5. Autakoidy - 2 Flashcards
(50 cards)
1
Q
Prekursor NO
A
L-arginina -> L-cytrulina + NO
2
Q
Działanie cGMP [4]
A
- wazodylatacja
- hamowanie agregacji płytek
- regulacja mm. gładkiej
- regulacja odp. imm.
3
Q
Niedobór NO - w jakich stanach chorobowych?
A
- nadciśnienie tętnicze
- rzucawka okołoporodowa
- nadciśnienie płucne
- miażdżyca
- zaburzenia erekcji
4
Q
Nadmiar NO - w jakich stanach chorobowych?
A
- wstrząs endotoksyczny (reakcja na LPS)
- padaczka
- pourazowe uszkodzenie OUN
- degeneracja siatkówki
- RZS
5
Q
Kofaktory dla NOS [4]
A
- NADPH
- FAD
- tetrahydrobiopteryna BH4
- FMN
+ O2 !
6
Q
NOS-1
A
nNOS (neuronalna)
- konstytutywna
- produkuje niewielkie ilości NO
- aktywacja przez wzrost [Ca2+]i
- neurotransmisja w OUN
- neurony nitrergiczne np. w ciałach jamistych
7
Q
NOS-2
A
iNOS (indukowalna)
- powstaje de novo
- makrofagi i kom. mm. gładkich
- duże ilości NO
- ekspresja indukowalna przez TNF-a, IL-1 i LPS
- rola w reakcjach zapalnych
8
Q
NOS-3
A
eNOS (endotelialna)
- konstytutywna
- kom. śb. naczyń
- małe ilości NO
- aktywacja przez wzrost [Ca2+]i
- regulacja stanu napięcia naczyń krwionośnych
9
Q
Inhibitory eNOS
A
KAWEOLINA 1: hamuje aktywność eNOS
KALMODULINA: odłącza kaweolinę 1 od eNOS pod wpływem Ca2+
Asymetryczna dimetyloarginina (ADMA): endogenny kompetytywny inhibitor eNOS; wzrost ADMA - czynnik ryzyka miażdżycy
10
Q
Przenoszenie NO na odległość
A
- przez hemoglobinę
- powinowactwo hemu do NO 10tys. razy większe niż do tlenu
- odwracalne przyłączenie do Hb przez cysteinowe grupy siarczkowe: S-NITROZOhemoglobina
11
Q
Mechanizm działania NO
A
Kowalencyjne wiązanie się NO z grupą hemową CYKLAZY GUANYLOWEJ: wzrost aktywności i wzrost cGMP
(utworzenie 6. wiązania koordynacyjnego Fe2+ w pierścieniu hemu wymusza zmianę konformacji)
12
Q
Wzrost cGMP - mechanizm rozkurczu mm. gładkiej naczyń
A
Aktywacja kinazy białkowej G:
- stymulacja fosfatazy łańcuchów lekkich miozyny i ich defosforylacja
- hamowanie mobilizacji Ca2+ z SER przez blokadę receptorów dla IP3
- transport Ca2+ z komórki na zewnątrz
13
Q
Działanie leków kardiologicznych zw. z NO
A
- nie utlenianie, a redukcja azotu (azotanów - biotranformacja leku)
- dawca NO: S-NITROZOTIOL
14
Q
Bezpośredni donorzy NO [2]
A
MOLSYDOMINA
NITROPRUSYDEK SODU
15
Q
MOLSYDOMINA
A
[Bezpośredni donor NO]
- zabobieganie bólom wieńcowym w okresie przerwy w podawaniu azotanów zapobieganie tolerancji)
- prolek -> SIN-1 -> SIN-1A -> odszczepienie NO
- niepotrzebne enzymy ani kofaktory
16
Q
NITROPRUSYDEK SODU
A
[Bezpośredni donor NO]
- szybkie obniżanie CTK w przełomie nadciśnieniowym
- rozkłada się na świetle
DN: nudności, wymioty, kurcze mięśni, zatrucie cyjankami i rodankami
17
Q
TLENEK AZOTU (lek)
A
- terapia nadciśnienia płucnego (zwłaszcza u dzieci)
- ARDS
18
Q
ARGININA
A
[donor NO]
- chromanie przestankowe KD
- w objawach rzucawki okołoporodowej
19
Q
Selektywne inhibitory fosfodiesterazy typu 5 [4]
A
(PDE5 rozkłada cGMP)
SYLDENAFIL (Viagra)
TADALAFIL
WARDENAFIL
AWANAFIL
- podobne do cGMP
- też leczenie nadciśnienia płucnego
20
Q
Substancje prod. przez ŚB zapobiegające agregacji płytek i krzepnięciu krwi [6]
A
- NO
- PGI2
- t-PA
- ADP-aza (CD39)
- TFPI (inhibitor ścieżki krzepnięcia aktywowanej przez czynnik tkankowy)
