Métabolisation et biotransformation Flashcards
Phases et but de la métabolisation?
Phase I : fonctionnalisation (hydrolyse, réduction, oxydation, …) : cytochrome P450+++
Phase II : conjugaison : sulfo-conjugaison, l’acétylation et la glucuro-conjugaison.
» nombreuses isoformes, super familles d’enzymes
Phase III : expulsion de conjugués ou du produit parent dans la bile, la lumière intestinale, les tubules rénaux ou dans les tissus
Former des dérivés hydrosolubles peu ou pas actifs avec élimination dans les urines et la bile
RH + O2 + 2H+ + 2e- => ROH + H2O
CYP450?
-syst!me multi enzymatique de mono-oxygénase :
> enzyme réductrice : NADPH CYP 450 réductase
> donneur d’électron : NADHP, NADH
> mono-oxygénase terminale qui est une ferroprotéine
-nombreuses isoenzymes, bcp de familles…
CYP3A4/5 : celui qui métabolise le plus de médicaments
Induction
activité enzymatique de biotransformation augmentée après traitement par des xénobiotique
=> en général, augmentation de synthèse protéique
=> diminution de l’effet thérapeutique mais aussi augmentation de cet effet/toxicité si les métabolites sont plus actifs que la molécule mère
=> parfois effet d’auto-induction
ex :
> rifampicine et contraceptif oral et risque de grossesse non souhaitée
> alcool + paracétamol
exemples d’inducteurs de P450 ?
médicaments :
-phénytoïne, oméprazole, phénobarbital +++
aliments et additifs :
- éthanol, flavonoïdes
polluants :
hydrocarbures polyhalogénés (dioxine), DDT, lindane, benzo-a-pyrène
Inhibition des CYT P450 : mécanisme
-fixe P450 : > sur un azote : kétoconazole, cimétidine > avec le fer : érythromycine > fixation covalente : empêche d'autres métabolisations -remplace O2 (CO) -destruction NADPH -accepteur d'électron -augmente catabolisme -hème
inhibiteur et substrat de P450?
clopidogrel et fluoxetine
pharmacogénétique : définition ?
> étude des variations d’origine génétique dans la réponse aux médicaments
> variabilité peut affecter l’efficacité et la toxicité
> variations peuvent concerner :
- métabolisme
- transport des médicaments
- cibles pharmacologiques
phénotypes ?
métaboliseur lent, rapide, ultrarapide
=> schéma
Facteurs influençant la métabolisation
- localisation des organes
- différences inter-espèces (extrapolation animale/homme pas toujours vraie)
- différence liées au sexe
bioactivation
production par les systèmes de détoxication de métabolite toxiques
=> intermédiaires réactifs qui interagissent avec site snucléophiles accessibles
=> équilibre détoxication/bioactivation
benzo-a-pyrène => ?
benzène =>
2-aminophtalène => ?
2,6-dinitrotoluène => ?
benzo-a-pyrène => cancer du poumon
benzène => aplasie médullaire irréversible et leucémies
2-aminophtalène => cancer de la vessie et prostate
2,6-dinitrotoluène => fixation sur ADN ou protéines
Variabilité de la réponse/efficacité ?
- bioactivation : toxicité accrue
- enzymes régulées : induction et inhibition
- polymorphisme générique : réponses individuelles possibles
- métabolisme : interaction médicamenteuses !!
