Chimie des anxiolytiques, sédatifs et hypnotiques Flashcards
Quelles sont les 2 familles de récepteurs du GABA?
► GABAA est responsable de l’effet sédatif, hypnotique et anticonvulsivant au niveau du SNC *a plusieurs sites différents de liaison au récepteur du (e.g. GABA, éthanol, benzodiazépines, barbituriques). ► GABAB est responsable de l’effet relaxant musculaire.
Relations structure-activité des benzodiazépines
► 1 : l’azote est nécessaire à l’activité, mais une substitution par un groupement alkyle (R) sur l’azote n’est pas essentielle
► 2 : Le groupement carbonyle ou une double liaison C=N sont nécessaires pour l’activité maximale.
► 3 : L’addition d’un OH a peu d’effet sur l’activité intrinsèque, mais ↑ ++ l’hydrosolubilité et influence ++ l’élimination. L’addition de groupements alkyles ↓ l’activité.
► 4 : La saturation de la double liaison (C=N) ↓ l’activité mais peut être substituée par un carbonyle (C=O ex. : clobazam).
► 5 : Un groupement aromatique ↑ l’activité. Sa substitution en position 2’ ou 6’ (ortho) avec des groupements électroattracteurs produit des dérivés plus actifs, alors que sa substitution en position para (4’) ↓ l’activité.
► 6 : ne doit pas être substituée, sinon inactif.
► 7 : Groupement électroattracteur (halogène ou NO2) ↑ ++ l’activité. Le cycle aromatique est essentiel à l’activité.
► 8 : ne doit pas être substituée, sinon inactif.
► 9 : ne doit pas être substituée, sinon inactif.
Identifier cette benzodiazépine
Chlordiazépoxide (LibriumMD)
- 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
- premier produit commercialisé.
- Ce n’est pas une benzodiazépine mais il est métabolisé en desméthyldiazépam, dont la structure est très semblable au diazépam, avec un amine secondaire plutôt que tertiaire
Identifier cette benzodiazépine
Diazépam (ValiumMD)
- 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
Identifier cette benzodiazépine
Flurazépam (DalmaneMD)
- 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
► N-désalkylé par le CYP3A4
Identifier cette benzodiazépine
Chlorazépate (TranxèneMD)
- 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
► rapidement décarboxylé (-CO2) dans l’estomac en desméthyldiazépam (comme le Chlordiazépoxide LibriumMD), dont la structure est très semblable au diazépam, avec un amine secondaire plutôt que tertiaire
► seul à ne pas avoir d’activité intrinsèque : le clorazépate n’est donc pas absorbé, c’est plutôt le desméthyldiazépam
Identifier cette benzodiazépine
Nitrazépam (MogadonMD)
- 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
- structure très semblable au clonazépam, mais qui n’a pas un Cl
Identifier cette benzodiazépine
Bromazépam (LectopamMD)
- 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
Identifier cette benzodiazépine
Clonazépam (RivotrilMD)
- 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
- structure très semblable au nitrazépam, avec un Cl supplémentaire
Identifier cette benzodiazépine
Oxazépam (SéraxMD)
- 2ème série : les dérivés hydroxylés en position 3
- distinction avec les autres : amine secondaire
Identifier cette benzodiazépine
Lorazépam (AtivanMD)
- 2ème série : les dérivés hydroxylés en position 3
- distinction avec les autres : amine secondaire + Cl
Identifier cette benzodiazépine
Temazépam (RestorilMD)
- 2ème série : les dérivés hydroxylés en position 3
- distinction avec les autres : amine tertiaire
► déméthylé en oxazépam (amine secondaire)
Différences entre la 1ère, 2e et 3e série de benzodiazépines
1ère série = Chlordiazépoxide, Diazépam, Flurazépam, Chlorazépate, Nitrazépam, Clonazépam, Bromazépam
► Absorption orale rapide et complète (sauf clorazépate) due à leur plus grande liposolubilité.
► Biotransformation par le P450 (N-désalkylation, hydroxylation) en un ou plusieurs métabolites actifs.
2ème série = Oxazépam, Lorazépam et Temazépam
► Absorption orale plus lente et plus hydrosolubles.
► Biotransformation par conjugaison de l’hydroxyle en position 3 à l’acide glucuronique. = Absence d’interaction médicamenteuse impliquant le système du cytochrome P-450. 3e série (-lam) = Alprazolam, Triazolam, Midazolam
► Absorption orale rapide et complète.
► Biotransformés par le P450 (hydroxylation du méthyl) en métabolites actifs.
Identifier cette benzodiazépine
Alprazolam (XanaxMD)
- 3ème série : dérivés triclycliques
► Cycle triazole (comme le triazolam, mais se distingue car pas de Cl)
Identifier cette benzodiazépine
Triazolam (HalcionMD)
► Cycle triazole (comme l’alprazolam, mais se distingue car a aussi un Cl)
Identifier cette benzodiazépine
Midazolam (VersedMD)
► Cycle imidazole, contrairement à l’alprazolam et au triazolam
Biotransformation générale des benzodiazépines avec un amine tertiaire
- La biotransformation des amides tertiaires impliquent une N-désalkylation et une hydroxylation en position 3 du cycle benzodiazépine.
- Ces deux réactions sont principalement catalysées par le CYP3A4.
- Les métabolites hydroxylés sont conjugués à l’acide glucuronique.
