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2052 > 3. toxicité moléculaire > Flashcards

3. toxicité moléculaire Flashcards

1
Q

V ou F : les effets toxiques ont un grand éventail de puissance

A

V

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Q

exemples de tests faits dans les études non cliniques

A
  • criblage in silico
  • mutagénicité
  • cytotox
  • immunotox
  • hépatotox
  • embryotox
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Q

quels sont les objectifs dans la gestion du risque selon le stade de développement

A
  • identifier/éliminer risques (maximiser la sensibilité et minimiser les faux - de tox)
  • évaluer le risque (maximiser la spécificité et minimiser les faux + de tox)
  • gérer/encadrer le risque (maximiser le pouvoir prédicitf)
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4
Q

expliquer une source de tox par pharmacophores

A

interaction du produit chimique avec son récepteur

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5
Q

expliquer le mécanisme de tox via la cible primaire

A
  • extension de l’effet thérapeutique désiré
  • dépend de la dose
  • prévisibles (études non-cliniques et clinique)
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6
Q

quel mécanisme de tox est responsable du 2/3 des effets indésirables?

A

via cible primaire

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7
Q

quels sont les indices d’un mécanisme via cible primaire?

A
  • EI obtenu avec des molécules de mm classe thérapeutique mais structurellement différentes
  • corrélation entre puissance qui donne effet thérapeutique et puissance qui donne effet indésirable
  • ø EI chez animal KO sans la cible primaire
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8
Q

solution pour le mécanisme de tox via la cible primaire

A

optimisation chimique ou formulation (via ADME)

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9
Q

expliquer le mécanisme de tox via la cible secondaire

A
  • ø relié au mécanisme d’action primaire
  • prévisible si on connait le mécanisme
  • effet dépend de la dose
  • manque de sélectivité de la molécule ou métabolite
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10
Q

quels sont les indices d’un mécanisme via cible secondaire?

A
  • EI obtenu avec analogue structurel inactif sur la cible primaire
  • ø corrélation entre puissance qui donne effet thérapeutique et puissance qui donne effet indésirable
  • EI mm si animal KO de la cible primaire
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11
Q

solution pour le mécanisme de tox via la cible secondaire

A
  • optimisation de la sélectivité : analogue structurel
  • optimisation ADME : analogue structurel ou formulation
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12
Q

expliquer le mécanisme de tox via toxicophores

A
  • mécanisme d’action indep d’une cible particulière (formation d’adduits, SO)
  • effets variables
  • prop à l’exposition (dose x temps)
  • non prop à l’expo
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13
Q

exemples de tox proportionnels à l’expo

A
  • génotox (mutations, cancer)
  • altération act protéique, SO, fluidité
  • hémolyse, phopholipidose, apoptose, nécrose, défaillance organique
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14
Q

exemples de tox non proportionnels à l’expo

A
  • mutation (assez pour causer effet génotox causant le cancer)
  • rx hypersensiblité (formation haptène et activation de immunité ¢)
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15
Q

expliquer cmt les cations amphiphatiques peuvent causer la toxicité

A

accumulation de cations amphipatique –> accumulation de phospholopides –> formation de corps lamellaires = dysfct ¢, apoptose, fibrose, inflammation

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16
Q

expliquer le ion trapping

A

cations amphiphatiques (un côté hydrophobe et un autre polaire) s’accumulent dans endosomes (entre mais peuvent pas sortir)

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17
Q

à quoi peut mener les phospholipidoses lorsque combinés à l’amiodarone (antiarythmique)?

A

fibrose pulmonaire et hépatique irréversible

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18
Q

quel type de génotox nous intéresse le + ?

A

lésions primaires de l’ADN (adduits à ADN, pontage ADN-protéines, pontage intra-interbrins, cassures sb)

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19
Q

à quoi sert le test ames?

A

détecter les effets mutagènes en général et des mutations ponctuelles en particulier (substitution, addition, délétion de paires de base)

**basically voir la pouvoir mutagène d’une substance

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20
Q

à quoi sert la partie S2(R1) du ICH?