- TROMBOMODULINA (przez akt. białka C zmienia trombinę z prozakrzepowej na PRZECIWzakrzepową)
21
Q
Oksygenaza hemowa HO
A
rozkład hemu:
- CO
- BILIWERDYNA przekształcana do bilirubiny
- uwalniane Fe2+
- wolny hem - toksyczny
22
Q
Izoforma HO-1
A
- 3 razy większa aktywność niż HO-2
- indukowalna
- gł. tkanki syntezy i rozpadu RBC; ale indukcja może być wszędzie w odp. na stres komórkowy
23
Q
Izoforma HO-2
A
- 3 razy mniejsza aktywność niż HO-1
- konstytutywna
- największe stężenie: jądra, mózg (neurony i glej), wątroba, ściana jelit i naczyń krw. (śb. i mm gładkie)
24
Q
Molekularne cele CO
A
- hem hemoprotein (reg. aktywności COX, NOS, katalazy, GC)
- His niektórych białek (np. kanałów potasowych BK-Ca)
25
CO - działanie [8]
- prawie wszystkie stuktury OUN i ObUN
- reg. funkcji osi podwzgórze-przysadka
- kontrola rytmu dobowego
- przewodzenie bólu
- termoregulacja
- uczenie się i zapamiętywanie
- transmisja NANC (ejakulacja; perystaltyka pp)
- naczyniorozkurczowy (stym. GC)
26
Wytwarzanie H2S - 2 enzymy
Beta-SYNTAZA CYSTATIONINY
(mózg; H2S z cysteiny)
Gamma-LIAZA CYSTATIONINY
(ukł. krążenia; H2S z cystyny)
27
H2S - działanie
UN: neuromodulator
- wzmaga transmisję zależną od rec. NMDA
- zjawisko uczenia i plastyczności
- zwiększenie aktywności SOD (neuroprotekcja) i zredukowanego glutationu w kom.
Ukł. krążenia:
- rozkurcz mm. gładkich naczyń (otwieranie ATPzal. kanałów K+)
- wzmaga naczyniorozkurczowe działanie NO
28
PAF - synteza
- konstytutywnie: płytki krwi, kom. zapalne, śb. i nerwowe
- w mniejszych ilościach de novo: OUN, nerki
Szlak remodelingu błon lipidowych:
- w reakcji zapalnej
- odłączenie przez PLA2 kw. tł. z pozycji 2 od Acylo_PAF
- Lizo-PAF acetylowany do PAF (acetylotransferaza)
- może być sprzęgnięty z syntezą eikozanoidów
29
PAF - właściwości biologiczne
- niezwykle silny, stężenia <10^-11M
| - rec. błonowy sprzężony z białkiem Gq: kom. imm., płytki, śb. mm. gładkie, nabłonek oskrzeli, pp, kom. nerwowe
30
PAF - działanie [7]
- aktywacja i agregacja płytek
- pobudzenie kom. zapalnych; chemotaksja leukocytów
- rozkurcz mm. gładkich naczyń; pobudzenie zapalne śb. i wzrost jego przepuszczalności
- skurcz mm. gł. oskrzeli; akt. zapalna
- skurcz mm. gł. pp; akt. zapalna
- skurcz macicy
- neurotransmisja w OUN
31
Antagoniści rec. dla PAF [3+2]
APAFANT
BEPAFANT
LEKSYPAFANT
(Potencjalne leki p/astmatyczne i na chorobę zapalną jel. grubego)
Gingkolidy
RUPATADYNA (p/alergiczny blokuje H1)
32
Inhibitory PLA2 [1+2]
Glikokortykosteroidy (indukcja LIPOKORTYNY)
DARAPLADIB
- inh. PLA2 zw. z lipoproteinami osocza
- w modelach zwierzęcych działanie p/miażdżycowe
MONOALID
- próby kliniczne na leczenie łuszczycy
33
Eikozanoidy - szlaki powstawania
Enzymatyczne:
1. Syntaz prostaglandyn H PGHS (cyklooksygenaz COX)
2. Lipooksygenaz
3. Hydroksylaz i epoksygenaz cyt P450
Nieenzymatyczne -> izoprostany
34
Transcellularny metabolizm eikozanoidów - przykłady
- kom. śb. i płytki z LTA4 wytwarzają LTC4
| - RBC i limfocyty T z LTA4 - LTB4
35
PGHS-1 (COX-1) + inhibitory [2]
- konstytutywna; wzrost ekspresji - cytokiny, endotoksyny
- akt. zal. od [Ca2+]i
- wymaga nadtlenków lipidów (peroxide tone)
- akt: NO
- ham.: CO, niedobór hemu
- nie ma bezpośredn. hamowania przez GKS!
