SQTL?
- 30 % des patients ont un variant causal
- La génétique aide au diagnostic, même si l’ECG est normal
60
Quelles mesures de prévention sont prises pour le SQTL?
- Dépistage familial
- Défribrillateur si nécessaire
- Éviter l’effort intense et certains médicaments qui allongent le segment QT
- Adaptation professionnelle et port de bracelet
61
Qu’est-ce que le syndrome de Marfan (SM)?
Trouble génétique multisystémique du tissu conjonctif, causé par un dysfonctionnement de la fibrilline-1.
62
Quels systèmes sont atteints dans le syndrome de Marfan?
- Squelettique
- Oculaire
- Pulmonaire
- Cardiovasculaire
- Cutané
63
Quels sont les signes cliniques typiques du syndrome de Marfan?
- Grande taille, hyperlaxité, pectus excavatum/carinatum
- Subluxation du cristallin, luette bifide
- Anévrisme/dissection aortique
- Prolapsus mitral, pneumothorax spontané
64
Quelle est la base moléculaire du syndrome de Marfan?
Variant dans le gène FBN1 codant la fibrilline-1; souvent unique à chaque famille, parfois de novo.
65
Quelle est la confirmation génétique du diagnostic de Marfan?
Séquençage de FBN1 et identification d’un variant pathogène ou probablement pathogène.
66
Quelles sont les principales causes de mort subite cardiaque selon l’âge?
- 90 % des cas: maladie coronarienne et infarctus aigu du myocarde
- <40 ans : arythmies ou anomalies structurelle du cœur (hériditaire)
67
Quelles anomalies non-structurelles cardiaques sont associées à la mort subite?
Arythmies héréditaires (ex: SQTL)
68
Quelles anomalies structurelles sont associées à la mort subite cardiaque?
CMH
69
Quelle est la prévalence de la mort subite cardiaque?
15–20 % des décès mondiaux, dont 4 % demeurent inexpliqués.
70
Qu’est-ce qu’une autopsie moléculaire?
Analyse post-mortem de l’ADN pour identifier des gènes liés à la mort subite cardiaque.
Buts : Expliquer la cause du décès (détection ~13 %) et identifier les membres de la famille à risque
71
Qu’est-ce qu’une dyslipidémie?
Trouble fréquent du métabolisme du cholestérol entraînant des anomalies des lipides/lipoprotéines.
72
Quelles sont les trois origines possibles des dyslipidémies?
- Polygéniques ou multifactorielles
- Secondaires à une maladie chronique
- **Familiales (génétiques)**, rares et présentes dès la naissance
73
Quels sont les principaux types de dyslipidémies familiales?
- **Hypercholestérolémie familiale** (↑ LDL-C)
- **Hypertriglycéridémie / Hyperchylomicronémie familiale** (↑ TG)
Autres formes rares : déficit en LCAT, sitostérolémie, xanthomatose
74
Pourquoi identifier les individus atteints de dyslipidémies familiales?
- **Retarde les complications** cardiovasculaires
- Améliore la qualité de vie via une prise en charge précoce
75
Qu’est-ce que l’hypercholestérolémie familiale (HF)?
Maladie génétique associée à une ↑ des concentrations de LDL-C dans le sang, menant à des MCVAS précoces.
*MCVAS : maladies cardiovasculaires
athérosclérotiques*
76
Quels sont les symptômes cliniques de l’HF?
- Xanthomes tendineux (pathognomoniques)
- Xanthomes des mains, xanthélasmas (enflures jaunes sur paupières)
- Arc cornéen
77
Quels sont les quatre protéines dont les gènes sont associés à l’HF?
- Récepteur des LDLs
- Apolipoprotéine B-100
- PCSK9
- Protéine adaptatrice LDLRAP1
78
Quel est le cas particulier du Québec concernant l’HF?
Effet fondateur → prévalence jusqu’à 1/81 selon les régions, surtout chez les Canadiens français.
(larges déletions, faux-sens et, non-sens)
79
Pourquoi la génétique est-elle cruciale pour l’HF?
- Permet un diagnostic précoce
- Guide le traitement (statines, anticorps anti-PCSK9)
- Permet le dépistage familial ciblé
80
Quel est le prognostic chez les individus traités pour HF ?