A
  • but : évaluer le potentiel de causer des dommages à l’ADN (BM d’un potentiel cancérigène/mutagène)
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21
Q

nommer les études effectuées dans ICH S2(R1)

A

études standards :
- test bactérien de mutation inverse
- test de mutation de ¢ de mammifères in vitro
- test ¢ hépatopoiétiques chez le rongeur in vivo

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22
Q

décrire le test de Ames

A

1- on utilise bactéries mutantes incapables de produire l’histidine (Salmonella ou E.coli)
2 - on combine avec substance à tester
3 - substance avec pouvoir mutagène va réacquérir la fct de produire histamine et les bactéries vont se développer
4 - subsance non mutagène n’auront pas de développement de bactéries

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23
Q

nommer les particularités des lignées de bactéries dans le test de Ames

A

chaque lignée est :
- incapable de produire de l’histamine
- déficiente en système de réparation (aug sensibilité)
- déficiente en gènes de synthèse de liposaccharides (aug perméabilité membranaire)

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24
Q

test de Ames : procaryote ou eucaryote? en quoi le types d’espèce est pertinent?

A
  • procaryote
  • haploide ( 1copie de gène) donc ø de backup si activé/inhibé
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25
Q

avantages du test Ames

A
  • bon test de 1re ligne qui détecte les agents mutagènes (potentiellement cancérigène)
  • facile à exécuter, peu $, rapide
  • haute sensiblité (peu de faux - )
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26
Q

limites du test ames

A
  • ¢ procaryotes
  • faible spécificité (plusieurs faux + ) : présence d’histidine dans échantillons bio et nitrates
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27
Q

nommer les tests recommandés pour évaluer la génotox dans les ¢ de mammifères

A
  • test de mutation du gène tk chez le lymphome L5178Y de souris
  • test in vitro abérration chromosomique en métaphase
  • test des micronoyaux in vitro (ou in vivo)
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28
Q

expliquer le test de mutation du gène tk chez le lymphome L5178Y de souris

A
  • ¢ de lymphome de souris ont 1 copie de thymidine kinase
  • tk impliqué dans la réplication de l’ADN et est inhibé par TFT (entraîne arrêt de réplication et mort ¢)
  • mutation du gène tk permettrait aux ¢ de croitre en présence de TFT
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29
Q

expliquer cmt le taux de croissance détermine le type de mutation dans le test de lymphome de souris

A
  • mutation ponctuelle : perte de fct TK et aug du taux de croissance ¢ (protection contre TFT)
  • bris chromosomique/perte de fct pour bcp de gène : réduction du taux de croissance
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30
Q

expliquer ce qu’est la synthèse d’ADN non programmée

A

reconnaissance de mutations déclenche l’activation de mécanismes d’excision - réparation d’ADN et nécessite la synthèse d’ADN

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31
Q

synthèse ADN non programmée : que faut-il détecter et pourquoi?

A

il faut détecter l’incorporation de thymidine dans le noyau pcq il est marqueur de synthèse d’ADN

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32
Q

synthèse ADN non programmée : qu’est-il important de distinguer?

A

distinguer les noyaux en synthèse non réplicative des noyaux en phase S

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33
Q

que mesure-t-on dans le test de mutation du gène tk chez le lymphome L5178Y de souris

A

le nbr de ¢ (reflète la réplication d’ADN)

34
Q

expliquer le test in vitro d’aberration chromosomique en métaphase

A
  • on incube le composé à l’étude et un extrait de foie
  • on arrête l’incubation en métaphase et on lyse les ¢ par choc osmotique
  • on utilise les chromosomes pour l’exam
35
Q

que mesure-t-on dans le test in vitro d’aberration chromosomique en métaphase

A

% de ¢ avec bris de chromosomes (on compte pas les fragments de chromosomes mais les noyaux qui ont les aberrations chromosomiques)

36
Q

que sont des micronoyaux ?

A

morceaux de chromosomes pas inclus dans le matériel génomique des ¢ filles pdt division ¢

37
Q

expliquer le test des micronoyaux in vitro

A
  • on incube le composé à l’étude avec un extrait de foie
  • présence de micronoyaux = génotox (bris chromosomique)
38
Q

que mesure-t-on dans le test des micronoyaux in vitro

A

% de ¢ avec micronoyaux

39
Q

cmt différencier une ¢ avec micronoyaux et ¢ en apoptose

A

le noyau sera en fragmentation

40
Q

le test des micronoyaux peut-il se faire in vivo? si oui cmt?