- większość tkanek, gł. śluzówka żołądka i płytki
Inhibitory:
KWAS ACETYLOSALICYLOWY
INDOMETACYNA
36
PGHS-2 (COX-2) + inhibitory [5]
- indukowalna; odp. na cytokiny, endotoksynę i czynn. prozapalne
- może być konstytutywnie: nerki, śb naczyń, mózg, nabł. oskrzeli i jądrach
- akt. nie zależy od [Ca2+]i!
- akt.: NO
- ham.: CO, niedobór hemu, GKS!
```
Selektywne inhibitory:
ROFEKOKSYB
WALDEKOKSYB
ETORYKOKSYB
LUMIRAKOKSYB
CELEKOKSYB
```
37
Produkty szlaku PGHS
Prostanoidy:
1. Prostaglandyny (PGD2, PGE2, PGF2alfa)
2. Prostacyklina (PGI2)
3. Tromboksan (TXA2)
38
Produkty szlaku lipooksygenaz
1. Leukotrieny
2. Lipoksyny
3. Hepoksyliny
4. Niektóre HETEs (kwasy hydroksy-eikoza-tetraenowe)
39
Produkty szlaku
- hydrooksygenaz
- epoksygenaz
cyt. P450
- Niektóre HETEs (kw. hydroksy-eikoza-tetraenowe), DHETs (kwasy dihydroksy-eikoza-tetraenowe)
- EETs (kwasy epoksy-eikoza-tetraenowe)
40
Szlak lipooksygenaz
- przemiana AA pod wpływem 5-, 12- oraz 15-lipooksygenaz (LOX)
- poprzez etap kwasów hydro-peroksy-eikozatetraenowych HPETEs
- 5-LOX wymaga białka FLAP (aktywowane przez wzrost [Ca2+]i)
41
Leukotrieny cysteinylowe
Sulfido-leukotrieny / peptydo-leukotrieny:
LTC4, LTD4, LTE4
- Swoiste receptory CysLT1-2
(nienależący tu LTB4 - rec. BLT1-2)
42
Leukotrieny dominująco wytwarzane przez poszczególne kom. odpornościowe
Eozynofile, mastocyty: LTC4
| Neutrofile, monocyty, makrofagi: LTB4
43
Lipoksyny
- Metabolizowanie LTA4 przez 12-LOX do LXA4, LXB4
- Gł. w płytkach krwi
- Silne działanie p/zapalne i immunomodulujące
- Mogą brać udział w mechanizmach ustępowania reakcji zapalnej
44
ATL: aspirin-triggered lipoxines
15-epi-LXA4, 15-epi-LXB4
- acetylacja COX-2 przez KWAS ACETYLOSALICYLOWY
- acetylowana COX-2 przekształca AA do ATL
- bardziej odporne na rozkład, działają dłużej niż zwykłe lipoksyny
(COX-1 nie podlega takiej zmianie)
45
Szlak epoksygenaz
EETs i DHETs mogą wchodzić w skład fosfolipidów błonowych
- regulacja funkcji nerek (20-HETE)
- EETs - p/zapalne
- w śb. otwierają kanał potasowy, utożsamiane z EDHF
- rozkład przez hydroksylazy epoksydowe
- inhibitory: np. AUDA (nowe leki p/zapalne?)
46
Izoprostany
- nieenzymatyczna przemiana AA
- peroksydacja AA w stresie oksydacyjnym przez ROS
- silnie kurczą naczynia
- prekursory zmian miażdżycowych (mogą pobudzać rec. dla TXA2)
47
PGE1 + analogi [5]
ALPROSTADYL
```
ENIZOPROST
GEMEPROST
LIMAPROST
MIZOPROSTOL
ORNOPROSTYL
```
48
PGE2 + analogi [5]
DINOPROSTON
```
ARBAPROSTYL
ENPROSTYL
METENOPROST
SULPROSTON
TRYMPROSTYL
```
49
PGF2alfa + analogi [6]
DINOPROST
```
KARBOPROST
KLOPROSTENOL
FLUPROSTENOL
LATANOPROST
BIMATOPROST
TRAWOPROST
```
50
PGI2 + analogi [4]
EPOPROSTENOL
BERAPROST
ILOPROST
TREPROSTYNIL
CYPROSTEN