- HF **hétérozygotes** : vie normale
- HF **homozygotes** : MCVAS repoussée avec traitement intensif (aphérèse : filter le plasma en retirant tous les lipides dedans)
81
Quels sont les traitements disponibles pour l’HF? Quels sont leurs objectifs?
- LDL-C < 2,5 mmol/L si sans MCVAS (diminution de 50% LDL-C)
- LDL-C < 1,8 mmol/L si avec MCVAS (+agressif)
Traitements : diète, statines, ézétimibe, inhibiteurs de PCSK9, séquestrants, aphérèse plasmatique (HFho)
82
Qu’est-ce que la CMF (hyperchylomicronémie familiale)?
Maladie génétique rare causée par perte d’activité de LPL, menant à ↑ TG à jeun (accumulation de cholymicrons).
83
Quels sont les signes cliniques de la CMF?
- TG > 10 mmol/L (accumulation de cholymicrons, sang gras), xanthomes éruptifs, lipémie rétinienne
- Douleurs abdo, pancréatites récidivantes
- Hépatosplénomégalie (foie, rate)
84
Pourquoi la CMF est-elle plus fréquente au Québec?
Effet fondateur dans certaines régions (ex : Saguenay-Lac-St-Jean) → 1/10 000 cas
85
Quel est le traitement de la CMF?
- **Diète** très faible en gras (10 g/j)
- Nouvelles thérapies géniques (coûtent hyper cher! $$$)
86
Quels variants causent la CMF (hyperchylomicronémie familiale)?
Variant bi-allélique (deux gènes différents) pathogénique dans LPL
87
Qu’est-ce que la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)?
Maladie neuromusculaire causée par un défaut de **dystrophine**, menant à une dégénérescence musculaire progressive.
*Dystrophine : protéine musculaire exprimée dans
les muscles squelettiques, lisses et cardiaques, ainsi que dans certains neurones.*
88
Quel est le mode de transmission de la DMD?
Récessif lié à l’X (affecte les garçons, les femmes sont porteuses).
89
Quels sont les signes cliniques typiques de la DMD?
- Garçons normaux jusqu’à 2 ans
- Faiblesse musculaire à 3–5 ans, chutes fréquentes
- Pseudohypertrophie des mollets, signe de Gowers
- Chaise roulante vers 12 ans
- Complications cardiaques et pulmonaires
90
Quels sont les marqueurs biologiques précoces de la DMD?
Niveaux plasmatiques de CK très élevés (10 à 100× la norme)
91
Quels types de mutations sont responsables de la DMD?
- Grandes déletions (≈ 65 %)
- Duplications (≈ 10 %)
- Petites insertions/délétions ou SNPs (≈ 25 %)
92
Pourquoi le gène DMD est-il particulier?
C’est le plus long gène humain connu.
93
Quelles méthodes sont utilisées pour le diagnostic de la DMD? Pourquoi utilise-t-on le diagnostic moléculaire plutôt qu’une biopsie musculaire pour la DMD?
- Séquençage de nouvelle génération
- Électrophorèse pour détecter délétions/duplications
- Diagnostic familial recommandé
*Diagnostic moléculaire moins invasif, nécessite seulement une prise de sang (remplace la biopsie musculaire).*
94
Qu’est-ce que la fibrose kystique (FK)?
Maladie autosomique récessive la plus fréquente et fatale chez les caucasiens. Affecte les systèmes pulmonaire, digestif et reproductif.
95
Quel est le mécanisme moléculaire de la FK?
Dysfonctionnement du canal chlore CFTR → mucus devient épais, visqueux et accumulé dans les voies respiratoires et digestives.
96
Quels sont les symptômes cliniques de la FK?
- **Troubles respiratoires** : toux, infections, dyspnée
- **Stéatorrhée**, malabsorption des graisses et protéines
- **Diabète** lié à l’atteinte pancréatique
- Iléus méconial, maladies biliaires, **infertilité**
97
Quelles sont les classes de mutations du gène CFTR?
I : pas de protéine
II : défaut de trafic
III : pas de fonction
IV : fonction réduite
V : moins de protéine
VI : moins stable
Variant ΔF508 : délétion de 3 nucléotides → perte d’un Phe, le + commun chez les caucasiens.