A

oui, les rats vont être traités avec plusieurs admin et on va prélever leur sang pour observer la présence de micronuclei (signe de génotox, bris chromosomique)

41
Q

que mesure-t-on dans le test des micronoyaux in vivo?

A

% de leuco¢ ou GR positifs

42
Q

nommer les types de tests de génotox

A
  • lésions primaires : test de comètes
  • mutagènes : test Ames
  • clastogènes (chromosomiques) : micronoyaux
  • aneugènes : micronoyaux
43
Q

types de mécanismes cancérigènes

A
  • génotoxiques directs
  • génotoxiques indirects
44
Q

exemples de processus génotoxiques directs

A
  • mutagènes
  • clastogènes
  • SO chronique
  • méthylation ADN –> modif épigénétiques
45
Q

exemples de processus génotoxiques indirects

A
  • inflammation chronique
  • troubles endocriniens
  • immunosuppression
  • acétylation d’histones
  • SO chronique
46
Q

fonctions du SO

A
  • bénéfique : signalisation ¢
  • néfaste : excès d’espèces réactive d’oxygène ou baisse de défenses antioxydantes
47
Q

sources de SO

A
  • endogènes (mitochondries, enzymes cytoplasmiques/membranaires)
  • exogènes (med, environnement)
48
Q

expliquer le mécanisme des rx radicalaires

A
  • initiation (clivage du lien covalent)
  • propagation
  • terminaison ( rencontre de 2 radicaux)
49
Q

expliquer le cycle de bilirubine dans la défense antioxydante

A
  • le cycle de la bilirubine roule quand on détoxifie le SO
  • biliverdin converti en bilirubin par biliverdin reductase et consomme NADPH
  • la molécule suicidaire est régénérée en utilisant la NADPH
50
Q

expliquer le cycle du glutathion dans la défense antioxydante

A
  • GSH transformée en GS-SG par la glutathione peroxidase
  • GS-SG convertie en GSH par la glutathion réductase qui utilise la NADPH
51
Q

quel est l’élément essentiel dans la détoxification du SO?

A

NADPH

52
Q

nommer des enzymes détoxifiant le SO

A
  • SOD : conversion du O2 en H2O2
  • catalase : conversion du H2O2 en H2O
    (la regénérescence des espèces oxydées consomment d NADPH)
53
Q

sur quoi joue les niveaux de NADPH?

A

vie de la ¢ :
- croissance
- apoptose
- mécanisme pro-infl

54
Q

quelles sont les réponses au SO selon l’exposition?

A
  • faible SO (lipid peroxidation) : antioxydant (BON) –> survie
  • moyen SO : induction de mort programmée –> apoptose
  • fort SO : nécrose (+ inflammatoire)
55
Q

effet de l’entrainement sur le SO et l’impact de la prise de vitamine (C, E) qui sont des antioxydants

A
  • entrainement aug sensibilité à insuline, effet antioxydant
  • prise de vitamines prévient ces effets bénéfiques de l’entrainement
56
Q

quel est le but de l’étude du SO avec l’entrainement et la prise de vitamines?

A
  • faut distinguer le SO transitoire et chronique
  • transitoire = bénéfique
  • chronique = néfaste
57
Q

Les gr thiols ont un rôle important dans quoi?

A

ils agissent comme senseurs de l’équilibre redox

58
Q

expliquer cmt le SO peut affecter les protéines

A
  • synthèse (SO qui affecte les FT peut arrêter la synthèse)
  • fct (oxydation modifie la fct des protéines ou ses co-facteurs qui sont oxydo-sensible)
  • stabilité (aug 1/2 vie en diminuant la capacité des protéasomes à éliminer les protéines)
59
Q

expliquer cmt le KEAP1/NRF2 peut induire les gènes sensibles à l’équilibre redox

A
  • dans son état réduit (normal), protéine KEAP1 maintient FT NRF2 dans le cytoplasme –> favorise courte 1/2 vie par ubiquitination
  • oxydation de KEAP1 libère NRF2 qui migre au noyau, interagit avec protéine MAF et augmente l’expression d’enzyme de phase II et de gènes d’adaptation au SO
60
Q

en quoi KEAP1/NRF2 est un test utile?