*exemple diazépam (N-désalkylation) → nordazépam (hydroxylation en 3) → oxazépam (glucuronidation)
Biotransformation du flurazépam
► N-désalkylé par le CYP3A4
Biotransformation du nitrazépam et clonazépam
*Le nitrazépam et le clonazépam ont des métabolites actifs, mais qui ne sont produits qu’en très faibles quantités
Biotransformation des BZD tricycliques
► Les dérivés tricycliques sont hydroxylés par le CYP3A4 sur le groupement méthyle (CH3CH2-OH).
► Le métabolite hydroxylé est actif et subit la conjugaison à l’acide glucuronique.
Nommez l’antidote au benzodiazépines et ses caractéristiques
Flumazénil (AnexateMD)
► Antagoniste compétitif utilisé dans les cas d’intoxication aux benzodiazépines. Le flumazénil n’a aucune activité intrinsèque.
► Complètement éliminé par biotransformation (hydrolyse, conjugaison et N-déméthylation).
► t½ plasmatique de 40 à 75 minutes
Identifier cette benzodiazépine
Question trompeuse ;)
ceci n’est pas une BZD, mais plutôt un antagoniste = antidote
Flumazénil (AnexateMD)
Identifier cette molécule
Buspirone (BusparMD)
► Utilisé pour traiter la nervosité et l’anxiété de moyenne intensité.
► Dépourvue d’activité hypnotique, anticonvulsivante et myorelaxante mais faible action sédative.
► Pas associée à des phénomènes de sevrage.
► Agoniste des récepteurs 5-HT1A partielle (effets anxiolytiques et antidépresseurs).
► Antagoniste des récepteurs D2, ainsi qu’agoniste partiel des récepteurs α1.
► Biodisponibilité de 5% et t½ plasmatique de 2-3h.
Identifier cette molécule
Dropéridol (InapsineMD)
► Antagoniste des récepteurs D2 ainsi que des récepteurs α1A.
► Effets hypnotiques et antiémétiques (surtout utilisé lors de la prévention et du traitement des nausées et vomissements post-opératoires).
► T1/2 plasmatique de 2,3h.
Identifier cette molécule
Hydrate de chloral : trichloroacétaldéhyde monohydrate
► Le chloral est rapidement absorbé et réduit en alcool, son métabolite actif.
► Modulateur allostérique de GABAA, dépresseur général du SNC.
► Agit en 1h et l’effet dure 4-8h.
► Provoque de l’irritation gastrique.
Identifier cette molécule
Hydroxyzine (AtaraxMD)
► Puissant agoniste inverse des récepteurs H1. Antagoniste des récepteurs α1 et 5-HT2a (effets sédatifs, hypnotiques, analgésiques et tranquillisants).
► Il est métabolisé dans le foie. La fonction alcool est métabolisée en acide carboxylique (métabolite principal (45%)).
► F : 80% et agit en 30min.
► T1/2 plasmatique : 20 h.
Identifier cette molécule
Méprobamate
► Dérivé de carbamate utilisé comme médicament anxiolytique qui a été longtemps un «best-seller» comme tranquillisant mineur mais maintenant largement remplacé par les benzodiazépines.
► Le mécanisme d’action n’est pas complètement connu. Il est un modulateur allostérique de GABAA, (responsable de l’effet anxiolytique et tranquillisant) et il est un puissant inhibiteur de la recapture de l’adénosine.
► T1/2 plasmatique : 10 h.
Identifier cette molécule
Prométhazine (PhenerganMD)
► Antagoniste des récepteurs H1, muscariniques, D2 et α1. Également antagoniste 5- HT2a et 5-HT2c.
► Quelques indications : sédation et sédation préopératoire; inhiber les nausées postnarcotique.
► Métabolisé en prométhazine sulfoxide et N-desméthylprométhazine.
► F : 25% (premier passage hépatique).
► T1/2 plasmatique : 12-15h.
Identifier cette molécule
Eszopiclone (LunestaMD)
► Agoniste des sous-unités α1, α2, α3 et α5 du GABAA (responsable de l’effet anxiolytique).
► Cette molécule est l’isomère actif S, tandis que le Zopiclone (ImovaneMD) est le mélange racémique de ce médicament
► F : 70 %, biotransformation : N-déméthylation (3A4, actif), N-oxydation (1A2, actif) et hydrolyse du groupement carbamide.
► T1/2 plasmatique : 3,5-6 h
Identifier cette molécule
Zolpidem (SublinoxMD)
► Mécanisme d’action similaire au zopiclone (modulateur allostérique de GABAA).
► Très faible propriété anxiolytique, myorelaxant et anticonvulsivant. Cependant, très fortes propriétés hypnotiques.
► Éliminé par biotransformation principalement par hydroxylation benzylique (CYP3A4, 2D6) suivi d’une oxydation par l’alcool déshydrogénase.
► F : 70%, agit en 15min
► T1/2 plasmatique : 2-3 h.
Identifier cette molécule
Zaleplon (StarnocMD)
► Mécanisme d’action similaire au zopiclone (modulateur allostérique de GABAA).
► F : 30 % (premier passage hépatique).
► Biotransformation principalement par N-désalkylation (CYP3A4) et oxydation en 5-oxo-zaleplon (aldéhyde oxydase).
► T1/2 plasmatique : 1h.