98
Quels sont les tests utilisés pour la FK? Quel est l’impact de la génétique sur le traitement de la FK?
- Test de confirmation (diagnostic)
- Test de porteur (dépistage pré-natal ou néonatal)
Amélioration de l’espérance et la qualité de vie grâce à des thérapies ciblées (modulateurs CFTR, antibiotiques, enzymes...)
99
Qu’est-ce que la pharmacogénétique?
Étude de la réponse d’un patient aux médicaments selon son profil génétique.
Objectif : Ajuster la dose ou le type de médicament pour :
- éviter les effets secondaires
- améliorer la réponse au traitement
100
Quels médicaments sont concernés par la pharmacogénétique?
- Anti-plaquettaires : clopidogrel, warfarine
- Anti-arythmiques : bêtabloquants, inhibiteurs de canaux sodiques
101
Qu’est-ce que le dépistage pangénomique?
Prédiction du risque de maladie par génotypage de milliers de variants dans l’ADN.
102
Quelles maladies peuvent être ciblées par le dépistage pangénomique?
Maladie coronarienne, fibrillation auriculaire, cancer du sein, diabète de type 2, maladies inflammatoires intestinales
103
Quelle est la prévalence et la transmission ?
- **CMH** : 1/500 à 1/200 (0,2 à 0,5 %); autosomique dominante
- **SQTL** : 1/3000 à 1/2000 (+ fréquent que CMH); autosomique dominante
- **SM** : 1/10 000 à 1/5 000 (rare); autosomique dominante
- **HF** : he (1/250), ho (1/160 000 à 1/300 000, rare et sévère); **LDLR, APOB, PCSK9** (autosomique semi-dominant) : 1 allèle muté → phénotype intermédiaire (HFhe), 2 allèles mutés → phénotype sévère (HFho); **LDLRAP1** (autosomique récessif) : 2 allèles mutés → maladie (HFho), 1 allèle muté → asymptomatique
- **CMF** : 1/1000000 (rare!); autosomique récessive
- **FK** : 1/2000-3000 caucasiens (vs 1/15000-30000 afro et asio-américains); autosomique récessive
104
Quelles sont les étapes administratives d’une analyse génétique?
- Requête d’analyse
- Consentement écrit
- Conservation des enregistrements
- Banquage des échantillons
- Système informatique spécialisé en génétique
105
Qu’est-ce que le flux unidirectionnel en laboratoire?
Mouvement de l’échantillon dans un sens unique : Préparation → Extraction → Amplification
Évite la contamination croisée
106
Différences entre système fermé et ouvert en génétique moléculaire?
- **Fermé** (rare) : automatisé, pas de contact avec les réactifs, pas de circuit requis
- **Ouvert** : amplification manuelle, risque de contamination → nécessite circuit unidirectionnel
107
Quelles précautions minimisent les contaminations en labo de génétique?
- **Centrifuger** les tubes avant de les ouvrir (minutieusement)
- Embouts de pipettes avec **filtres**
- **Refermer** chaque échantillon avant d'en ouvrir un autre
- **Aliquoter** les réactifs
- Port de **gants**
- **Flux directionnel** respecté
- Ajouter **ADNg** en dernier (préparer et ditribuer mélange réactionnel avant)
- **Ergonomie du poste de travail !!!**
108
Quand on veut implanter un test de diagnostic, il faut :
↳ bcp d'étapes de validation (sensibilité, spécificité, reproductibilité,(Q)
↳ demander validation du ministère de SSC
Matériel : ADNg acheté aux US, hautement caractérisé
109
Qu’est-ce que le matériel de référence en biologie moléculaire?
- **ADNg de lignées cellulaires contrôlées (ex : Corriel)** : séquencés, stables, bien caractérisés, génomes disponibles publiquement
- Utile pour la validation et le **contrôle de qualité**
110
Quels sont les types de contrôle de qualité en génétique?
- **Interne** : positif (ADN faible), négatif (aucun ADN)
- **Externe** : CAP, GenQA, EQMN...
111
Comment les contrôles externes doivent-ils être traités?
Comme des échantillons patients, avec les mêmes procédures.