A

utile pour le dével d’un test de détection des composés électrophiles (pcq ils oxydent KEAP1)

61
Q

expliquer la toxicité des anthracyclines

A

1- ils consomment du NADPH (qui est normalement utilisé pour contrer le SO)
2- ils utilisent le NADPH pour générer du SO –> apoptose dans cardiomyo¢

62
Q

qu’est-ce que l’anthracycline?

A

agent intercalant qui perturbe la réplication d’ADN, utilisé en cancer

63
Q

pk les anthracyclines risquent de former des radicaux?

A

pcq leur structure possède bcp d’électrons délocalisés qui risquent de consommer du NADPH, ce qui formerait des radicaux

64
Q

V ou F : il existe des test réglementaire pour évaluer le potentiel pro-oxydant d’une molécule

A

F

65
Q

cmt se manifeste le SO?

A

par des signes fonctionnels ou histologiques :
- inflammation
- fibrose
- apoptose
- défaillance organique

66
Q

ou se trouvent bcp de toxicophores?

A

dans le fois pcq contient la majorité des cyp450

67
Q

cmt se fait la bioactivation des toxicophores?

A

par oxydation, réduction ou conjugaison de groupement susceptibles

68
Q

cmt l’attaque des groupements nucléophiles impact le glutathion?

A

mène à l’inactivation et l’élimination de l’électrophile

69
Q

cmt l’attaque des groupements nucléophiles impact les acides nucléiques ?

A

génotox

70
Q

cmt l’attaque des groupements nucléophiles impact les AA et protéines?

A
  • altère fct pouvant mener à apoptose/nécrose (effet dose-rep)
  • formation de conjugué métabolite-protéine déclenchant une rx immunitaire (indep de la dose)
71
Q

V ou F : on peut faire des tests pour mesurer la bioactivation des toxicophores chez les modèles animaux

A

F

72
Q

déf électrophile

A

atome, ion ou molécule déficient en électron, ayant une affinité pour les paires d’électrons et susceptible de former un lien avec BASE ou NUCLÉOPHILE

73
Q

déf nucléophile

A

atome, ion ou molécule ayant une paire d’électrons susceptible d’être donné en formant un lien covalent avec un ELECTROPHILE

74
Q

exemples de nucléophiles

A
  • SH de cystéine ou méthionine
  • NH2, NH de Lys, Arg, His
  • gr aminés des bases purines
  • oxygène des purines et pyrimidine
75
Q

exemples de électrophiles

A
  • lienc carbonyl non saturés
  • époxydes
76
Q

cmt l’epoxide affecte la tox du carbamazepine?

A

augmente sa toxicité et peut entrainer l’urticaire, la nécrose hépatique et la tératogénicité

77
Q

à quoi sert la GSH dans le métabolisme du tylenol et qu’arrive-t-il en cas de déplétion?

A
  • métab de phase 1 produit le NAPQI qui est neutralisé par la GSH
  • déplétion = hépatotox
78
Q

quels sont les effets de la consommation d’alcool sur la tox du tylenol?

A

la tox augmente car les 2 sont métabolisés par CYP2E1
- alcool occupe 2E1 (tylenol = victime)
- métabolisme du tylenol diminue
- niveaux de NAPQI aug

79
Q

cmt les quinone imines peuvent produire de la tox?

A

lorsque oxydé, génère SO et peut mener à hépatotox et agranulocytose

80
Q

V ou F : oxydation peut être causée par les neutrophiles

A

V, ceux-ci peuvent relâcher des espèces réactives

81
Q

cmt le corps peut créer une rx d’hypersensibilité aux meds?

A

peut avoir formation de haptènes qui est reconnu comme du non soi ce qui déclencherait une rx immun

82
Q

DILI est un acronyme pour quoi?

A

drug induced liver injury, donc med qui peut causer hépatotox (tylenol)

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